1、從疾病分類標準變遷探討特發(fā)性炎性肌病的疾病異質(zhì)性特發(fā)性炎性肌?。↖IM） 特發(fā)性炎性肌病（ Idiopathic inflammatory myopathy IIM）是一組異質(zhì)性自身免疫性疾病，以慢性肌肉炎癥為特征，具有不同的臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)和預(yù)后肌無力、肌肉耐力低下和肌痛是IIM常見共同癥狀皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷諾、間質(zhì)性肺?。↖LD）和心臟受累等肌外表現(xiàn)也很常見Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.IIM疾病分類標準經(jīng)歷50余年變遷、17次更替Lundberg IE, de Visser M, Werth VP.

2、Nat Rev Rheumatol. 2018 May;14(5):269-278.IIM疾病分類標準變遷1863年Wagner首次報道多發(fā)性肌炎(PM)：認為皮疹是PM的急性期表現(xiàn)1887年Unverrecht首次描述皮肌炎(DM)：認為是一種與 PM 不同的疾病Medsger, J.T.A., J.W.N. Dawson and A.T. Masi, 1970. 48(6): p. 715.DeVere, R. and W.G. Bradley. Brain, 1975. 98(4): p. 637-66.IIM疾病分類標準通過典型皮損、肌炎癥狀、血清肌酶水平、肌電圖和肌肉組織活檢以條目累

3、計方式診斷為確診、擬診、可疑 3 個等級首次用“典型皮損”診斷 DM（多發(fā)性肌炎是在缺乏典型皮疹的排除性診斷）將肌炎分為 5 個類型: PM、DM、幼年型 PM/DM、腫瘤相關(guān) PM/DM 、重疊綜合征（缺乏包涵體肌炎IBM等亞組）較其他標準描述更為具體（肌肉病理的描述是非特異性）153名多發(fā)性肌炎和皮肌炎的患者（心肺表現(xiàn)未提到間質(zhì)性肺病ILD）Bohan, A. and J.B. Peter, N Engl J Med, 1975. 292(7): p. 344-7.IIM疾病分類標準首個被普遍接受并應(yīng)用的肌炎分類標準1991年Dalakas標準 1971年Yunis首次提出包涵體肌炎(IB

4、M)：病理表現(xiàn)肌纖維內(nèi)空泡形成，胞內(nèi)淀粉樣沉積，電子顯微鏡下可見管狀細絲包涵體Griggs, R.C., et al., Ann Neurol, 1995. 38(5): p. 705-13. Dalakas, M.C., Polymyositis, N Engl J Med, 1991. 325(21): p. 1487-98.首次納入IBM，詳細描述PM、DM、IBM具有診斷價值的不同病理特征量化肌酸激酶升高水平將典型皮損或鈣沉著作為DM依據(jù)1995年Griggs標準：IBMIIM疾病分類標準1991年 Euwer標準：BP標準+ADM 1942 Keil等描述某些患者出現(xiàn)皮肌炎樣皮損而無

5、肌肉受累癥狀 1979 年Carl Pearson將其命名為無肌病性皮肌炎 (ADM)Euwer RL, Sontheimer RD. J Am Acad Dermatol. 1991 Jun;24(6 Pt 1):959-66.Sontheimer RD. Dermatol Clin. 2002 Jul;20(3):387-408.Dalakas MC, Hohlfeld R. Lancet. 2003 Sep 20;362(9388):971-82.1991年 Euwer在BP標準基礎(chǔ)上修訂增加ADM分類2002年Sontheimer標準： 從成人/青少起病、是否合并CTD/腫瘤、ADM等

6、重組DM/PM/IBM分類，增加其他臨床病理亞型肌炎2003年Dalakas/Hohlfeld對其1991年Dalakas標準進行修訂，完善組織和免疫病理，分類單列ADM，【IBM不直接與其他類型肌炎鑒別，而主要在病理上與 PM 區(qū)分】 2002 年 Sontheimer標準：+其他臨床病理亞型肌炎2003年Dalakas/Hohlfeld基于病理：PM、DM、ADM分類標準IIM疾病分類標準Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.DM：束周萎縮和血管周圍炎性浸潤a，CD4+細胞炎性浸潤b，B細胞炎性浸潤c，MHC

7、I在在束周分布d和毛細血管膜攻擊復(fù)合物沉積ePM：肌內(nèi)膜浸潤并侵入非壞死肌纖維n，CD8+細胞浸潤并侵入非壞死肌纖維oIBM：肌內(nèi)膜淋巴細胞和巨噬細胞聚集并侵入肌肉纖維j，CD8+炎性浸潤k，邊緣空泡l， p62染色mIMNM：肌纖維壞死g、肌纖維的肌膜上MHC I高表達h，肌纖維毛細血管和肌膜上膜攻擊復(fù)合物沉積i抗合成酶綜合征：束周肌纖維壞死、束周萎縮和肌束膜碎裂fIIM不同亞型的組織病理學(xué)特征肌肉病理肱二頭肌高強度運動12天后組織病理學(xué)特征有助于其他肌病的鑒別酒精性肌?。杭毙苑茄装Y性肌纖維壞死藥物性肌?。呵锼蓧A杜氏肌營養(yǎng)不良HE染色杜氏肌營養(yǎng)不良改良Gomoris染色線粒體肌?。杭±w維周

8、的暗紅色物質(zhì)(ragged red fibers,破紅布狀纖維）為線粒體聚集所致(Trichrome染色)肌肉病理Pestronk A. Curr Opin Rheumatol. 2011 Nov;23(6):595-604.2011年P(guān)estronk IIMs分類：基于組織病理分類IIM診斷的肌病理學(xué)特征：組織免疫變化（細胞和體液）+不同組織受累（結(jié)締組織/血管/肌肉纖維）鑒別肌病理可提高診斷和預(yù)后的準確性，聚焦治療和致病因素研究IIM疾病分類標準1991年Love基于臨床和血清MSAs的IIMs疾病分類標準 1976 年 Reichlin 等首次在 PM/DM 發(fā)現(xiàn)特異性抗體（抗Mi-2抗

9、體），隨后 Jo-1、PL-7、PL-12、SRP 抗體等MSAs相繼被發(fā)現(xiàn)Tanimoto, K. et al. J Rheumatol. 22, 668674 (1995). Dalakas, M.C., Polymyositis, N Engl J Med, 1991. 325(21).Targoff IN, Curr Opin Rheumatol. 1997 Nov;9(6):527-35. Troyanov Y, Medicine (Baltimore). 2005 Jul;84(4):231-249.Tanimo（PM/DM）：抗Jo-1抗體，重視系統(tǒng)損害關(guān)節(jié)炎、全身炎癥狀態(tài)Tar

10、goff（PM/DM）：抗Mi-2抗體、抗SRP抗體，MRI確定的骨骼肌炎癥可替代臨床肌肉無力或血清肌酶升高2005年Troyanov：在原BP標準PM/DM/重疊肌炎/腫瘤肌炎基礎(chǔ)上，新增MAS血清學(xué)指標（抗Jo-1/PL-7/PL-12/OJ/EJ/KS、抗SRP 、SSc相關(guān)抗體）1995年Tanimo標準1997年Targoff標準2005年Troyanov標準基于重疊+抗體Love首先提出根據(jù)MSAs分類診斷，患者癥狀體征和預(yù)后更具同質(zhì)性IIM疾病分類標準Hoogendijk JE. 119th ENMC international workshop. 2004 May;14(5):

11、337-45 Allenbach Y. 224th ENMC International Workshop The Netherlands, 14-16 October 2016Rose MR. 188th ENMC International Workshop. 2013 Dec;23(12):1044-55. Mammen AL ENMC 239th Amsterdam, the Netherlands, 14-16 December 20182004年ENMC分類標準2013年ENMC標準：IBM2013年ENMC分類：臨床+病理定義IBM 、臨床定義IBM 、可能IBM （臨床+病理特

12、征）2016年ENMC分類：抗HMGCR肌病、抗SRP肌病、抗體陰性IMNM （臨床+病理特征+MSA） 2018年ENMC分類:具DM特異性抗體患者將根據(jù)抗體進行再分類（TIF1/NXP2/Mi2/MDA5/SAE）；無皮膚特征不能對DM分類，有ARS抗體歸類為ASS，有HMGCR或SRP抗體歸類為IMNM分臨床和實驗室指標，注重納入和排除指標重視肌炎特異性抗體、MRI炎癥增加IMNM、非特異性肌炎確診皮肌炎、擬診皮肌炎、無肌病性皮肌炎、無皮損的可疑皮肌炎2016年ENMC標準：IMNM2018年ENMC標準：DM歐洲神經(jīng)肌肉病中心（ European Neuromuscular Centr

13、e ）IIM疾病分類標準2017EULAR / ACR IIM分類標準分成人與青少年IIM，根據(jù)是否肌肉活檢進行分別打分MSAs使用有限，僅應(yīng)用Jo-1樣本量較小的組：青少年P(guān)M，IMNM和無肌病DMLundberg, I. E. et al. 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Arthritis Rheumatol. 69, 22712282IIM疾病分類標準肌炎特異性自身抗體（MSA)肌炎特異性自身抗體（MSA)，存在于60%IIM患者合并不同MSA的IIM肌肉活檢有獨特基因表達

14、譜Pinal-Fernandez I,et al. Ann Rheum Dis. 2020 Sep;79(9Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.MSA是理想的生物標志物，用于識別IIM的同質(zhì)亞群抗Mi-2或抗NXP2型DM肌炎明顯抗MDA5、抗TIF1或抗SAE型DM肌炎較輕，通常無癥狀抗MDA5型DM與ILD密切相關(guān)，亞洲快速進展型ILD，皮疹深部潰瘍抗TIF1型DM廣泛皮疹、相對輕微肌炎、惡性腫瘤風(fēng)險抗NXP2型DM鈣沉著癥、皮下水腫、惡性腫瘤風(fēng)險（存爭議）抗SAE型DM皮膚表現(xiàn)通常先于肌肉表現(xiàn)，皮疹可能變廣

15、泛肌炎特異性自身抗體（MSA)Lundberg IE,et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86.抗合成酶綜合征：抗合成酶自身抗體，慢性、進展性ILD常見，有抗PL-7或抗PL-12自身抗體的抗合成酶綜合征ILD發(fā)病率和死亡率更高肌炎特異性自身抗體（MSA)MSA是理想的生物標志物，用于識別IIM的同質(zhì)亞群免疫介導(dǎo)的壞死性肌病：對稱性近端肌肉無力，少全身表現(xiàn)，肌酶水平極高，肌肉壞死，需排除惡性腫瘤或藥物/毒素誘導(dǎo)的肌病抗SRP肌病有更嚴重的肌肉疾病和肌外表現(xiàn)，包括心臟受累和吞咽困難抗HMGCR肌病骨骼肌受累為主，嚴重肌無力，無其他器官表現(xiàn)，他汀

16、類藥物的藥理學(xué)靶點包涵體肌炎：近端和遠端出現(xiàn)慢性、進行性、不對稱性肌無力，嚴重者會出現(xiàn)嚴重肌肉萎縮，免疫抑制療法反應(yīng)差MSA加入IIM分類標準的價值驗證隊列 IIM 309 例，抗 Jo1 +： 27/309 (8.7%) 抗 Jo1 -/非抗 Jo1 MSA +： 78/309 (25.2%)非抗 Jo1 MSA ：抗 PL7、抗 PL12、抗 EJ、抗 OJ、抗 Mi2、抗 MDA5、抗 SAE1、抗TIF1、抗-NXP2 和抗SRP MSA提高2017年 EULAR/ACR IIM分類標準準確度To F, Parker MJS, Ventn-Rodrguez C, Lilleker JB

17、, Chinoy H. Rheumatology (Oxford). 2019 Dec 1;58(12):2331-2333. Mariampillai K, JAMA Neurol. 2018 Dec 1;75(12):1528-1537. MSA協(xié)助預(yù)測IIM亞群eFigure 4. Model of prediction with histologycriteria: 80.8 % of correct prediction rate by CVeFigure 5. Unpruned model of prediction without histology criteria: 84.3

18、 % of correct prediction rate by CV基于臨床表現(xiàn)和肌炎特異性自身抗體的IIM新分類IIM患者隊列260例，無監(jiān)督的多變量分析 確定4 個集群：皮肌炎、包涵體肌炎、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病和抗合成酶綜合征基于聚類分析的IIM亞群與疾病風(fēng)險Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):224-236. IIM患者379例病史、臨床癥狀、自身抗體MAAs/MSAs、常規(guī)血清及炎癥指標邏輯回歸分析:ILD/重疊/腫瘤風(fēng)險H型聚類和決策樹探索疾病臨床亞型基于聚類分析的IIM亞群與疾病風(fēng)險Zhu J,. Clin Exp Rheumat

19、ol. 2022 Feb;40(2):224-236. Risk factors of ILDIIM：Anti-PM/Scl，Anti-Ro52，Anti-ARS，Anti-MDA5；Overlapping malignancyPM：Lung infection，0verlapping rheumatic diseases ，Anti-ARS antibodies DM：Anti-PM/Scl，Anti-Ro52，Anti-ARS，Anti-MDA5；Overlapping malignancy基于聚類分析的IIM亞群與疾病風(fēng)險Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022

20、Feb;40(2):224-236. Risk factors of Overlapping other rheumatic diseasesIIM：Raynauds phenomenonPM：Arthralgia，Semi-quantitative ANADM： Raynauds phenomenon ；CH50基于聚類分析的IIM亞群與疾病風(fēng)險Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):224-236. Risk factors of Overlapping malignancyIIM： Male，Anti-TIF1 antibodies；Dise

21、ase duration；Combining ILDPM：Anti-NXP2 antibodiesDM： Anti-TIF1 antibodies ；Combination of ILD基于聚類分析的IIM亞群與疾病風(fēng)險Zhu J,. Clin Exp Rheumatol. 2022 Feb;40(2):224-236. overlapping malignancyquantification of ANAcreatine kinasecomplement C3Anti-MDA5 antibodyoverlapping rheumatic diseases分類回歸樹模型精度：訓(xùn)練集0.768，測試集0.633聚類模型性能：在訓(xùn)練集和測試集平衡精度約80%（除聚類5和6測試集）Tan W F. Arthritis Rheumatol. 2022 Jul 18. 不同臨床亞型MDA5+DM RP-ILD風(fēng)險低風(fēng)險組3.7%：明顯皮疹、肌無力、較低血清炎癥狀態(tài)中風(fēng)險組9.7%：關(guān)節(jié)炎，典型皮疹和肌無力，中等水平血清炎癥狀態(tài)高風(fēng)險組60%：高水平血清炎癥狀態(tài)，皮疹和肌無力輕抗MDA5+肌炎265例Xu L, Tan