1、第九章 生物堿第1頁第1頁開場白一.第2頁第2頁二. 第3頁第3頁三.第4頁第4頁四.第5頁第5頁第一節(jié) 概述一. 簡史二. 定義三. 存在形式四. 植物界分布第6頁第6頁一. 簡史16世紀(jì)中葉(埃貝斯-紙莎草手稿/Eber-Payrus): 罌粟、天仙子 曼陀羅史前瑞士人、古希臘人: 嗎啡 (痛疼、失眠、憂郁)1803年 那可丁 (Derosne)18 嗎啡堿 (Sertner F.W.) 生物堿化學(xué)18 邁師納 (Meissner W.) Alkaloid 1817-1827年 派勒蒂埃(Pelletier P.J.)/ 卡云圖(Caventou J.B.): 吐根堿 (emetine,

2、1817)，馬錢子堿 (brucine, 1817)， 士寧 (strychnine, 1819)，金雞納堿 (cinchonine, 1820)， 奎寧、秋水仙堿、可尼因、蒂巴因 (thebaine, 1835)同時代 ：胡椒堿、咖啡因、尼古丁、烏頭堿、麥角胺第7頁第7頁2. 結(jié)構(gòu)、合成 可尼因: (1870 / 1886) 士寧: 1946(羅賓遜)/1956(伍德沃爾德) -里程碑 嗎啡堿: (幾十年 / 1952 (蓋茨) 烏頭堿: 127年后 (19591960)第8頁第8頁3. 研究內(nèi)容 2： 150 (1940s以前) 分離純化、化學(xué)法 1970s后 生物合成-調(diào)整代謝遺傳學(xué)/

3、酶學(xué)、 積累、生物學(xué)意義 1960s 分水嶺第9頁第9頁 4. 數(shù)量 1900 (100) 1950 (1000) (26900) 1872骨架 (15.6%) / 21120 (32.5%) 植動霉菌海洋微生物 植物 第10頁第10頁5. 廣布植物界 罌粟、麻黃、金雞納、番木鐅、漢防已、茛菪、 元胡、洋金花、秋水仙、長春花、三尖杉、 烏頭 (附子)等; 藥物 (46% / 植物藥)第11頁第11頁6. 巨人 羅賓遜 (Robison R.) 巴特爾斯布 (Batlesby A.R.) 伍德沃爾德 (Woodward R.B.) 巴頓 (Barton D.H.R.) 第12頁第12頁1). 羅

4、賓遜 (R. Robison) 托品酮仿生合成 生源學(xué)說馬錢子堿結(jié)構(gòu) (1946年)嗎啡堿 (立體化學(xué))第13頁第13頁2). 巴特爾斯布 (A. R. Battesby) 結(jié)構(gòu) (嗎啡堿 / 1958-1968, 巴頓)芐基異喹啉 / 苯乙基異喹啉類 (結(jié)構(gòu)、化學(xué)與合成)生物合成石竹科 (1961-1964, Widman) 芐基異喹啉類、原小蘗堿、阿樸菲、樟科白屈菜屬 (Chelidonium) (1962-1981) 秋水仙堿類 (1960-1972) 吲哚類 (單萜番木鱉苷、裂環(huán)番木鱉苷) 1965-1971 吐根堿類 第14頁第14頁3). 巴頓 (D. H. R. Barton)

5、立體有機化學(xué) 嗎啡堿 (生物合成: 酚氧化偶聯(lián)) 芳香體系天然有機化合物 (生物堿 ) 仿生(生物)合成第15頁第15頁4). 伍德沃爾德 波譜學(xué) 結(jié)構(gòu) (番木鱉堿 / 1948) 生源 / 有機化學(xué)理論 合成 / 奎寧(Doering, 1944) / 士寧 (1954) / 利血平 (1956)第16頁第16頁7. 天然有機化學(xué) 辦法、技術(shù)、反應(yīng)第17頁第17頁二. 定義第18頁第18頁 當(dāng)代定義含負(fù)氧化態(tài)氮原子 天然有機體 環(huán)狀化合物 排除 -3 (胺，酰胺) 動、植 非環(huán)物 -1 (N-氧物) 霉菌 生物胺 NO2 (+3) 細(xì)菌 氨基酸 (糖) NO2 (+1) 微生物 肽(除肽類生

6、物堿) 海洋 蛋白 核酸 核苷酸 卟啉 Vitamins 馬兜玲酸 II第19頁第19頁三. 存在形式第20頁第20頁存在形式 (舉例 I)第21頁第21頁存在形式 (舉例 II)第22頁第22頁四. 植物界分布第23頁第23頁分布規(guī)律第24頁第24頁第25頁第25頁分布特性 1). 特殊類型 窄類群 (科、目、屬特性) 茛菪烷 (茄科) 二萜生物堿 (毛茛科烏頭屬 Aconitum、翠雀 屬Delphinium) 吲哚類 (夾竹桃科、馬錢科) 雙稠吡咯烷 (菊科千里光族、紫草科) 2). 含大量揮發(fā)油植物類群 少或無第26頁第26頁詳細(xì)分布 主要類型生物堿 (見第三節(jié))第27頁第27頁第二節(jié)

7、 生物合成基本原理一. 序言 1). 1950-1950S 假設(shè)中期 同位素標(biāo)識 (飼喂試驗、組織培養(yǎng)) (多) 2). 上萬種，有限前體物 (9種氨基酸：鳥脯賴，苯丙酪、 色鄰苯、組與煙等) 3). 化學(xué) / 酶 C-N鍵、C-C鍵和C-O鍵形成與裂解 重排 取代基 (引入、增減、消除、轉(zhuǎn)換) 4). “構(gòu)件”： C6H2N、吲哚 C2N、C4N 、C5N第28頁第28頁圖1-1 與生物堿生物合成相關(guān)“構(gòu)件”第29頁第29頁第30頁第30頁第31頁第31頁6). 酶促反應(yīng) 轉(zhuǎn)氨酶、脫氫酶、脫羧酶、氧化 / 還原酶、 異構(gòu)酶、羥化酶、轉(zhuǎn)甲基酶等第32頁第32頁7). 生物合成 同源 (親緣)

8、形成、轉(zhuǎn)化、關(guān)系 結(jié)構(gòu) 仿生合成(生源型合成)、結(jié)構(gòu)改造第33頁第33頁 二. 原理 一級：內(nèi)酰胺形成、希夫堿形成、曼尼希 環(huán)合反應(yīng) 氨甲基化、氨基加成 (C-N鍵形成) 次級： 酚氧化偶聯(lián)、亞胺鹽次級環(huán)合 N-雜環(huán) C-N鍵裂解: 內(nèi)酰胺開環(huán)、Hofmann / von Braun降解 氨基化 次級修飾第34頁第34頁 I. 環(huán)合反應(yīng)主要簡介 1. 希夫堿 (Schiffs Base)形成 2. 曼尼希氨甲基化 (Mannich反應(yīng)) 3. 酚氧化偶聯(lián) (Oxidative Coupling of Phenols)第35頁第35頁 1. 希夫堿 (Schiffs Base)形成 范圍：吡咯、

9、吡咯里西丁、哌啶、喹諾里西丁第36頁第36頁 2. 曼尼希氨甲基化 (Mannich反應(yīng))第37頁第37頁第38頁第38頁第39頁第39頁圖1-2 由曼尼希反應(yīng)生物合成生物堿示例芐基四氫異喹啉類、單萜吲哚類生物堿第40頁第40頁3酚氧化偶聯(lián)(oxidative coupling of phenols)酚自由基形成自由基偶聯(lián)再芳香化第41頁第41頁(1) 酚自由基形成第42頁第42頁(2) 自由基偶聯(lián)形成 C-C、C-O、C-N鍵 配對反應(yīng) 分子間 分子內(nèi) O-P (主) P-P O-O (少)第43頁第43頁第44頁第44頁第45頁第45頁第46頁第46頁 (3) 再芳香化 烯醇化 (偶聯(lián)位置

10、有氫) C-C鍵遷移 (偶聯(lián)位置有C-C鍵) C-C鍵裂解 (偶聯(lián)位置無氫)第47頁第47頁 烯醇化-再芳香化 (見前) C-C鍵遷移-再芳香化第48頁第48頁 二烯酮 (醇)重排過程芐基四氫異喹啉類第49頁第49頁 C-C鍵裂解再芳香化第50頁第50頁II. CN鍵裂解1. 內(nèi)酰胺開環(huán) 2. Hofmann降解和von Braun降解 (生物體等價)第51頁第51頁 III. 氨基化氨基化反應(yīng)過程主要有三種方式：氧化-還原取代加成第52頁第52頁1. 氧化-還原第53頁第53頁 2. 取代第54頁第54頁3. 加成第55頁第55頁單萜第56頁第56頁倍半萜石斛堿二萜維特欽反考烷第57頁第57

11、頁甾體生物堿第58頁第58頁第三節(jié) 生物堿分類、生源關(guān)系及其分布 希格諾爾 (Hegnauer R, 1963)典型分類法 原生物堿 (protoalkaloids) 真生物堿 (true alkaloids) 偽生物堿 (pseudoalkaloids)分類辦法主要有：起源分類法 (早、中期)化學(xué)分類法生源結(jié)合化學(xué)分類法第59頁第59頁第60頁第60頁起源于氨基酸生物堿 1吡咯類 4. 哌啶類 起源于鳥氨酸 2吡咯里西丁類 起源于賴氨酸 5. 吲哚里西丁類 3托品烷類 6. 喹諾里西丁類 7. 喹啉類 起源于鄰氨基苯甲酸 8. 吖啶酮類 9. 簡樸苯丙胺類 10. 四氫異喹啉類 起源于苯丙氨

12、酸/酪氨酸 11. 芐基四氫異喹啉類生 12. 苯乙基四氫異喹啉類 13. 芐基苯乙胺類生物堿 14. 吐根堿類生物堿 15. 簡樸吲哚堿類 起源于色氨酸 16. 簡樸-卡波林類 17. 半萜吲哚堿類 18. 單萜吲哚堿類第61頁第61頁起源于異戊烯生物堿第62頁第62頁一、起源于鳥氨酸生物堿第63頁第63頁(一) 吡咯類(Pyrrolidines)生物堿第64頁第64頁(二) 吡咯里西丁類(pyrrolizidines)生物堿第65頁第65頁(三) 托品烷類(tropanes)生物堿 (茄科)第66頁第66頁第67頁第67頁二、 起源于賴氨酸生物堿第68頁第68頁(一) 哌啶類(piperi

13、dines)生物堿第69頁第69頁(二) 吲哚里西丁類(indolizidines)生物堿 大戟科一葉萩屬 (Securinega spp.) 1956 (蘇)梁曉天 (藥學(xué)學(xué)報，1963，10：225)Satoda (Tet. Lett., 1962, 1199)第70頁第70頁(三) 喹諾里西丁類(quinolizidines)生物堿第71頁第71頁 豆科、石松科石松屬第72頁第72頁三、 起源于鄰氨基苯甲酸生物堿第73頁第73頁 四、起源于苯丙氨酸和酪氨酸生物堿第74頁第74頁(一) 苯丙胺類(phenylalkylamines)生物堿ephidrinepseudo-ephidrine

14、(康泰克)四氫異喹啉類 陳克恢1928 (升壓)第75頁第75頁(二) 四氫異喹啉類(tetrahydroisoquinolines)生物堿第76頁第76頁(三) 芐基四氫異喹啉(benzyltetrahydroisoquinolines)生物堿1. 化學(xué)分類 (共7類)第77頁第77頁第78頁第78頁第79頁第79頁第80頁第80頁第81頁第81頁第82頁第82頁 2. 生源關(guān)系第83頁第83頁第84頁第84頁 3分布主要分布于 木蘭科、防己科、大戟科、樟科、馬錢科、 番荔枝科、馬兜鈴科、小檗科、罌粟科、 毛莨科、蕓香科等植物中。第85頁第85頁(四) 苯乙基四氫異喹啉類生物堿 (phene

15、thyl-tetrahydroisoquinolines) 第86頁第86頁第87頁第87頁第88頁第88頁第89頁第89頁(五) 芐基苯乙胺類(benzylphenethylamines)生物堿第90頁第90頁(六) 吐根堿類 (emetines)生物堿第91頁第91頁 五、起源于色氨酸生物堿最大 (1/4)，最復(fù)雜，研究最多 (結(jié)構(gòu)、立化、反應(yīng)、合成)色氨酸第92頁第92頁 主要有四類：(一) 簡樸吲哚堿類(二) 簡樸b-卡波林堿類吲哚母核第93頁第93頁(三) 半萜吲哚類(semiterpenoid indoles)生物堿第94頁第94頁(四) 單萜吲哚類(monoterpenoid i

16、ndoles)生物堿依據(jù)生源并結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)分成三類：單萜吲哚類堿雙分子吲哚類堿與單萜吲哚類堿相關(guān)生物堿。第95頁第95頁 1. 單萜吲哚類生物堿第96頁第96頁第97頁第97頁第98頁第98頁2. 雙分子吲哚堿類 Dimers / Bis第99頁第99頁3與單萜吲哚類堿相關(guān)生物堿阿巴利生類烏勒因類喜樹堿類金雞寧堿類第100頁第100頁第101頁第101頁第102頁第102頁第103頁第103頁六、 起源于萜類生物堿 (一) 單萜生物堿 (monoterpenoid alkaloids) (二) 倍半萜生物堿 (sesquiterpenoid alkaloids) (三) 二萜生物堿(diter

17、penoid alkaloids) (四) 三萜生物堿(triterpenoid alkaloids)第104頁第104頁(一). 單萜生物堿(monoterpenoid alkaloids)第105頁第105頁(二). 倍半萜生物堿(sesquiterpenoid alkaloids)石斛堿第106頁第106頁 (三). 二萜生物堿(diterpenoid alkaloids)第107頁第107頁二萜生物堿生源關(guān)系第108頁第108頁第109頁第109頁(四). 三萜生物堿(triterpenoid alkaloids)(200)/交讓木科交讓木屬第110頁第110頁七、 起源于甾體生物堿分

18、類： 孕甾烷(C21)類生物堿 環(huán)孕甾(C24)類生物堿 膽甾(C27)類生物堿第111頁第111頁第112頁第112頁第113頁第113頁第114頁第114頁 (一). 孕甾烷類 (二). 環(huán)孕甾烷類第115頁第115頁 (三) 膽甾烷(C27)生物堿 (cholestane alkaloids) 1. 膽甾烷堿類 第116頁第116頁2. 異膽甾烷堿類第117頁第117頁第四節(jié) 理化性質(zhì)一. 性狀 顏色 (高共軛體系) mp (雙熔點) (罕見) 旋光 (分子手性，如棉酚)二. 旋光性三. 溶解度四. 檢識 (預(yù)試、提分、鑒定)第118頁第118頁第119頁第119頁(一). 氮原子雜化形

19、式 事實上：常見者僅SP2, SP3 第120頁第120頁(二). 電性效應(yīng) (SP3) 第121頁第121頁NH3 伯 仲 叔胺 第122頁第122頁示例 第123頁第123頁3) 氮雜縮醛 a-羥胺第124頁第124頁第125頁第125頁2. 誘導(dǎo)場效應(yīng) (直接效應(yīng))同分子中2個處境同 (類似) N，但堿性不同 統(tǒng)計學(xué)上： ka1 / ka2 = 4 , D pKa = 0.60 (實際 0.6) 第126頁第126頁表第127頁第127頁第128頁第128頁第129頁第129頁3. 共軛效應(yīng) DPp 共軛 D共平面性1) 苯胺型 第130頁第130頁2) 烯胺型 第131頁第131頁 3

20、) 酰胺型第132頁第132頁(三) 空間效應(yīng) (立體) 1. N原子上取代基立體位阻 第133頁第133頁2. 苯胺型 (二種效應(yīng)) 第134頁第134頁3. 橋頭氮 (Breds rule) 第135頁第135頁4. 1, 3-雙直立關(guān)系 第136頁第136頁第137頁第137頁第138頁第138頁(四) 分子內(nèi)氫鍵效應(yīng) 第139頁第139頁 第140頁第140頁 第141頁第141頁 第142頁第142頁 生物堿理化性質(zhì)之 六. 成 鹽 1. 絕大多數(shù)生物堿可與酸形成鹽類。2. 對質(zhì)子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽 時， 質(zhì)子多結(jié)合在氮原子上。3. 對于1)季銨堿 2)氮雜縮醛 3)烯胺

21、4)含有涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)形式存在生物堿， 質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。 第143頁第143頁1). 季銨生物堿成鹽 季銨生物堿A與酸形成鹽B時，質(zhì)子與OH結(jié)合成水 第144頁第144頁小檗堿也許三種存在形式 第145頁第145頁2). 含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)單元生物堿成鹽 這類生物堿A與酸作用形成亞胺鹽B，質(zhì)子是與RO-結(jié)合成醇或水 第146頁第146頁斯米生在酸堿條件下互相轉(zhuǎn)化第147頁第147頁3). 含有烯胺結(jié)構(gòu)生物堿成鹽這類生物堿質(zhì)子化多在b-碳上，而非氮原子上 第148頁第148頁二氫奧斯東寧 第149頁第149頁4).涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)生物堿成鹽 生物堿分子中氮原子上孤電子對空間上靠

22、近酮基時，則多產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)，造成許多理化性質(zhì)改變 第150頁第150頁甲醇(主)CF3CO2H或H2O(19S -19R = 1:1)第151頁第151頁第五節(jié) 提取與分離總生物堿提取 溶解度 堿性 (水蒸汽蒸餾) 麻黃堿第152頁第152頁(一) 溶劑法 1. 水或酸水有機溶劑提取法 2. 醇酸水有機溶劑提取法 3. 堿化有機溶劑提取法 第153頁第153頁1. 水或酸水有機溶劑提取法第154頁第154頁2. 醇酸水有機溶劑提取法第155頁第155頁3. 堿化有機溶劑提取法第156頁第156頁(二) 離子互換樹脂法第157頁第157頁(二) 離子互換樹脂法(續(xù))*第158頁第158頁 (三)

23、 沉淀法第159頁第159頁二. 分離 1. 程序：總堿類別 / 部位單體生物堿 2. 原理：堿性 鹽溶解度 層析 其它第160頁第160頁3. 系統(tǒng)分離 特定成份分離系統(tǒng)分離實例：選擇原則 (共性、特殊性) 生產(chǎn) (藥用堿，表9-1) 第161頁第161頁 (一). 類別生物堿普通分離流程第162頁第162頁類別生物堿普通分離流程 (續(xù) I)第163頁第163頁類別生物堿普通分離流程 (續(xù) II)第164頁第164頁(二) 單體生物堿分離1. 利用生物堿鹽溶解度差別進(jìn)行分離 實例 第165頁第165頁利用生物堿鹽溶解度差別進(jìn)行分離 實例(續(xù))第166頁第166頁2. 利用生物堿堿性差別進(jìn)行分

24、離第167頁第167頁3. 色譜法 4. 其它辦法 化學(xué)法 制備HPLC 第168頁第168頁三、 生物堿提取分離實例(一). 浙貝母中生物堿分離 (二). 主要藥用生物堿工業(yè)生產(chǎn)提取 分離辦法 第169頁第169頁(一). 浙貝母中生物堿分離 (I)第170頁第170頁浙貝母中生物堿分離 (II)第171頁第171頁浙貝母中生物堿分離 (III)DCCC: Droplet Counter Current Distribution第172頁第172頁(二). 主要藥用生物堿工業(yè)生產(chǎn) 提取分離辦法 第173頁第173頁提取分離主要原理鹽溶解度差別堿溶解度差別高含量較高含量或主成份堿性差別弱堿性色

25、譜法第174頁第174頁麻黃堿 & 偽麻黃堿第175頁第175頁小檗堿 & 小檗胺第176頁第176頁漢防己甲素第177頁第177頁喜樹堿第178頁第178頁秋水仙堿第179頁第179頁莨菪堿 山莨菪堿 樟柳堿 & 紅古豆堿第180頁第180頁長春堿 & 長春新堿第181頁第181頁第六節(jié) 結(jié)構(gòu)鑒定與測定第182頁第182頁一. 光譜法在生物堿結(jié)構(gòu)測定中應(yīng)用 慣用包括: 1). 四大光譜：UV、IR、MS、 NMR (1H-、13C- 和2D-NMR) 2). CD ORD 單晶X射線衍射分析 第183頁第183頁(一). 紫外光譜 反應(yīng)基本骨架 / 生色團(tuán)特點 1. 結(jié)構(gòu)分類與UV譜關(guān)系 1

26、) 生色團(tuán) (非主體部分)：吡咯里西丁 / 甾 喹諾里西丁 / 萜 2) 生色團(tuán) (整體部分)：吡咯、喹啉、氧化阿樸菲、哚吲堿 3) 生色團(tuán) (主體部分)： 含1個生色團(tuán)： 托品烷，芐基四氫異喹啉， 普羅托品、二氫吲哚 含2個生色團(tuán)：嗎啡堿類，刺桐堿類第184頁第184頁 2. 與pH關(guān)系 參與 (異) (喹啉、吲哚、吖啶酮類等)堿性N與生色團(tuán)關(guān)系 與非堿性N相連 (似) (箭頭毒V等) 不相連 (遠(yuǎn)) (柯蒲堿), 近：皮克尼寧 (似酚類, 紅移)N1無取代二氫吲哚堿類 (UV: 240, 295 nm) 第185頁第185頁第186頁第186頁第187頁第187頁第188頁第188頁 3.

27、 UV特性第189頁第189頁(二). 紅外光譜 1. 跨環(huán)效應(yīng) 16601695 cm-1 第190頁第190頁第191頁第191頁 2. Bohlmann吸取帶 (27002800 cm-1) 第192頁第192頁第193頁第193頁(三). 質(zhì)譜特性性離子產(chǎn)生 1) 難裂解或由取代基或側(cè)鏈裂解 (基峰或強峰)第194頁第194頁第195頁第195頁第196頁第196頁 2). 受氮原子支配（a-裂解) / 涉及骨架裂解 金雞寧堿類 第197頁第197頁 甾體生物堿類 第198頁第198頁 3)主要由RDA裂解產(chǎn)生特性離子 吲哚生物堿類第199頁第199頁第200頁第200頁 四氫異喹啉類

28、 第201頁第201頁 4)主要由芐基裂解產(chǎn)生特性離子 第202頁第202頁(四). 核磁共振譜 第203頁第203頁第204頁第204頁1.2.3.A第205頁第205頁X3.4.5.6.7.B第206頁第206頁7.C第207頁第207頁二. 結(jié)構(gòu)測定實例 第208頁第208頁A. 光譜分析 1. 物理常數(shù) mp. 210-212oC a - 80(c, 0.6, CHCl3) C30H33H6N 第209頁第209頁 2. 功效基定性 / 量： 由相應(yīng)光譜可知： NCH31 OAc1 OBz1 1710 cm-1 = CH21 CO1或2 (1710、1690 cm-1; d 210.8) CD: q300 nm = 2.2103: CE : ()第210頁第210頁 3. 定骨架 第211頁第211頁第212頁第212頁證實與類似物比較 C-16(13譜)：普通維特欽型 阿替生型紫烏紫定 (C-6): d 141.6第213頁第213頁化學(xué)證實臭氧化第214頁第214頁證實1H NMR (6-CO / 7-H2)第215頁第215頁 4. 取代基定位 第216頁第216頁 R = Ac 或