第二十九章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第二十九章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1內(nèi)分泌系統(tǒng)

endocrinesystem內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌系統(tǒng)

endocrinesystem內(nèi)分泌腺2內(nèi)分泌細(xì)胞除上述內(nèi)分泌腺外，機(jī)體許多其他器官還存在大量散在的內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌的多種激素樣物質(zhì)在調(diào)節(jié)機(jī)體生理活動中起十分重要的作用。散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛，如消化道粘膜、心、腎、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞；內(nèi)分泌的細(xì)胞分泌的胃泌素、P物質(zhì)、生長抑素、蛙皮素、促胰液素、膽囊收縮素、神經(jīng)降壓素、高血糖素、胰島素、腦啡肽、血管活性腸肽、甲狀旁腺激素、降鈣素、腎素、血管緊張素、心鈉素、內(nèi)皮素等內(nèi)分泌細(xì)胞除上述內(nèi)分泌腺外，機(jī)體許多其他器官還存在大量散在的3內(nèi)分泌系統(tǒng)功能是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的生長發(fā)育和各種代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并影響行為和控制生殖等。內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌物稱激素（hormone）。大多數(shù)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素通過血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)處的特定細(xì)胞，少部分內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌物可直接作用于鄰近的細(xì)胞，稱此為旁分泌（paracrine）。內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素，按其化學(xué)性質(zhì)分為氨基酸衍生物、肽類和蛋白質(zhì)類激素和甾體化合物兩大類。每種激素作用于一定器官或器官內(nèi)的某類細(xì)胞，稱為激素的靶器官（targetorgan）或靶細(xì)胞（targetcell）。靶細(xì)胞具有與相應(yīng)激素相結(jié)合的受體，受體與相應(yīng)激素結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)。含氮激素受體位于靶細(xì)胞的質(zhì)膜上，而類固醇激素受體一般位于靶細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。

內(nèi)分泌系統(tǒng)功能是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共4腎上腺adrenalgland腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)cortexandmedulla腎上腺adrenalgland腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)cor5腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhorm6化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系7腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)8腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的二碳側(cè)鏈腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核9鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C110糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH11C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽12第一節(jié)糖皮質(zhì)激素第一節(jié)糖皮質(zhì)激素13激素分泌調(diào)節(jié)激素分泌調(diào)節(jié)14皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)15反饋調(diào)節(jié)通路正反饋調(diào)節(jié)CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH；ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用負(fù)反饋調(diào)節(jié)長負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH垂體前葉分泌ACTH短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放反饋調(diào)節(jié)通路正反饋調(diào)節(jié)16激素分泌的節(jié)律性Circadianrhythm12am血濃度最低，8-10am最高應(yīng)激狀態(tài)下氫化可的松的分泌量達(dá)正常的10倍因此給藥時應(yīng)在8-10am激素分泌的節(jié)律性Circadianrhythm17作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理1829章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件19糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個氨基酸構(gòu)成其C端與GCS結(jié)合；中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個氨基酸構(gòu)成20作用機(jī)制阻遏：抑制轉(zhuǎn)錄因子如NF-kB等，抑制COX-2,某些細(xì)胞因子等基因表達(dá)誘導(dǎo)：產(chǎn)生特異性mRNA，合成特殊蛋白，如cAMP依賴激酶，脂皮素（lipocortin）,annexin等,抑制PLA2產(chǎn)生。作用機(jī)制阻遏：抑制轉(zhuǎn)錄因子如NF-kB等，抑制COX-2,2129章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件22非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)23生理效應(yīng)

糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布水電解質(zhì)代謝保鈉排鉀；利尿(繼發(fā)性醛固酮增多癥）；低血鈣（抑制鈣磷在腸道和腎小管的重吸收）生理效應(yīng)糖代謝24藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；

如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用藥理作用1.允許作用(permissiveactio25抗炎作用

對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合

抗炎作用26作用機(jī)制抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放1增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2，導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少；

2抑制NO合酶，COX-23誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE），降解緩激肽作用機(jī)制27抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生

細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥);

促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激淋巴增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生28抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生通過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用對炎癥細(xì)胞凋亡的影響抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);293.免疫抑制作用與抗過敏作用

免疫抑制作用機(jī)制細(xì)胞免疫和體液免疫，T，B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）;抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）;

NF-KB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān)

抗過敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等3.免疫抑制作用與抗過敏作用30抗毒抗休克作用休克:休克是機(jī)體遭受強(qiáng)烈刺激引起的以微循環(huán)障礙為主的急性循環(huán)功能不全。根據(jù)發(fā)病原因，休克分為感染性休克、失血和失液性休克、心源性休克、過敏性休克等。

作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但對外毒素?zé)o作用。抗毒抗休克作用315.其他作用

血液與造血系統(tǒng)

刺激骨髓造血：紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；

促進(jìn)血細(xì)胞從外周向淋巴組織重新分別：血液中淋巴細(xì)胞、嗜酸，堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少5.其他作用32中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松中樞神經(jīng)系統(tǒng)33三、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8-12小時90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合三、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收34主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起3529章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件36臨床應(yīng)用替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（addison’ssyndrome,腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素）嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥；防止某些炎癥后遺癥。

臨床應(yīng)用替代療法：37自身免疫性疾病及過敏性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其他自身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病臟器移植排斥反應(yīng)29章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件38抗休克治療：

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素解除炎癥癥狀及抑制疤痕形成血液?。杭绷?、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ住裾畹妊鄄考膊。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎腦水腫急性脊髓損傷抗休克治療：39七、不良反應(yīng)長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥（cushing’ssyndrome)；誘發(fā)或加重感染；消化系統(tǒng)并發(fā)癥：甾體激素潰瘍心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；精神失常。胎兒畸形白內(nèi)障七、不良反應(yīng)長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)40停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮（緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥）反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）停藥反應(yīng)41八、禁忌癥嚴(yán)重精神病和癲癇；活動性消化性潰瘍；骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦；抗菌藥不能控制的感染等。八、禁忌癥嚴(yán)重精神病和癲癇；42九、用法與療程大劑量突擊療法嚴(yán)重中毒性感染、休克一般劑量長期療法免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等小劑量替代療法垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失九、用法與療程大劑量突擊療法43第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素由血漿電解質(zhì)成分和腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)低鈉/高鉀直接刺激醛固酮分泌低鈉還作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素由血漿電解質(zhì)成分和腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)44醛固酮aldosterone促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對鈉的主動重吸收，伴氯和水的重吸收使鉀，氫的排出增加保鈉排鉀，水滯留拮抗劑：安體舒通醛固酮aldosterone促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對鈉的主45臨床應(yīng)用慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥addison’sdisease不良反應(yīng)水鈉滯留，高血壓，低血鉀臨床應(yīng)用慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥addison’sdis46第三節(jié)促皮質(zhì)素第三節(jié)促皮質(zhì)素47促皮質(zhì)素(ACTH)在下丘腦CRH作用下，由腺垂體嗜堿細(xì)胞分泌；ACTH缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退；可控制自身釋放口服失效，只能注射應(yīng)用臨床用于診斷腎上腺皮質(zhì)功能水平易致過敏促皮質(zhì)素(ACTH)在下丘腦CRH作用下，由腺垂體嗜堿細(xì)48第二十九章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第二十九章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

49內(nèi)分泌系統(tǒng)

endocrinesystem內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌系統(tǒng)

endocrinesystem內(nèi)分泌腺50內(nèi)分泌細(xì)胞除上述內(nèi)分泌腺外，機(jī)體許多其他器官還存在大量散在的內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌的多種激素樣物質(zhì)在調(diào)節(jié)機(jī)體生理活動中起十分重要的作用。散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛，如消化道粘膜、心、腎、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞；內(nèi)分泌的細(xì)胞分泌的胃泌素、P物質(zhì)、生長抑素、蛙皮素、促胰液素、膽囊收縮素、神經(jīng)降壓素、高血糖素、胰島素、腦啡肽、血管活性腸肽、甲狀旁腺激素、降鈣素、腎素、血管緊張素、心鈉素、內(nèi)皮素等內(nèi)分泌細(xì)胞除上述內(nèi)分泌腺外，機(jī)體許多其他器官還存在大量散在的51內(nèi)分泌系統(tǒng)功能是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的生長發(fā)育和各種代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并影響行為和控制生殖等。內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌物稱激素（hormone）。大多數(shù)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素通過血液循環(huán)作用于遠(yuǎn)處的特定細(xì)胞，少部分內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌物可直接作用于鄰近的細(xì)胞，稱此為旁分泌（paracrine）。內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素，按其化學(xué)性質(zhì)分為氨基酸衍生物、肽類和蛋白質(zhì)類激素和甾體化合物兩大類。每種激素作用于一定器官或器官內(nèi)的某類細(xì)胞，稱為激素的靶器官（targetorgan）或靶細(xì)胞（targetcell）。靶細(xì)胞具有與相應(yīng)激素相結(jié)合的受體，受體與相應(yīng)激素結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)。含氮激素受體位于靶細(xì)胞的質(zhì)膜上，而類固醇激素受體一般位于靶細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。

內(nèi)分泌系統(tǒng)功能是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共52腎上腺adrenalgland腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)cortexandmedulla腎上腺adrenalgland腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)cor53腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhorm54化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系55腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)56腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的二碳側(cè)鏈腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核57鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C158糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH59C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽60第一節(jié)糖皮質(zhì)激素第一節(jié)糖皮質(zhì)激素61激素分泌調(diào)節(jié)激素分泌調(diào)節(jié)62皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)63反饋調(diào)節(jié)通路正反饋調(diào)節(jié)CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH；ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用負(fù)反饋調(diào)節(jié)長負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH垂體前葉分泌ACTH短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放反饋調(diào)節(jié)通路正反饋調(diào)節(jié)64激素分泌的節(jié)律性Circadianrhythm12am血濃度最低，8-10am最高應(yīng)激狀態(tài)下氫化可的松的分泌量達(dá)正常的10倍因此給藥時應(yīng)在8-10am激素分泌的節(jié)律性Circadianrhythm65作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理6629章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件67糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個氨基酸構(gòu)成其C端與GCS結(jié)合；中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個氨基酸構(gòu)成68作用機(jī)制阻遏：抑制轉(zhuǎn)錄因子如NF-kB等，抑制COX-2,某些細(xì)胞因子等基因表達(dá)誘導(dǎo)：產(chǎn)生特異性mRNA，合成特殊蛋白，如cAMP依賴激酶，脂皮素（lipocortin）,annexin等,抑制PLA2產(chǎn)生。作用機(jī)制阻遏：抑制轉(zhuǎn)錄因子如NF-kB等，抑制COX-2,6929章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件70非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)71生理效應(yīng)

糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布水電解質(zhì)代謝保鈉排鉀；利尿(繼發(fā)性醛固酮增多癥）；低血鈣（抑制鈣磷在腸道和腎小管的重吸收）生理效應(yīng)糖代謝72藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；

如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用藥理作用1.允許作用(permissiveactio73抗炎作用

對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合

抗炎作用74作用機(jī)制抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放1增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2，導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少；

2抑制NO合酶，COX-23誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE），降解緩激肽作用機(jī)制75抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生

細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥);

促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激淋巴增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生76抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生通過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用對炎癥細(xì)胞凋亡的影響抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);773.免疫抑制作用與抗過敏作用

免疫抑制作用機(jī)制細(xì)胞免疫和體液免疫，T，B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）;抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）;

NF-KB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān)

抗過敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等3.免疫抑制作用與抗過敏作用78抗毒抗休克作用休克:休克是機(jī)體遭受強(qiáng)烈刺激引起的以微循環(huán)障礙為主的急性循環(huán)功能不全。根據(jù)發(fā)病原因，休克分為感染性休克、失血和失液性休克、心源性休克、過敏性休克等。

作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但對外毒素?zé)o作用。抗毒抗休克作用795.其他作用

血液與造血系統(tǒng)

刺激骨髓造血：紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；

促進(jìn)血細(xì)胞從外周向淋巴組織重新分別：血液中淋巴細(xì)胞、嗜酸，堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少5.其他作用80中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松中樞神經(jīng)系統(tǒng)81三、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8-12小時90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合三、體內(nèi)過程口服、注射均可吸收82主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起8329章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件84臨床應(yīng)用替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（addison’ssyndrome,腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素）嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥；防止某些炎癥后遺癥。

臨床應(yīng)用替代療法：85自身免疫性疾病及過敏性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其他自身免疫性疾病枯草熱、血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病臟器移植排斥反應(yīng)29章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物7課件86抗休克治療：

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素