與精神藥物應(yīng)用相關(guān)的綜合征惡性綜合征5-羥色胺綜合征主講：陶福林惡性綜合征

一、概述惡性綜合征（NMS）是指一組以急驟高熱、意識障礙、肌強直、木僵緘默及多種自主神經(jīng)癥狀如大量出汗、心動過速、尿潴留等為主要臨床特征的臨床綜合征許多精神藥物如抗精神病藥、抗抑郁劑、鋰鹽等均可引起這種嚴重的藥物不良反應(yīng)，且死亡率較高，預(yù)后不良二、歷史在NMS正式命名前，就有一些作者報道過與NMS有關(guān)或類似的藥物不良反應(yīng)法國醫(yī)生Delay等（1952年）就注意到，與氯丙嗪抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫一過性降低的藥理機制相反，有的患者出現(xiàn)不明原因的39℃以上高熱1956年，Ayd報道1例服用氯丙嗪治療過程中，突發(fā)出原因不明的高熱、痙攣發(fā)作、昏迷，并在9h后死亡

起病方式：急性起病，通常發(fā)生在開始用藥的1-2周內(nèi)，也可發(fā)生在一種藥物剛用或增加劑量時，或是更換藥物及合并用藥時。NMS病人有50%在服藥3-4d內(nèi)發(fā)生，90%在服藥10d內(nèi)發(fā)生，最快發(fā)生于藥物攝入后45min時。一旦發(fā)生，90%以上的病例在48h內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀：絕大多數(shù)病人在NMS發(fā)生前均有精神癥狀與軀體方面的變化，即NMS往往發(fā)生于精神、軀體狀況惡化的背景下⑴精神癥狀的變化：情緒不穩(wěn)、激動、興奮、拒藥、不眠等。⑵軀體方面的變化：腹瀉、嘔吐、脫水、營建不良等三、臨床特點臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、強直、震顫和自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最具特征性⑴發(fā)熱：呈持續(xù)高熱、高于39℃⑵強直：在肌強直、肌張力升高、運動減弱、緘默、吞咽困難等⑶震顫：有帕金森病表現(xiàn)⑷自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：大量出汗，排尿困難（尿潴留），心跳、呼吸加速，血壓波動，流涎及皮脂分泌增多等⑸意識障礙：包括昏睡、譫妄、昏迷并發(fā)癥：是致死的主要原因⑴急性腎功能衰竭⑵血管內(nèi)血栓形成，肺栓塞⑶繼發(fā)感染：褥瘡、肺炎、敗血癥⑷有出血傾向：嚴重時出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）⑸伴肌紅蛋白尿的骨骼肌溶解癥：約75%病人出現(xiàn)⑹呼吸、循環(huán)衰竭：休克、脫水、呼吸困難或停止⑺水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)實驗室檢查

⑴80%以上血細胞總數(shù)增高，中性粒細胞比例增高，伴核左移⑵血中CPK活性升高最為引人注目，通常>3334nmol.s-1/L，相當部分的病人超過16670nmol.s-1/L。且CPK升高可能與NMS的嚴重度呈正相關(guān)，CPK的下降又與癥狀改善相平行，可作為癥狀改善或療效的評定指標⑶其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白陽性，血沉加快等，均無特征性危重期主要表現(xiàn)為：⑴持續(xù)性高熱，體溫超過39℃⑵完全性木僵狀態(tài)⑶有肢端發(fā)紺、顏面蒼白等外周循環(huán)障礙的表現(xiàn)⑷意識障礙，出現(xiàn)昏睡或昏迷等五、診斷診斷⑴標準：①主要癥狀，發(fā)熱、肌肉強直、CPK升高；②次要癥狀，心跳過快、血壓不穩(wěn)、呼吸加快、意識障礙、出汗、血白細胞數(shù)增高。至少具備2項主要癥狀及4項次要癥狀，且病史相符，即可作出NMS的診斷七、其他

惡性綜合征的病理機制迄今尚不十分明確，以下機制可能參與其中：骨骼肌障礙假說多巴胺功能不足假說多巴胺/5-羥色胺平衡失調(diào)

GABA假說5-羥色胺綜合征一、概述5-羥色胺綜合征（serotoninsyndrome）是一種中毒性5-羥色胺能亢進狀態(tài)，是5-羥色胺能藥物和單化酶抑制劑類合用的典型結(jié)果，主要表現(xiàn)精神狀態(tài)改變、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)、腹瀉和運動失調(diào)等本病發(fā)病率尚不清楚，近年來特異性5-羥色胺能藥物引入臨床較多，發(fā)病率可能會有所上升二、歷史本世紀60年代早期，有人報道了人類5-羥色胺前體L-色氨酸（L-Trp）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用自50年代后期開始，出現(xiàn)發(fā)應(yīng)用L-Trp增強MAOIs效能的研究MAOIs和三環(huán)類聯(lián)用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與典型的高血壓危象不同，甚少有血壓顯著升高、頭痛或腦血管意外，而大多表現(xiàn)為興奮性譫伴全身肌張力升高、癲癇發(fā)作、高熱及不同程度的心跳、呼吸加快，往往發(fā)展到昏迷，這組癥狀為非特異性的1982年以來，已有12篇文獻報道了人類5-羥色胺綜合征，涉及38例病人，均因聯(lián)用多種5-羥色胺能藥物所引起5-羥色胺綜合征與藥物相互作用直接有關(guān)據(jù)報道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并鋰鹽）聯(lián)用是產(chǎn)生5-羥色胺綜合征最常見的原因；合并鋰鹽者，其血濃度一般均在正常范圍。動物試驗結(jié)果提示，人類應(yīng)用鋰鹽合并5-羥色胺激動劑也可能引起5-羥色胺綜合征氟西丁與MAOI或L-Trp合作是第2種最常與5-羥色胺綜合征有關(guān)的藥物聯(lián)用Marley等發(fā)現(xiàn)，鼠試驗中MAOIs和5-羥色胺再攝取抑制劑合用很容易引起5-羥色胺綜合征告誡MAOI不可緊接在下述藥物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕羅西丁。建議停用氟西丁后使用MAOI應(yīng)至少間隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羥色胺能藥物仍需謹慎丁螺環(huán)酮是一種5-HTIA受體激動劑，多巴胺能效應(yīng)較弱。有兩個報道用此藥后出現(xiàn)完全或部分5-羥色胺綜合癥，而另一個報道則沒有引起三、癥狀特點四、診斷1、在原藥物治療方案中合并或增加一種5-羥色胺能藥物劑量的同時發(fā)生至少3項下列臨床癥狀：精神狀態(tài)變化（意識模糊、輕躁狂）；激越、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)、震顫、腹瀉、共濟失調(diào)、發(fā)熱2、已排除其它病因（如感染、代謝性疾病、精神活性物質(zhì)濫用或撤藥）3、在上述體征和癥狀出現(xiàn)前沒有開始使用某種抗精神病藥物或增加劑量Sandyk使用非特異性5-羥色胺拮抗劑美西麥角治療5-羥色胺綜合征獲得成功另一非特異性5-羥色胺受體拮抗劑賽庚啶在動物模型中能阻斷此綜合癥，但在臨床尚無這方面的報道曾有報道β受體阻滯劑能阻斷5-羥色胺受體，并抑制由L-Trp和反苯環(huán)丙胺引起的5-羥色胺綜合癥文獻提示，最好的治療方案是停用可疑藥物，必要時給予支持療法，等待其緩解六、其他病理生理有人注意到，L-Trp或5-羥色胺再攝取阻滯劑合用MAOI和5-羥色胺受體激動劑如5-MeOPMT或8-羥DPAT可引起5-羥色胺綜合征，但如果在治療前給予5-羥色胺合成阻滯劑和5-羥色胺受體拮抗劑如美西麥角，可避免5-羥色胺綜合征的發(fā)生Graham等論述了MAOI與非MAOI聯(lián)用發(fā)生5-羥色胺綜合征時，5-羥色胺和多巴胺