藥物相互作用

DrugDrugInteraction目錄藥物相互作用的基本定義01藥物相互作用與CYP45002PPI與氯吡格雷03定義藥物研究評(píng)價(jià)2013年2月第36卷第1期藥物相互作用：是指患者在使用一種藥物同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后使用另一種藥物、食品添加劑或某些食品后出現(xiàn)的復(fù)合效應(yīng)。結(jié)果：可使其療效提高或毒性加大；也可使療效降低或毒性減輕。臨床上期望：獲得提高療效和（或）減輕毒性的相互作用，而避免降低療效和（或）加大毒性的相互作用。中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析2013年第13卷第3期藥物不良反應(yīng)雜志2006年2月第8卷第1期藥物間相互作用：指的是2種以上的藥物同時(shí)或先后使用時(shí)，一種藥物的作用受其他藥物的影響而發(fā)生改變，其結(jié)果是出現(xiàn)作用增強(qiáng)、作用減弱或出現(xiàn)新的作用，包括理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的相互作用。歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署/專利藥品委員會(huì)1998年6月頒布的《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》定義藥物相互作用為“由于合并用藥、飲食因素或社會(huì)習(xí)慣等引起了藥物藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)改變”。據(jù)國(guó)外的研究，藥物相互作用的發(fā)生率為2.2%~70.3%，患者有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為11.1%。發(fā)生率藥物不良反應(yīng)雜志2006年2月第8卷第1期BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram（1972）研究發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)作為藥物相互作用的臨床最終表現(xiàn)形式，住院患者發(fā)生的藥物不良反應(yīng)中7%是由于藥物相互作用所致。因此考察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率可以估算藥物相互作用的發(fā)生比例。產(chǎn)生機(jī)制藥物不良反應(yīng)雜志2006年2月第8卷第1期藥物體內(nèi)相互作用方式包括藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用。藥動(dòng)學(xué)相互作用主要由于藥物在吸收、分布、代謝和排泄方面的相互影響引起。其中代謝相互作用的藥物相互作用占全部的40%，具有臨床意義。藥效學(xué)相互作用包括無(wú)關(guān)、協(xié)同、相加、拮抗4種。細(xì)胞色素P450酶系藥物不良反應(yīng)雜志2006年2月第8卷第1期參與代謝的CYP酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6五種，占CYP酶的95%。估算認(rèn)為，約有60%的處方藥是經(jīng)過(guò)CYP酶代謝。藥物在體內(nèi)代謝包括兩相反應(yīng)：I相反應(yīng)是氧化還原反應(yīng)，主要涉及CYP酶家族；II相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，涉及到谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和甘氨酸等。藥物與CYP450的關(guān)系中國(guó)藥業(yè),2014年第23期第6卷藥物主要是作為CYP450的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。因此，臨床最關(guān)注酶抑制劑引起的相互作用。酶誘導(dǎo)劑可使藥酶活性增強(qiáng)，使其本身或其他藥物代謝加快，占代謝性相互作用的23%。酶抑制劑可以使藥酶活性減弱，使其本身或其他藥物代謝減慢，占代謝性相互作用的70%。藥物對(duì)CYP450的抑制作用分類中國(guó)藥業(yè),2014年第23期第6卷競(jìng)爭(zhēng)性抑制：通常發(fā)生在2種藥物為同一個(gè)酶的底物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生底物間的競(jìng)爭(zhēng)，抑制彼此代謝，如氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制;。自殺性抑制：如大環(huán)內(nèi)酯類經(jīng)CYP3A4代謝，代謝物與P450酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成復(fù)合物使酶失活。非選擇性抑制：是指藥物對(duì)多個(gè)P450酶都有抑制作用，沒(méi)有選擇性，如西咪替丁可同時(shí)抑制CYP3A4，2D6，1A2。FDA針對(duì)CYP酶誘導(dǎo)藥物的分類說(shuō)明/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmFDA針對(duì)CYP酶抑制藥物的分類說(shuō)明/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmFDA針對(duì)CYP酶抑制藥物的分類說(shuō)明/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmPPIs與氯吡格雷的

相互作用

(包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)不同PPI的代謝和對(duì)酶的親和力InternEmergMed.2014Feb;9(1):11-22.氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化InternEmergMed.2014Feb;9(1):11-22.比較質(zhì)子泵抑制劑對(duì)人CYP450酶活性的影響LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPIs對(duì)人CYP2C19的Ki值(μM)PPIs對(duì)人CYP2C19的Ki值Ki(μM)：表觀抑制常數(shù)，即酶-抑制劑復(fù)合物的離解常數(shù)，表示的是抑制劑與酶的親合性，數(shù)值越大表示對(duì)酶的抑制作用越小，藥物相互作用潛在可能性越小雷貝拉唑硫醚為雷貝拉唑非酶途徑代謝的產(chǎn)物一項(xiàng)體外研究，比較PPIs對(duì)人類肝臟微粒體(HLM)中CYP2C19及重組CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPIs對(duì)人CYP2C19的Ki值奧美拉唑與氯吡格雷——不利結(jié)果JThrombHaemost.2006;4(11):2508-9.VASP-PRI越低，氯吡格雷作用越強(qiáng)。奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林

——不利結(jié)果GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.試驗(yàn)設(shè)計(jì)GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.雙盲，安慰劑對(duì)照，所有患者均接受心臟支架治療；并給予阿司匹林(75mg/day)和氯吡格雷（負(fù)荷劑量+75mg/day）；隨機(jī)分配接受omeprazole(20mg/day)或placebo*7days.通過(guò)第1天和第7天檢測(cè)血小板活性指數(shù)（plateletreactivityindex，PRI）反應(yīng)氯吡格雷的效果；主要終點(diǎn)是比較兩組中7天治療時(shí)的PRI值；PRI<50%定義為患者氯吡格雷反應(yīng)好，PRI>50%定義為患者氯吡格雷反應(yīng)差.基線GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.

GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.奧美拉唑顯著降低CLO抗血小板功效結(jié)論奧美拉唑顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效。GilardM,etal.JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.奧美拉唑、泮托拉唑與氯吡格雷CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：支架治療前至少12小時(shí)給予

負(fù)荷劑量阿司匹林及氯吡格雷給予負(fù)荷劑量雙抗后12-24小時(shí)測(cè)定T020mg20mgCuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.基線CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.奧美拉唑、泮托拉唑與氯吡格雷36±20%48±17%44%23%CuissetT,etal.JAmCollCardiol.2009,54;(13):1149-53.奧美拉唑聯(lián)合氯吡格雷——有利結(jié)果Lancet2009;374:989–97MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97PRINCIPLE-TIMI44TRIALMichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97PPI聯(lián)合氯吡格雷vs單用氯吡格雷MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97聯(lián)合PPI對(duì)氯吡格雷&普拉格雷

無(wú)反應(yīng)比例增加MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97TRITON-TIMI38TRIALMichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97PPI聯(lián)合氯吡格雷或者普拉格雷不增加CV

死亡、心梗、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97TRITON-TIMI38有效性和安全性重點(diǎn)MichelleLO’Donoghue,etal.Lancet2009;374:989–97不同PPI的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)COGENTNEnglJMed2010;363:1909-17.COGENT——基線(3761pts)NEnglJMed2010;363:1909-17.N=1876N=1855COGENTNEnglJMed2010;363:1909-17.COGENTNEnglJMed2010;363:1909-17.結(jié)論1結(jié)論2在接受阿司匹林和氯吡格雷的患者中，預(yù)防性應(yīng)用PPI可降低胃腸道出血發(fā)生率氯吡格雷和奧美拉唑無(wú)心血管相互作用，但本研究不能代表由于使用PPI而發(fā)生的心血管事件的臨床意義上的差別。PPIs與氯吡格雷：

一項(xiàng)觀察藥物間相互的巢式病例研究DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.研究設(shè)計(jì)≥66Y因AMI住院2002.4.1-2007.12.31出院3天內(nèi)被處方PPI排除：住院前1年內(nèi)服用過(guò)氯吡格雷、噻氯匹啶、雙嘧達(dá)莫的患者，需長(zhǎng)期住院的患者，indexdate前后90天內(nèi)因根除Hp服用過(guò)PPI的患者。90d內(nèi)死亡或因MI再入院13636例AMI后處方氯吡格雷患者734例再次MI入院2057例對(duì)照組91-180d31-90d30d內(nèi)DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.基線數(shù)據(jù)1病例組較對(duì)照組有更嚴(yán)重的合并癥，包括心衰，糖尿病及并發(fā)癥，以及腎功能不全DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.基線數(shù)據(jù)2DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.服用PPI的患者M(jìn)I再發(fā)危險(xiǎn)比顯著升高主要終點(diǎn)分析顯示，因心梗再入院與近期PPI的使用有關(guān)，與遠(yuǎn)期PPI使用無(wú)關(guān)。DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.服用PPI的患者M(jìn)I再發(fā)危險(xiǎn)比顯著升高亞組分析顯示，泮托拉唑與心梗再發(fā)生無(wú)關(guān)，可能與不抑制CYP2C19有關(guān)，而與無(wú)治療相比，其他PPI使用與出院90天內(nèi)再心梗的風(fēng)險(xiǎn)增加40%有關(guān)。DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.結(jié)論DavidN,etal.CMAJ,2009,180(7):713-8.急性心梗后服用氯吡格雷的患者同時(shí)服用對(duì)CYP2C19有抑制作用的PPIs(奧美拉唑，蘭索拉唑或雷貝拉唑)與心梗復(fù)發(fā)危險(xiǎn)增加相關(guān)，可能與這些藥物抑制了氯吡格雷生物活性有關(guān)但并沒(méi)有觀察到泮托拉唑與心梗復(fù)發(fā)危險(xiǎn)增加相關(guān)應(yīng)減少氯吡格雷與除泮托拉唑以外的PPIs的聯(lián)用，在需氯吡格雷和PPI聯(lián)用時(shí)，推薦泮托拉唑奧美拉唑和泮托拉唑

對(duì)氯吡格雷PK/PD的不同影響：AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、交叉比較研究研究背景AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.研究背景研究背景氯吡格雷為前體藥物，本身不具抗血小板活性，需經(jīng)CYP450酶系統(tǒng)（CYP1A2,CYP2B6,和

CYP2C19）代謝生成2-氧基-氯吡格雷，后經(jīng)CYP2B6,CYP2C19,CYP3A4氧化生成活性代謝產(chǎn)物H4.幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究和臨床回顧性分析顯示，PPIs也部分通過(guò)P450代謝途徑代謝，可能和氯吡格雷存在藥物相互作用，從而影響氯吡格雷的療效。研究設(shè)計(jì)AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.01Study1：氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量/75mg/日維持劑量)與奧美拉唑(80mg)同時(shí)服用02Study2氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量/75mg/日維持劑量)與奧美拉唑(80mg)間隔12h服用03Study3氯吡格雷(600mg負(fù)荷劑量/150mg/日維持劑量)與奧美拉唑(80mg)同時(shí)服用04Study4氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量/75mg/日維持劑量)與泮托拉唑(80mg)同時(shí)服用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、4期交叉試驗(yàn)

共納入282名健康受試者研究基線AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.研究結(jié)果*P＜0.05**P＜0.01AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.研究結(jié)果*P＜0.05**P＜0.01AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.Study4研究結(jié)果Study1AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.Study3Study2Study1Study3Study2研究結(jié)果AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.Study1Study2Study3Study4研究結(jié)果第2天和第5天時(shí)，泮托拉唑未顯著增加血小板反應(yīng)指數(shù)VASP。AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.結(jié)論AngiolilloDJ,etal.Clinicalpharmacology&Therapeutics,89(1):65-74.1氯吡格雷與奧美拉唑存在藥物相互作用2奧美拉唑能抑制氯吡格雷的抗血小板凝集作用，這種抑制不受劑量、服藥時(shí)間間隔和胃內(nèi)pH值影響3CYP2C19是導(dǎo)致PPIs-氯吡格雷藥物相互作用的關(guān)鍵4試驗(yàn)未觀察到明顯的泮托拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“迥饔玫囊种疲@有可能是因?yàn)殂欣驅(qū)YP2C19的較小的抑制的結(jié)果對(duì)于需同時(shí)服用PPI與氯吡格雷的患者，推薦使用泮托拉唑Fontes-CarvalhoR,etal.EurJGastroenterolHepatol.2011;23(5):396-404.一項(xiàng)交叉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)心梗后患者中氯吡格雷-PPI藥物相互作用與泮托拉唑相比奧美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板反應(yīng)*血小板P2Y12受體反應(yīng)單位：

用于評(píng)估血小板功能活性，

值越大表示二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板反應(yīng)性越高一項(xiàng)關(guān)于奧美拉唑或泮托拉唑?qū)﹄p重抗血小板治療療效影響的研究(n=34)，結(jié)果顯示，奧美拉唑組患者血小板反應(yīng)性顯著高于未使用PPI的患者，說(shuō)明奧美拉唑組患者抗凝療效較差350.00300.00250.00200.00150.00100.0050.00血小板P2Y12受體反應(yīng)單位*P<0.001P<0.05P>0.05未使用PPI奧美拉唑泮托拉唑泮托拉唑?qū)﹄p抗治療的療效影響小Fontes-CarvalhoR,etal.EurJGastroenterolHepatol.2011;23(5):396-404.聯(lián)合或不聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑在使用氯吡格雷患者中心血管事件和消化道出血的發(fā)生：一項(xiàng)更新的meta分析CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.InternalUseOnlyCardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.研究方法文獻(xiàn)檢索結(jié)果檢索Pubmed，Scopus和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中使用氯吡格雷聯(lián)合PPI治療的文獻(xiàn)入組研究標(biāo)準(zhǔn)：RCTs，或病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究使用氯吡格雷患者分為兩組：PPI+氯吡格雷vs氯吡格雷直接比較兩組患者的數(shù)據(jù)可以獲得至少6個(gè)月的隨訪期整體：39個(gè)研究，主要是觀察性研究214,851例患者，73,731（34.3%）使用亞組：3個(gè)RCTs，5個(gè)配對(duì)研究23,552例患者，11,770（49.9%）使用PPI+氯吡格雷CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.研究結(jié)果PPI+氯吡格雷vs氯吡格雷1.39(1.19-1.61),p<0.0011.41(1.20-1.65),p<0.0011.30(1.05-1.63),p=0.021.65(1.10-2.48),p=0.021.92(1.23-3.0),p=0.0041.66(1.40-1.97),p<0.0011.26(1.0-1.59),p=0.050.40(0.22-0.74),p=0.003全因死亡率心梗支架血栓形成明確的支架血栓形成ACSCVA血流重建消化道出血CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.亞組分析ACS2.37（p=0.002）

PPI+氯吡格雷組上消化道出血0.31（p=0.002）全因死亡率1.32（p=0.003）心梗1.25（p=0.005）支架血栓形成1.36（p=0.005）血管重建1.30（p=0.006）MI1.05（p=0.65）全因死亡率0.91（p=0.66）ACS0.96（p=0.35）CVA1.47（p=0.34）血管重建0.88（p=0.01）消化道出血0.24（p=0.003）8個(gè)RCTs和配對(duì)研究中的23,552名患者的分析接受DAPT的患者為研究人群的研究分析僅以ACS為研究人群的研究分析，

PPI+氯吡格雷組僅心梗風(fēng)險(xiǎn)增加，

OR=1.41,p=0.01從CYP2C19抑制來(lái)看，高風(fēng)險(xiǎn)PPI（奧美拉唑，埃索美拉唑，蘭索拉唑）及低風(fēng)險(xiǎn)PPI（泮托拉唑，雷貝拉唑）均與MI和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。接受高風(fēng)險(xiǎn)PPI聯(lián)用的患者中，消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)同樣降低。CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.Meta分析討論該研究結(jié)果中，PPI+氯吡格雷聯(lián)用組全因死亡率、心梗、ACS，支架血栓形成、CVA，以及需再次血管重建的風(fēng)險(xiǎn)均增加，與之前研究結(jié)果一致。但該研究主要入組的是非隨機(jī)的觀察型研究，更容易產(chǎn)生選擇偏倚和基線的不可比性。8個(gè)RCTs和配對(duì)研究的亞組分析顯示，所有的缺血性事件終點(diǎn)在PPI+氯吡格雷聯(lián)用組并未增加。該研究提示，PPI更可能是風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志物，而非直接導(dǎo)致不良結(jié)局的原因。消化道出血風(fēng)險(xiǎn)降低的結(jié)果在該研究和8個(gè)RCTs和配對(duì)研究的亞組分析結(jié)果一致。CardosoRN,etal,Openheart,2015,2:1-13.結(jié)論P(yáng)PI是使用氯吡格雷患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)標(biāo)志物，而非導(dǎo)致不良結(jié)果的直接原因。PPI與氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用可能無(wú)顯著的臨床意義。聯(lián)用PPI的氯吡格雷患者有更高的死亡率因此更可能有心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的增加。重要的是，PPI可減低氯吡格雷使用患者中消化道出血。泮托拉唑與CYP2C19酶的親和力低，

藥物相互作用少BlumeH,etal.DrugSaf.2006;29(9):769-84.BlumeH,etal.DrugSaf.2014,19,Feb.

Epubaheadofprint無(wú)相互作用有相互作用矛盾的結(jié)果？—無(wú)數(shù)據(jù)或未檢索到相關(guān)數(shù)據(jù)消化科心內(nèi)科神內(nèi)科內(nèi)分泌科骨科其他科室藥物制酸劑氯吡格雷華法林苯丙香豆素硝苯地平美托洛爾地高辛卡馬西平苯妥因安定格列苯脲左旋甲狀腺素雙氯芬酸萘普生吡羅昔康安替比林咖啡因乙醇環(huán)孢素口服避孕藥西那卡塞茶堿他克莫司泮托拉唑奧美拉唑——？？———埃索美拉唑———————————————————雷貝拉唑————————————————FDA警示：

避免奧美拉唑/埃索美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合使用1./drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/drugsafetyinformationforheathcareprofessionals/publichealthadvisories/ucm190825.htm2./drugs/drugsafety/ucm231161.htm3./Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm327922.htm2009年11月：建議避免奧美拉唑和氯吡格雷聯(lián)合使用2010年10月：泮托拉唑推薦為氯吡格雷的合用PPI2012年11月：更新奧美拉唑/埃索美拉唑說(shuō)明書(shū)：避免與氯吡格雷聯(lián)合使用EMA警告：

避免奧美拉唑/埃索美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合用藥http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf2010年3月EMA：應(yīng)避免氯吡格雷與奧美拉唑/埃索美拉唑聯(lián)合用藥建議將關(guān)于氯吡格雷與奧美拉唑間相互作用的研究結(jié)果添加到產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中蘭索拉唑與氯吡格雷蘭索拉唑有輕微降低氯吡格雷抗血小板活性的趨勢(shì)SmallD.S.,etal.:J.Clin.Pharmacol.,48,475–484,2008.用交叉法對(duì)24名健康男性和女性進(jìn)行了達(dá)克普隆對(duì)氯吡格雷抗血小板活性影響的研究。使用30mg蘭索拉唑6天。第7天時(shí)，300mg氯吡格雷和30mg蘭索拉唑一起給藥，然后分析抗血小板活性（清除期是12-16天）。1009080706050403020100-10-2004812162024均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差氯吡格雷+蘭索拉唑氯吡格雷(hr)(%)n=2420μMADP凝聚5μMADP凝聚24hours氯吡格雷 49%氯吡格雷+蘭索拉唑 39% p=0.046強(qiáng)抗血小板作用血小板凝聚抑制率CLOVISstudyJThrombHaemost2010;8:610–3.研究目的評(píng)估蘭索拉唑?qū)τ诼冗粮窭譖D的影響研究對(duì)象15名健康男性CYP2C19*1/*1受試者；15名CYP2C19*1/*2受試者研究背景氯吡格雷每日double劑量對(duì)于攜帶CYP2C19*2等位基因的患者可以達(dá)到更高血小板抑制研究指標(biāo)IPA<40%——poorresponders、IPA>40%——goodresponders試驗(yàn)設(shè)計(jì)JThrombHaemost2010;8:610–3.試驗(yàn)結(jié)果46.9±15.1%55.3±13.6%P=0.001JThrombHaemost2010;8:610–3.美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)第60屆科學(xué)年會(huì)(ACC2011)

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.Effectofdexlansoprazole,lansoprazole,esomeprazoleandomeprazoleonthesteadystatepharmacokineticsandpharmacodynamicsofclopidogrel試驗(yàn)設(shè)計(jì)

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.Days9天14天9天+or氯吡格雷75mg氯吡格雷75mgPPI+or氯吡格雷75mg氯吡格雷75mgPPI洗脫評(píng)價(jià)右蘭索拉唑60mg、蘭索拉唑30mg、埃索美拉唑40mg和奧美拉唑80mg對(duì)氯吡格雷藥代和藥動(dòng)學(xué)的影響1期、隨機(jī)、開(kāi)放、單中心、重復(fù)劑量、2周期交叉研究健康受試者:N=160(每個(gè)PPI組40人),年齡18-55,限制飲食研究終點(diǎn)PK=pharmacokinetics;PD=pharmacodynamics;IPA=inhibitionofplateletaggregation;PRI=plateletreactivityindex.

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的PK參數(shù)氯吡格雷血小板活性的PD參數(shù)

血漿峰濃度(Cmax)血漿濃度曲線下面積(AUCt)IPA是反映血小板聚集的金標(biāo)準(zhǔn)PRI是血小板的反應(yīng)性，與CV結(jié)局相關(guān)StatisticsmeasuredimpactofPlavixalonevs.PlavixincombinationwitheachPPI“Noeffect”basedonbioequivalenceofPlavix所有PPIs均降低CLO的Cmax右蘭索拉唑和蘭索拉唑?qū)β冗粮窭谆钚源x物的AUC影響無(wú)臨床意義

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.IPA=inhibitionofplateletaggregationPRI=plateletreactivityindexESO和OME對(duì)CLO的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和抗血小板活性產(chǎn)生了顯著影響，而右蘭索拉唑和蘭索拉唑并未對(duì)其產(chǎn)生顯著影響

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.研究結(jié)果:藥動(dòng)學(xué)結(jié)論與埃索美拉唑和奧美拉唑相比，右蘭索拉唑和蘭索拉唑只會(huì)輕微減少氯吡格雷的活性代謝物及其抗血小板的功能

FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.一項(xiàng)薈萃分析JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗(yàn)設(shè)計(jì)及特征JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗(yàn)結(jié)果、干預(yù)及有效性JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗(yàn)設(shè)計(jì)及特征（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗(yàn)結(jié)果、干預(yù)及有效性（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗(yàn)設(shè)計(jì)及特征（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.試驗(yàn)結(jié)果、干預(yù)及有效性（續(xù)）JAmHeartAssoc.2013;2:965-974.PPI應(yīng)用相關(guān)主要心血管不良事件的薈萃分析

——奧美拉唑6/16Omeprazolestudiesshowedsignificantlyincreaseriskofadversecardiovascularoutcomes(OR1.24;95CI1.07-1.43),withsubstantialhet