原料藥注冊法規(guī)要求(yāoqiú)

與生產(chǎn)現(xiàn)場GMP檢查要求與實踐

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職(zhuānzhí)講師第一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求主要(zhǔyào)議題

CEP證書申請EDMF/ASMF文件編制DMF文件編寫要求（CTD格式(géshi)）原料藥歐美現(xiàn)場檢查要求及檢查實踐第二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP證書(zhèngshū)申請

申請種類

化學物質TSE草藥/草藥制品

化學(huàxué)+TSE

(如:凝膠,動物酯衍生物,抑肽酶..)第三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP證書申請(shēnqǐng)

法規(guī)要求法令2001/83/ECand2001/82/EC歐洲藥典是強制性的專論和總論決議AP-CSP(07)1指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對原料藥要求的總論(CPMP)雜質檢測(ICHQ3A)溶劑(róngjì)(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4穩(wěn)定性試驗(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7)第四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

CEP程序(chéngxù)的作用用以證明物質質量受到歐洲(ōuzhōu)藥典專論+其他可能需要的附加檢測（化學CEP或草藥CEP）控制；確保產(chǎn)品遵循一般專論中關于TSE風險的要求（TSECEP）

第五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

CEP程序(chéngxù)的歷史產(chǎn)生于1994年；目的：獲得有關修訂歐洲藥典專論(zhuānlùn)的必要性的信息；附加獲益：促進歐洲的評估集中化；

第六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

CEP證書申請(shēnqǐng)

注重保密性

CEP申請文件直接由生產(chǎn)商提供,無公開部分(≠EDMF)獨立于任何上市申請

保存于特定的嚴格控制的區(qū)域(EDQM)在EDQM批準的前提下由兩個評審(pínɡshěn)員進行評估CEP被所有歐洲藥典國家（36個）及其他國家所采納（如加拿大，澳大利亞，新加坡等）對于生產(chǎn)廠家及認證機構來說節(jié)省時間與花費。第七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

CEP證書(zhèngshū)申請

對于化學品CEP證書：CEP證書證明給定物質的質量可以得到(dédào)歐洲藥典專論的有效控制-在必要時應包含增補內容（在CEP申請中申明）該證書不能替代分析證書COA；該證書不是GMP證書；第八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

CEP證書(zhèngshū)申請

對于(duìyú)TSE產(chǎn)品CEP證書：證明該物質在降低TSE風險方面符合EMANfG的要求它不能證明物質的質量可以得到歐洲藥典專論的有效控制；它不是一種分析證書COA；它不是GMP證書；第九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

CEP證書申請(shēnqǐng)

如何申請?

完整文檔:CTD格式

申請表(聲明)費用(fèiyong):3000Eurosperdossier樣品第十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

文件(wénjiàn)要求CTD格式(géshi)--2003/01/31實施ICHCTD格式(5modules)--適用于U.S.A.,EU,Japan第十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP申請文件涉及到的內容Module1行政信息Module2CTD總結

2.1CTD內容目錄

2.2簡介2.3質量全面總結

2.3.S原料藥Module3質量

3.1內容目錄

3.2數(shù)據(jù)(shùjù)主體

原料藥第十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求3.2.S.1一般信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3.2雜質3.2.S.4原料藥質量控制3.2.S.5對照(duìzhào)品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗第十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP申請文件(wénjiàn)的提交

1份英文（首選(shǒuxuǎn)）/法文電子版專家報告（M2）費用必要的樣品第十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP申請受理確認(quèrèn)和文件審評證書秘書處,8天內發(fā)出受理通知函。5個月審評得出結論如果需要補充信息，申請者需要在6個月內進行回復回復將在4個月內進行評估采用嚴格的審查(shěnchá)程序，補充信息的要求只提一次。第十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求審評結論(jiélùn)四種結論—1Ph.Eur.方法可以完全控制(kòngzhì)質量頒發(fā)CEP證書第十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求

審評結論(jiélùn)四種結論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質量，另外提供的信息（新的，經(jīng)過(jīngguò)驗證的分析方法和/或附加試驗）可以保證完全控制質量。頒發(fā)CEP證書第十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求審評結論(jiélùn)四種結論(jiélùn)--3不充分補充材料:6個月授予證書第十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求審評結論(jiélùn)四種結論--4Ph.Eur.方法不適合控制該物質的質量或就雜質的檢測方法或TSE評估未達成一致(yīzhì)。拒絕>申訴第十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求更新(gēngxīn)

1.每5年的例行更新:>6個月2.變更通知小變更大變更隨歐洲(ōuzhōu)藥典的更新第二十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求費用(fèiyong)Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification500Multiplenotifications(max3*)1000Simpleminorrevision1000Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)1500Simplemajorrevision1500Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)1500Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification2500Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice1000第二十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求目前CEP的關鍵(guānjiàn)數(shù)據(jù)>收到4650份CEP申請>3140個有效CEP>涵蓋(hánɡài)來自50多個國家的1000個生產(chǎn)地這些數(shù)字隨著新申請的提出和現(xiàn)有CEP的修訂而不斷改變第二十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求目前CEP生產(chǎn)(shēngchǎn)廠商的分布（2009）印度(yìndù)200家-550個CEP；中國100家-250個CEP；意大利85家-260個CEP；德國60家-190個CEP；美國60家-100個CEP；第二十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求EDMF/ASMF文件(wénjiàn)編制編制依據(jù)公開部分(bùfen)（申請人部分(bùfen)）保密部分（受限部分）CTD格式為單一制劑申請，重復評審第二十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP與EDMF/ASMF

相同點1．支持性材料，制劑(zhìjì)藥上市申請（MAA）；

2．證明原料藥質量；

3．持有人可以是生產(chǎn)商,貿易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

第二十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CEP與EDMF/ASMF不同點1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥

EDMF可以用于所有原料藥2.CEPEDQM證書，信息網(wǎng)上可查詢

EDMFEMEA/成員國藥管當局

登記號3.CEP獨立申請,集中評估

EDMF依附于制劑申請4.CEP一個(yīɡè)文件EDMF兩個部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場檢查

EDMF制劑商對GMP符合性負責，自檢/第三方審計第二十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求不同申請(shēnqǐng)程序的選擇原則

Ph.Eur.收載的物質,如:

API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因(jīyīn)產(chǎn)品,有TSE風險的產(chǎn)品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒有收載的原料藥EDMF

第二十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求DMF文件編寫要求(yāoqiú)（CTD格式）CTD的背景介紹CTD的組成與區(qū)域特點原料藥相關(xiāngguān)部分的詳細介紹第二十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CTD的背景(bèijǐng)介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊通用(tōngyòng)技術文件；目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術產(chǎn)品，獸用藥也接受這個格式；第二十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CTD的范圍(fànwéi)新化學物質新生物制品新用途新劑型新用藥途徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外第三十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求CTD的排版(páibǎn)要求CTD中信息的表述(biǎoshù)要明確、清楚，申請人不應修改CTD的整體結構，以利于審查內容和快速查找。紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國letter紙（8.5×11``）文檔和表格應留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應保證裝訂不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用TimeNewRoman,12的字符?？s寫詞應在每模塊中第一次使用時進行定義。每頁必須有編號頁碼。第三十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求總目錄1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄第三十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求編號(biānhào)系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,

包括M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結2.6 非臨床研究的文字及表格總結Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質量非臨床研究報告臨床研究報告Module2第三十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求申請(shēnqǐng)文件的構成模塊1：行政信息(xìnxī)和法規(guī)信息(xìnxī)本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內容和格式可以由各個地區(qū)和法規(guī)當局的相關注冊機構自行指定。第三十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)2部分模塊2CTD文件(wénjiàn)綜述本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經(jīng)驗的人員編寫該部分文件。第三十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求編號(biānhào)系統(tǒng):M2第三十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求編號(biānhào)系統(tǒng):M2（續(xù)）第三十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)3模塊3：質量部分提供藥物在化學，制劑和生物學方面(fāngmiàn)的信息第三十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)M3第三十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)4模塊4：非臨床研究報告提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗(shíyàn)方面的內容第四十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)5模塊5：臨床研究報告提供制劑在臨床實驗方面(fāngmiàn)的內容第四十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)5第四十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求原料藥部分(bùfen)的詳細介紹M1:行政信息M2:專家報告(bàogào)M3:質量信息第四十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求美國DMF文件(wénjiàn)M1要求對于美國DMF文件，模塊1的要求應包括（1）COVERLETTER(首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授權(shòuquán)信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有人轉移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消與關閉）（9）Patentstatement（專利聲明）第四十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求歐洲(ōuzhōu)CEP申請的M1要求歐洲(ōuzhōu)CEP證書申請：（1）申請表（2）letterofAuthorisation（授權信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受檢查的聲明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風險的聲明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品的聲明）第四十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.1基本信息藥品(yàopǐn)名稱2.3.S.1.2結構2.3.S.1.3理化性質2.3.S.2生產(chǎn)信息生產(chǎn)商2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制第四十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)M2：質量綜述2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5工藝(gōngyì)驗證和評價2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)第四十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)M2：質量綜述2.3.S.3.

結構確證2.3.S.3.1結構和理化(lǐhuà)性質2.3.S.3.2雜質2.3.S.4原料藥的控制質量標準2.3.S.4.2分析方法分析方法的驗證第四十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.4.4批檢驗報告2.3.S.4.5質量標準制定依據(jù)2.3.S.5對照品

包裝材料和容器.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾(chéngnuò)和穩(wěn)定性方案2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結第四十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)2歐洲CEP證書申請模塊2按照歐洲EDQM的要求(yāoqiú)，關于CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，具體要求(yāoqiú)每一項內容。第五十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)3：質量部分3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息(xìnxī)3.2.S.1.1命名3.2.S.1.2化學結構3.2.S.1.3一般特性第五十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊3：質量(zhìliàng)部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商●生產(chǎn)商名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址(wǎnɡzhǐ)：●DMF持有人名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：●生產(chǎn)地址名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：第五十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)3：質量部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制的描述3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關鍵工藝步驟(bùzhòu)和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的改進與變更控制第五十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊(mókuài)3：質量部分3.2.S.3結構表征3.2.S.3.1結構表征和其他特性3.2.S.3.2雜質無機(wújī)雜質有機雜質遺傳毒性雜質

第五十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊3：質量(zhìliàng)部分殘留溶劑(róngjì)ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。

第五十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊3：質量(zhìliàng)部分3.2.S.4原料藥控制(kòngzhì)3.2.S.4.1質量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法驗3.2.S.4.4批分析報告3.2.S.4.5質量標準合理性分析第五十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊3：質量(zhìliàng)部分3.2.S.5對照品對照品的信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝(bāozhuāng)密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質量標準和檢查方法。第五十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求模塊3：質量(zhìliàng)部分3.2.S.7穩(wěn)定性實驗3.2.S.7.1穩(wěn)定性實驗概述和結論包括實驗條件和具體方法。ICHQ13.2.S.7.2申請批準后的穩(wěn)定性實驗方案和穩(wěn)定性保證(bǎozhèng)3.2.S.7.3穩(wěn)定性實驗結果列表穩(wěn)定性實驗分析方法及必要的驗證。穩(wěn)定性實驗結果。第五十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求原料藥現(xiàn)場檢查(jiǎnchá)要求

及檢查(jiǎnchá)實踐

第五十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求主要(zhǔyào)議題現(xiàn)場檢查(jiǎnchá)的程序現(xiàn)場檢查的檢查重點與檢查實踐現(xiàn)場檢查的常見問題第六十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求FDA對原料藥檢查(jiǎnchá)的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分(bùfen)的現(xiàn)場檢查：

Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

第六十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求FDA對原料藥檢查(jiǎnchá)的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表(fābiǎo)在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.第六十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求歐洲EDQM對原料藥檢查(jiǎnchá)的依據(jù)對于(duìyú)非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：

Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials第六十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求歐洲EDQM對原料藥檢查(jiǎnchá)的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾(guòl(fā)ǜ)后

EUGMP附錄1第六十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求檢查(jiǎnchá)組成員美國FDA現(xiàn)場檢查：

1或2名檢查員，4-5天

FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查(shěnchá)化學家或微生物學家)到藥廠進行4－5日的檢查。

預備會議約2－3小時

現(xiàn)場檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結會議約半天。第六十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求檢查(jiǎnchá)組成員歐洲(ōuzhōu)EDQM現(xiàn)場檢查：歐洲藥典成員國內的檢查：2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在國檢查員非歐洲藥典成員國的檢查：1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地方檢查員（邀請參加）1名EDQM證書處官員第六十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求檢查(jiǎnchá)時流程重大(zhòngdà)缺陷中止或取消(qǔxiāo)證書通知相關部門現(xiàn)場檢查書面通知確認安排確認行程遞交SMF

檢查日程和文件實施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認整改/正式缺陷信授予證明信通過第六十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求執(zhí)行檢查(jiǎnchá)（首次會議）第一天首次會議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進行公司(ɡōnɡsī)整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產(chǎn)品的相關信息；確定檢查的日程和安排第六十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求執(zhí)行(zhíxíng)檢查現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實驗室）檢查員現(xiàn)場信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設備等）c)文件(wénjiàn)副本第六十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求執(zhí)行檢查(jiǎnchá)（末次會議）最后一天結束會議（檢查員內部碰頭會）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結果(jiēguǒ)的表態(tài)。檢查官的正式書面報告將在檢查結束后6周內提供給廠方，后要求廠方提供整改報告。第七十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求檢查(jiǎnchá)重點與ICHQ7的符合性/EUGMP指南(zhǐnán)partII與CEP申請文件的符合性與CGMP的符合性，與申報DMF文件的一致性第七十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求FDA系統(tǒng)(xìtǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。六大系統(tǒng)包括：質量系統(tǒng)，廠房(chǎngfáng)設施與設備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實驗室控制系統(tǒng)。第七十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（1）產(chǎn)品質量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內容的逐項對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）檢查回顧是否徹底(chèdǐ)，調查是否充分，是否有最終的結論第七十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量(zhìliàng)系統(tǒng)－必查內容（2）投訴審查（質量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調查，解決的時間規(guī)定；5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關(xiāngguān)記錄檢查；第七十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調查報告，處理結果；2）穩(wěn)定性實驗失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預防性措施(cuòshī)（CAPA)4）明確責任人，跟蹤偏差完成。第七十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴建(kuòjiàn)；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；第七十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實際(shíjì)是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結合退貨成品的處理；第七十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量(zhìliàng)系統(tǒng)－必查內容（6）退貨(tuìhuò)與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；第七十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結合(jiéhé)檢查。第七十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（8）培訓/QU人員資格確認1）人員的職責以及(yǐjí)人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓SOP中關于GMP的內容要求（每年持續(xù)），相應記錄中GMP培訓；3）特定操作培訓；4）培訓每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓。第八十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量(zhìliàng)系統(tǒng)－必查內容（9）自檢1）自檢的依據(jù)，時間和計劃；2）自檢SOP及自檢人員(rényuán)的培訓；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；第八十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量(zhìliàng)系統(tǒng)－必查內容（10）風險管理1）風險的相應(xiāngyīng)SOP；2）風險分析報告；第八十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量(zhìliàng)系統(tǒng)－必查內容（11）物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員(rényuán)的確定與職責；3）放行人員的委托函第八十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求質量系統(tǒng)(xìtǒng)－必查內容（12）成品召回1）召回的SOP；2）模擬(mónǐ)召回記錄；第八十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料系統(tǒng)－檢查(jiǎnchá)重點（1）培訓/人員的資格確認起始物料，容器的標識儲存條件（溫濕度控制(kòngzhì)，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗或測試并準予放行代表性樣品的取樣，檢驗或測試應使用恰當?shù)姆椒ú⑴c質量標準相對照第八十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料(wùliào)系統(tǒng)－檢查重點（2）關鍵物料供應商的評價系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格(hégé)

起始物料，中間體或容器的復驗/復檢

物料、容器先進先出的原則

不合格物料的隔離和及時處理

容器和密封物不應釋放，起反應或吸附第八十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料系統(tǒng)(xìtǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包含在質量系統(tǒng)內）計算機化或自動化工藝(gōngyì)的確認/驗證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設計，維護，驗證和運行

第八十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料(wùliào)系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設計，維護，驗證(yànzhèng)和運行第八十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料(wùliào)系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場檢查：1.防鼠設施；2.初驗和取樣問題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫log；4.關于(guānyú)取樣證的核對；第八十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料(wùliào)系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場（續(xù)前）：1.看各倉庫的溫度計的位置和具體溫度標準，查校驗的合格證；2.看物料(wùliào)標簽是否有儲存特殊要求的物料(wùliào)，倉庫的溫度分布圖；3.記錄成品批號，原料批號，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格品庫的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉庫的溫度記錄；8.倉庫的衛(wèi)生；第九十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求物料(wùliào)系統(tǒng)溶劑儲存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號，COA，質量標準，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查(jiǎnchá)，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號，尾料批號；第九十一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求廠房設施與設備系統(tǒng)(xìtǒng)－檢查重點（1）設施系統(tǒng)清潔和維護設施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用(zhuānyòng)區(qū)域或污染控制第九十二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求廠房設施與設備(shèbèi)系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節(jié)應進行(jìnxíng)確認并進行(jìnxíng)恰當?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓和人員資格確認第九十三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求廠房設施(shèshī)與設備系統(tǒng)－檢查重點（3）設備系統(tǒng)適宜的設備安裝，運行，性能確認

符合預期用途的恰當?shù)脑O計，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設備表面不應因起反應，釋放或者吸收物料而改變物料質量

設備（如反應罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應進行適當(shìdàng)的標識

第九十四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查(jiǎnchá)重點（4）與設備操作有關的物質（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應審核清潔程序、清潔驗證(yànzhèng)和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內毒素的污染已被減少到低于按科學方法建立的恰當?shù)乃皆O備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和安全第九十五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求廠房設施與設備(shèbèi)系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標準的標準來進行校驗

設備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關鍵偏差的調查(diàochá)應包含在質量系統(tǒng)內）

培訓和人員資格確認第九十六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求公用(gōngyòng)工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲罐，清潔記錄，檢驗報告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗證；2.系統(tǒng)安裝(ānzhuāng)；平面系統(tǒng)介紹；3.質量標準和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點位置和盲管，排空點；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP；第九十七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求公用工程(gōngchéng)系統(tǒng)空調系統(tǒng)(xìtǒng)：1.潔凈空氣的標準；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調系統(tǒng)驗證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質量標準，終端過濾無菌空氣系統(tǒng)第九十八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求生產(chǎn)(shēngchǎn)系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關鍵操作的明確和控制關鍵偏差(piānchā)的記錄與調查實際收率與理論收率的比較對于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時限要求第九十九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求生產(chǎn)(shēngchǎn)系統(tǒng)－檢查重點（2）中間體和原料藥的質量標準合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準的規(guī)程，確定的質量標準溶劑的回收和再利用，確定的質量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設備預防交叉(jiāochā)污染的措施第一百頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求生產(chǎn)(shēngchǎn)系統(tǒng)－檢查重點（3）工藝驗證，包括計算機系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄(jìlù)任何偏差的記錄（關鍵偏差的調查在質量系統(tǒng)中涵蓋）第一百零一頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場系統(tǒng)和設備專用的問題；生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場全部內容，與申報文件中工藝描述對照檢查現(xiàn)場；現(xiàn)場設備的清潔問題；設備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現(xiàn)場的管理問題；第一百零二頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場潔凈(jiéjìng)區(qū)1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場操作；4.物料的開口和污染的防護；5.干燥設備的檢查；6.粉碎設備檢查；7.清潔間檢查；第一百零三頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求包裝與貼簽系統(tǒng)(xìtǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認包裝和貼簽的變更控制標簽的儲存（待驗問題）不同API使用的，外觀相似的標簽的管理包裝的記錄，包括標簽的樣張標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較(bǐjiào)貼簽后的成品的最終檢查第一百零四頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求包裝與貼簽系統(tǒng)(xìtǒng)－檢查重點（2）進廠標簽的檢查標簽數(shù)量的核對(héduì)，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時包裝的控制標簽上的有效期和復驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄第一百零五頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求實驗室控制系統(tǒng)－檢查(jiǎnchá)重點（1）培訓/人員的資格確認實驗室的設備，儀器管理分析儀器和設備的計量與維保計算機系統(tǒng)的驗證標準品分析方法驗證，色譜系統(tǒng)(xìtǒng)的系統(tǒng)(xìtǒng)適用性取樣及樣品的管理第一百零六頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求實驗室控制系統(tǒng)－檢查(jiǎnchá)重點（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結果總結(zǒngjié)OOS結果的處理雜質研究穩(wěn)定性實驗微生物限度檢查管理第一百零七頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求文件(wénjiàn)檢查批生產(chǎn)記錄；驗證主計劃(jìhuà)；工藝驗證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；第一百零八頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求文件(wénjiàn)檢查現(xiàn)場記錄的原料(yuánliào)，中間體，成品的批號的COA；批號的編制SOP，包括尾料；自檢SOP；成品放行程序；飲用水的COA；關鍵設備的確認（驗證）；設備清潔驗證第一百零九頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求文件(wénjiàn)檢查原料取樣SOP，水取樣SOP；母液處理(chǔlǐ)的SOP；純化水質量標準，檢驗SOP；微生物檢驗SOP;（沉降菌的測定，取樣）OOS調查SOP，記錄；空氣過濾器使用，維護記錄；壓縮空氣的確認；第一百一十頁，共一百二十三頁。原料藥注冊法規(guī)要求文件(wénjiàn)審查滅菌鍋的SOP與驗證；培養(yǎng)基靈敏度實驗的SOP，記錄；包材質量標準；預防性維保內容；年度培訓計劃，培訓記錄，培訓