理論課講稿.

講授內(nèi)容

注解

第二章口服藥物的吸收

第一節(jié)藥物的膜運轉與胃腸道吸收（50’）

物質(zhì)通過生物膜（或細胞膜）的現(xiàn)象稱為膜運轉（membranetransport）。

藥物的吸收（absorptionofdrug）是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。

吸收可在口腔、胃、小腸、大腸、直腸、肺泡、皮膚、鼻粘膜和角膜等部位的上皮細胞膜中進行。以小腸吸收最為重要。

一、生物膜的結構與性質(zhì)

（一）生物膜結構

1972年，Singer和Nicolson提出生物膜液態(tài)鑲嵌模型（fluidmosaicmodel）。（二）生物膜性質(zhì)

1.膜的流動性

2.膜結構的不對稱性

3.膜結構的半透性

（三）膜運轉途徑

1.細胞通道運轉(transcellularpathway)

2.細胞旁路通道運轉（paracellularpathway）

二、藥物轉運機制

1.被動擴散（passivediffusion）

被動擴散的特點是：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉運，轉運速度與膜兩側的濃度差成正比。擴散過程不需要載體，也不消耗能量，故也稱為單純擴散。膜對通過的物質(zhì)無特殊選擇性，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。

被動擴散有二條途徑：①溶解擴散；②限制擴散。

2.主動轉運（activetransport）

一些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等。

主動轉運有如下特點：①逆濃度梯度轉運；②需要消耗機體能量，能量的來源主要由細胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動轉運藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結構類似的物質(zhì)發(fā)生競爭現(xiàn)象；⑤受代謝抑制劑的影響，⑥主動轉運有結構特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨立的主動轉運特性；⑦主動轉運還有部位特異性。

3.促進擴散（facilitateddiffusion）

促進擴散又稱中介轉運（meadiatedtransport）或易化擴散，由膜的高濃度一側向低濃度一側擴散或轉運的過程。

促進擴散具有載體轉運的各種特征：有飽和現(xiàn)象，與被動擴散不同之處在于：促進擴散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉運，轉運的速率大大超過被動擴散。

4.胞飲作用

胞飲作用是細胞攝取藥物的另一種形式，主動變形而將某些物質(zhì)攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外，稱為胞飲。

某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按胞飲方式吸收。

表:藥物膜轉運機制及特點

三、

胃腸道

的結構與功能

表:胃腸道生理和藥物吸收

部位

pH

長度（cm）

表面積

轉運時間

胃

1~3

--

小

30~40min

十二指腸

4~6

20~30

較大

6s

空腸

6~7

150~250

很大

2~8h

回腸

7

200~350

很大

結腸

8

90~150

較小

24h

（一）

胃

胃液：2L/d，胃蛋白酶、鹽酸，pH低（?1），面積小，藥物崩解、分散、溶解、少量吸收

（二）

小腸

面積非常大：200平方米皺壁+

絨毛

+微細絨毛，pH：5–7，藥物吸收的主要部位

（三）

大腸

面積小，吸收差，pH=8.3~8.4，直腸給藥、結腸定位給藥

第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素（30’）

一、消化系統(tǒng)因素

（一）胃腸液的成分與性質(zhì)

胃液pH變化，可使弱酸性藥物在胃中吸收發(fā)生變化。藥物吸收部位的pH值對很多藥物，特別是有機弱酸或弱堿類藥物的吸收至關重要。大多數(shù)有機藥物都是弱酸性或弱堿性物質(zhì)，消化道中的不同pH或其變化，都會影響藥物的解離狀態(tài)，從而影響藥物制劑的吸收和生物利用度。主動轉運吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進行的，一般不受消化道pH變化的影響。

膽汁中的的膽酸鹽對難溶性藥物有增溶作用，可促進吸收，但與新霉素和卡那霉素等生成不溶性物質(zhì)而影響吸收。

（二）胃排空和胃空速率

胃排空速率：胃排空速率表觀為一級速度過程：影響胃排空速率的因素很多，與內(nèi)容物的物理性狀和化學組成有關。黏度低，滲透壓低時，一般胃排空速率較大；稀的軟體食物比稠的或固體食物的胃排空快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物、麻醉藥物時，胃排空速率都可下降。

胃排空的快慢，對藥物消化道中的吸收有一定影響。由于大多數(shù)藥物在小腸中吸收好，胃排空加快，藥物到達小腸部位時間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時間也快。少數(shù)主動吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉運吸收，胃排空速率快，大量的核黃素同時到達吸收部位，吸收達到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。

表:影響胃排空的因素

影響因素

胃排空情況

胃內(nèi)容物的體積

隨內(nèi)容物增加，開始胃排空速率增加，繼而減慢

食物類型

固體食物較流體排空慢

脂肪類食物

胃排空速率減慢

碳水化合物

胃排空速率減慢

藥

物

抗膽堿藥（如阿托品）

胃排空速率減慢

麻醉藥（如嗎啡）

胃排空速率減慢

止痛藥（如阿司匹林）

胃排空速率減慢

β-腎上腺素受體激動劑(如異丙腎)

胃排空速率減慢

β-受體阻斷劑（如普萘洛爾）

加速胃排空

身體位置

站立較臥姿排空慢，左側臥較右側臥排空慢

（三）腸內(nèi)運行

胃蠕動可使食物與藥物充分混合，有利于胃中藥物的吸收，小腸的固有運動可促進固體制劑的進一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。

（四）食物的影響

表:食物對藥物吸收的影響

影響結果

相關藥物

增加吸收量

Vc、頭孢呋辛、VB2、異維A酸、普萘洛爾、更昔洛韋、地丙苯酮、三唑侖、咪達唑侖、特非拉汀

降低吸收速率

吲哚美辛、非諾洛芬

降低吸收速率與吸收量

卡托普利、乙醇、齊多夫定、利福平、普伐他汀、林可霉素、異煙肼、溴芐銨、托西酸鹽、紅霉素

降低吸收速率，不影響吸收量

阿司匹林、卡普脲、頭孢拉定、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西米替丁、優(yōu)降糖、氧氟沙星、環(huán)丙沙星

降低吸收速率，增加吸收量

呋喃妥因、酮康唑

增加吸收量，不影響吸收速率

芬維A胺

無影響

保泰松、甲基多巴、磺胺異二甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶

（五）胃腸道代謝作用的影響

二、循環(huán)系統(tǒng)因素

（一）胃腸血流速度

（二）肝首過作用

（三）淋巴循環(huán)

三、疾病因素

第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學因素（50’）

一、解離度與脂溶性

未解離型的有機弱酸和有機弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關。同時，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假說，被稱為pH分配假說。其關系可用Henderson-Hasselbalch緩沖方程式表示：

弱酸性藥物在胃中主要以未解離型形式存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利用吸收。

除了強堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH人配假說相吻合。一般情況下，小腸中的吸收比pH分配假說預測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大在的表面積，另外解離型藥物也能通過細胞膜上的含水微孔以及細胞旁路通道吸收。對于兩性藥物，則在等電點的pH時吸收最好。

二、溶出速率(dissolutionrate)

是指在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。

（一）藥物溶出理論當藥物與溶劑間的吸引力大于固體藥物粒子間的內(nèi)聚力時，溶出就會發(fā)生，溶出受固液界面上藥物溶解擴散的速度所控制。

（二）影響溶出的藥物理化性質(zhì)

1.藥物的溶解度

2.粒子大小

藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會越大。為達到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術，還可采用固體分散體技術和控制結晶法制備微晶。

在胃液中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等、對胃腸刺激性強的藥物如呋喃啶等，不宜采用微粉化技術制備制劑。

3.多晶型

各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點、溶解度、溶出速率等，它們的生物活性和穩(wěn)定性也有所不同。

4.溶劑化物一般溶出速率大小順序為：有機溶劑化物>無水物>水合物。

三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性

某些藥物由于胃腸道pH、消化道中的細菌以及消化道內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。

四、藥物的生物藥劑學分類

美國FDA提出了口服藥物按生物藥劑學分類系統(tǒng)

（Biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）管理。BCS是依據(jù)藥物的通透性和溶解特征，將藥物分成四大類。

表:藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關性預測

類別

溶解度

通透性

體內(nèi)外相關性預測

Ⅰ

高

高

若藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關性，反之無

Ⅱ

低

高

若藥物在體內(nèi)外的溶出速度相似，有相關性，但給藥劑量很高時難以預測

Ⅲ

高

低

透過是吸收的限速過程，且溶出速度沒有相關性

Ⅳ

低

低

溶出和透過都限制藥物吸收，不能預測其體內(nèi)外相關性

第四節(jié)劑型因素對藥物吸收的影響（50’）

一、固體制劑的崩解與溶出

二、劑型對藥物吸收的影響

（一）液體劑型

1.溶液劑2.乳劑3.混懸劑

（二）固體劑型

1.散劑2.膠囊劑3.片劑

靜脈注射藥物直接進入體循環(huán)，不存在吸收過程，發(fā)揮藥理作用最快，可以認為藥物被機體百分之百利用?？诜苿┪蘸蟊仨毻ㄟ^肝臟，其中一部分藥物受到肝臟中的藥物代謝酶代謝后，再進入體循環(huán)，吸收總量低于靜脈注射給藥；肌肉及皮下注射液藥效慢于靜脈注射，但比口服給藥起效快，吸收量多；氣霧劑可以通過肺部吸收，被吸收的藥物不經(jīng)肝臟直接進入體循環(huán)，可避免首過作用，栓劑、舌下片、鼻腔給藥劑型等經(jīng)黏膜給藥制劑可經(jīng)吸收部位血液循環(huán)直接進入體循環(huán)，也可繞過肝臟首過效應。

一般認為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑。

三、制劑處方對藥物吸收的影響

（一）輔料的影響

1.粘合劑2.稀釋劑3.崩解劑

4.潤滑劑5.增粘劑6.表面活性劑

（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用：

1.胃酸調(diào)節(jié)2.絡合作用3.吸附作用

4.固體分散作用5.包合作用

四、制備工藝對藥物吸收的影響：

（一）混合與制粒

（二）壓片與包衣

第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設計（70’）

一、藥物的吸收特征與制劑設計

1.吸收指數(shù)（An）2.劑量指數(shù)（Do）3.溶出指數(shù)(Dn)

二、促進藥物的吸收的方法

（一）提高藥物溶出速度

1.增加藥物的溶解度

（1）制成鹽類

（2）制成無定型藥物

（3）加入表面活性劑

2.增加藥物的表面積

（二）加入口服吸收促進劑：環(huán)糊精等

三、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設計

（一）速釋制劑

（二）緩、控釋制劑

（1）藥物的油水分配系數(shù)

（2）藥物的穩(wěn)定性

（3）藥物體內(nèi)吸收特性

（4）晝夜節(jié)律

（5）藥物的運行狀態(tài)

（三）定位釋藥制劑

1.口服胃滯留制劑

2.口服小腸遲釋制劑

3.口服結腸遲釋制劑（口服結腸定位給藥系統(tǒng)，OCDDS）

（1）pH敏感性

（2）時控型

（3）酶解型

（4）壓力控制型

四、口服藥物吸收作用的研究方法

（一）體外法通常采用以下離體實驗模型（invitroexperimentalmodel）

1.組織流動室法(tissue