關(guān)于肢端肥大癥的診治指南第1頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五垂體的結(jié)構(gòu)第2頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五FSHLHGHPRLACTHMSHTSH下丘腦與垂體的激素對(duì)靶器官的作用垂體門脈系統(tǒng)GnRHTRHCRHPIFGHRH第3頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五GH瘤的流行病學(xué)資料在美國(guó),其發(fā)病率為40/100萬～60/100萬,且每年新增病例3/100萬～4/100萬我國(guó)目前尚沒有準(zhǔn)確的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)

北京協(xié)和醫(yī)院曾統(tǒng)計(jì)了1999—2001年各年的肢端肥大癥病例數(shù),分別占當(dāng)年總病例數(shù)的6/100萬～18/100萬

第4頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五我國(guó)肢端肥大癥診治中的問題就診率低，就診不及時(shí)各級(jí)醫(yī)院的診斷、治療、隨訪監(jiān)測(cè)水平參差不齊治愈標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一未形成廣泛的多學(xué)科干預(yù)體系、缺乏診療規(guī)范隨訪率低第5頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五中國(guó)肢端肥大癥診治規(guī)范的草案參照“肢端肥大癥診治指南”。

2002年的TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4054-4058。

從2005年初至2006年8月

內(nèi)分泌學(xué)神經(jīng)外科學(xué)腫瘤放療學(xué)影像學(xué)中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2006年11月第26卷第22標(biāo)準(zhǔn)與討論第6頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五概述肢端肥大癥是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性疾病,就診時(shí)病程可能已達(dá)數(shù)年甚至10年以上。特征是產(chǎn)生過量生長(zhǎng)激素。95%以上是垂體腺瘤所致。第7頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五肢大的診斷癥狀體征、病情是否具有活動(dòng)性、合并代謝紊亂和并發(fā)癥垂體靶腺的功能狀態(tài)、有無導(dǎo)致肢大的垂體外病因等綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查,最終確定診斷。第8頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五臨床表現(xiàn)肢端肥大癥有特征性外貌面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多晚期更有頭形變長(zhǎng)、眉弓突出、前額斜長(zhǎng)、下顎前突、有齒疏和反咬合枕骨粗隆增大后突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背第9頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五其他臨床表現(xiàn)有垂體腺瘤壓迫、侵犯周圍組織引起的頭痛、視覺功能障礙,顱內(nèi)壓增高、腺垂體功能減低和垂體卒中

胰島素抵抗、糖耐量減低、糖尿病及其慢性并發(fā)癥;

心腦血管系統(tǒng)受累:高血壓、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、心律不齊、心功能減退、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血栓形成和腦出血等;

第10頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五呼吸系統(tǒng)受累:舌肥大、語音低沉、通氣障礙、喘鳴、打鼾和睡眠呼吸暫停、呼吸道感染;骨關(guān)節(jié)受累:滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨增生、肥大性骨關(guān)節(jié)病、髖和膝關(guān)節(jié)功能受損;催乳素分泌過多女性閉經(jīng)、泌乳、不育,男性性功能障礙。結(jié)腸癌、甲狀腺癌、肺癌等發(fā)生率增加第11頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五甲狀腺腫大（約1／4），基礎(chǔ)代謝率輕度升高，但甲狀腺功能正常。血漿泌乳素水平升高，約40％的女性和27％的男性呈現(xiàn)泌乳素濃度增高。ACTH分泌一般正常。促性腺激素分泌減少。性腺不能成熟常見于巨人癥，肢端肥大癥患者，男性可陽萎，女性可月經(jīng)不規(guī)則或閉經(jīng)。

第12頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五病理診斷垂體性的GH過度分泌以腺瘤為主病理類型:

致密顆粒型稀疏顆粒型GH細(xì)胞腺瘤或增生

GH和催乳素(Prolactin,PRL)混合細(xì)胞腺瘤嗜酸干細(xì)胞腺瘤及多激素分泌細(xì)胞腺瘤第13頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五實(shí)驗(yàn)室檢查血清GH水平的測(cè)定血清GH的水平波動(dòng)極大,在0.01～2.82nmol/L之間。正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。病情活動(dòng)期的肢大患者血清GH水平持續(xù)升高且不被高血糖所抑制。第14頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五OGTTGH抑制試驗(yàn)

是肢端肥大癥的診斷依據(jù)和活動(dòng)性判斷指標(biāo)

GH水平測(cè)定采用口服糖耐量抑制試驗(yàn)（OGTT），觀察GH谷值。選擇靈敏度<0.05ug/L(0.002nmol/L)的GH檢測(cè)方法。國(guó)際上診斷肢端肥大癥OGTTGH抑制試驗(yàn)谷值的切點(diǎn)為1ug/L。目前我們?nèi)匝赜脗鹘y(tǒng)的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)即口服75g葡萄糖后血清GH<1ug/L。第15頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)的方法體重≤80kg,75g(或100g)體重>80kg,按每千克體重給予葡萄糖1.25g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT),0min、30min、60min、120min及180min分別取血測(cè)定血糖及GH水平糖尿病的患者可以用進(jìn)餐代替葡萄糖.第16頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五結(jié)果判斷

正常：

血糖峰值超過空腹值的50%,GH水平≤0.05nmol/L

空腹或隨機(jī)GH或1天多次GH≤0.05nmol/L

異常：若>0.05nmol/L時(shí)須行葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)確定診斷

建議選用靈敏度≤0.002nmol/L的GH檢測(cè)方法第17頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五血清IGF-1水平是肢端肥大癥最敏感、最可信的診斷指標(biāo)血清IGF-1水平高于同年齡、同性別的正常人均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上時(shí),判斷為血清IGF-1水平升高。血清中99%的IGF-1與其結(jié)合蛋白(IGFBP)結(jié)合.血中IGFBP會(huì)干擾IGF-1的檢測(cè),所以在進(jìn)行血清IGF-1水平測(cè)定時(shí),對(duì)血樣品的保存(應(yīng)該在取血后1h內(nèi)分離血清凍存或測(cè)定)。當(dāng)血清GH水平和IGF-1水平不一致,其中1項(xiàng)正常時(shí),要重復(fù)這2項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定,并要密切隨診觀察,定期測(cè)定二者水平。第18頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五肢端肥大癥的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)：GH：OGTT試驗(yàn)中，GH谷值>1ug/LIGF-1：高于同年齡，同性別正常人水平的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差第19頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五其他垂體功能的評(píng)估血PRL、卵泡刺激素、黃體生成激素(FSH、LH)促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平及其相應(yīng)靶腺功能測(cè)定。第20頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五影像學(xué)檢查MRI和CTMRI優(yōu)于CT第21頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五肢端肥大癥治療目標(biāo)：將GH水平控制到隨機(jī)GH水平<2.5ug/L(0.112nmol/L),而在口服葡萄糖負(fù)荷后GH水平<1ug/L(0.05nmol/L)；

使IGF-Ⅰ水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍；消除或者縮小腫瘤并防止其復(fù)發(fā)；消除或減輕并發(fā)癥表現(xiàn)，特別是心腦血管、肺和代謝方面的紊亂；垂體功能的保留以及重建內(nèi)分泌平衡。第22頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五治療方法手術(shù)治療首選治療方法經(jīng)蝶竇手術(shù)切除開顱手術(shù)優(yōu)勢(shì)：50%～70%病例可一次性治愈立即降低血GH水平,緩解腫瘤壓迫。輔助放療、藥物治療或二者聯(lián)用以獲得最佳療效。獲得組織標(biāo)本進(jìn)行病理

第23頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五手術(shù)治療的適用人群有嚴(yán)重急性腫瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性障礙或復(fù)視)垂體功能減低的患者應(yīng)及早手術(shù)治療。凡確診患者原則上皆適于手術(shù)治療。第24頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五手術(shù)禁忌癥周身情況較差,難以承受手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn);因氣道問題麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高的患者;有嚴(yán)重的肢大全身表現(xiàn)(包括心肌病、重度高血壓和未能控制的糖尿病等)的患者。第25頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五藥物治療生長(zhǎng)抑素（SST）類似物

奧曲肽長(zhǎng)效制劑（善龍）蘭瑞肽多巴胺激動(dòng)劑GH受體拮抗劑第26頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五

生長(zhǎng)抑素類似物——藥物治療的首選

優(yōu)點(diǎn)是療效確切，安全性、耐受性好。關(guān)于療效：

國(guó)內(nèi)：70%GH和IGF-1水平恢復(fù)至正常，

5%無效，

25%GH顯著降低，臨床癥狀和體征明顯改善。

國(guó)際：42%的患者腫瘤縮小。超過97%患者的腫瘤生長(zhǎng)得到控制。第27頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五生長(zhǎng)抑素類似物人類生長(zhǎng)抑素(SST)是由下丘腦分泌的14個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽。天然的SST其血漿半衰期不足3min,合成的SST類似物(奧曲肽,奧曲肽長(zhǎng)效緩釋劑LAR,蘭瑞肽)可以模擬SST的生理作用、抑制GH過度分泌。奧曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30mg),可以產(chǎn)生與每天3次皮下注射劑型相同的臨床效果。第28頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五SST在肢大治療中的作用一線治療（適用于出現(xiàn)并發(fā)癥,代謝紊亂嚴(yán)重,不適于手術(shù)以及恐懼手術(shù)治療的患者）

手術(shù)前治療

腫瘤切除后殘余腫瘤的輔助治療放療后的過渡治療并發(fā)癥治療

第29頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五生長(zhǎng)抑素類似物的治療地位縮小腫瘤體積

42%的患者腫瘤縮小;

超過97%患者的腫瘤生長(zhǎng)得到控制?？刂蒲錑H和IGF-1水平改善臨床癥狀第30頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五

GH受體拮抗劑GH受體拮抗劑：

培維索孟(pegvisomant)是相對(duì)較新的一類藥物,可與天然GH競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GH受體,直接阻斷GH的作用,導(dǎo)致IGF-1的合成減少。阻斷GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快。缺點(diǎn)是GH不降低并有升高,部分患者腫瘤增大及肝酶增高。第31頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五多巴胺受體激動(dòng)劑常用的多巴胺受體激動(dòng)劑

麥角衍生物溴隱停、卡麥角林等非麥角衍生物如喹高利特等。這類藥物在GH水平輕中度升高的患者中,有10%～20%的患者GH和IGF-1水平降至滿意水平,其劑量是治療PRL瘤的2～4倍。第32頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五放射治療放療的地位放療通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療方案最常用于術(shù)后病情緩解不全以及殘留腫瘤的輔助治療。手術(shù)后仍存在GH高分泌狀態(tài)的患者可進(jìn)行放療。不能手術(shù)的患者,放療也可作為選擇的治療方法。第33頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星期五肢端肥大癥規(guī)范診療流程

OGTT+GH、IGF-I；評(píng)估垂體功能；頭顱攝片、垂體MRI；明確診斷后進(jìn)行并發(fā)癥評(píng)估；組織相關(guān)科室討論會(huì)，全面評(píng)估決定治療方式并積極治療并發(fā)癥。第34頁，共36頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)44分，星