43/43HYPERLINK"/"藥品安全性回憶與典型案例的分析張石革(北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院

北京積水潭醫(yī)院北京100035)[摘要]目的：藥品是把雙刃劍，療效與不良反應(yīng)并存，利弊相依。療效是人們包括醫(yī)師和執(zhí)業(yè)藥師所追求的理想結(jié)果，而不良反應(yīng)(包括毒副作用、后遺作用、三致作用)則是在與疾病搏擊中所必定要付出的代價！是潛在的、正常的和不可預(yù)知的，但可規(guī)避和減少！尤其是藥品不良事件應(yīng)當(dāng)警戒和防范的！本文著重論述藥物的安全性,提示臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作者應(yīng)在藥物治療實踐中注意。方法：綜述國內(nèi)外近期文獻(xiàn)。結(jié)果：人總會犯錯誤的，在給藥中同樣會發(fā)生錯誤，要完全的解決給藥錯誤和保證患者安全，需從治理和改革上找出路，解決潛在問題，規(guī)避風(fēng)險，警戒和防范，是持續(xù)而有效的方法，而非懲處個體。在人群對醫(yī)療保健質(zhì)量期望值迅猛升高時，主動執(zhí)行風(fēng)險處理程序來預(yù)防出錯，不失為上佳之選。[關(guān)鍵詞]藥品安全性；雙重性；典型案例；分析藥品(Drugs)是人類生活中不可缺少的消費品，是指用于預(yù)防、診斷和治療人類疾病或提高人群的生活質(zhì)量，有目的地調(diào)節(jié)人體的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)，也是人類與疾病抗?fàn)幍闹匾淦?。其范圍包括中藥?中藥飲片)、中成藥、化學(xué)原料藥(西藥)及其制劑、抗生素、生化藥物(生物制品)、放射性藥品、血清及疫苗、血液制品和診斷藥品等。我國有14億人口，是藥品的生產(chǎn)和消費大國。藥品作為一類專門商品，既具有一般商品的特征，在商品流通領(lǐng)域中伴隨經(jīng)濟(jì)規(guī)律而沉浮變幻，同時其又具有專門性(包括專屬性、高科技性、雙重性、限時性、信息不對應(yīng)性、無價性和可靠性)。五千年的歷史教訓(xùn)告訴人們，完全按照一般商品的規(guī)律對待藥品，人類就將受到應(yīng)有的懲處。藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損害患者，造成殘疾，甚至死亡。藥物性損害現(xiàn)已成為要緊致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬例；依據(jù)我國ADR監(jiān)測中心2005年報告：我國每年發(fā)生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從而增加醫(yī)藥費40億元。藥物性損害現(xiàn)已對人類健康構(gòu)成威脅，成為一個全球性的問題，引起人們的廣泛關(guān)注。依據(jù)聯(lián)合國的公報，除正常和疾病致死外，2005年全球人類要緊的非正常死因排序為見表1:表1.全球人口非正常死因排序——————————————————————————————————排序

非正常死因

死亡總數(shù)(萬人次)——————————————————————————————————1

藥品不良反應(yīng)和不良事件

201.02

工傷

110.03

自殺101.04道路交通事故

99.95

暴力沖突與事件

56.36

戰(zhàn)爭

50.27

艾滋病

31.28

職業(yè)事故

21.0——————————————————————————————————因此，應(yīng)加強(qiáng)藥物臨床安全性的治理，這關(guān)系到患者的切身利益，及醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任所在。藥物臨床安全性治理涉及藥物使用的整個過程，與多種因素有關(guān)。例如，藥物本身的不良作用與用藥差錯，醫(yī)、藥、護(hù)專業(yè)人員的藥物知識與責(zé)任，患者的特征與依從性，以及藥物治理體制等。1藥源性疾病的概述藥源性疾病(Drug-induceddiseases)又稱藥物誘發(fā)性疾病，是醫(yī)源性疾病(Iatrogenicdisease)的要緊組成部分。藥源性疾病是指人們在應(yīng)用藥物預(yù)防、治療和診斷疾病時，因藥物的緣故而導(dǎo)致機(jī)體組織器官功能性或器質(zhì)性損害，引起生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應(yīng)，由此發(fā)生各種體征和臨床癥狀的疾病。藥源性疾病是藥物引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損害，并有相應(yīng)的臨床過程；一般不包括藥物逾量導(dǎo)致的急性中毒。事實上，藥源性疾病確實是藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的較為嚴(yán)峻的后果。近年來，隨著各類新藥的不斷涌現(xiàn)，藥物品種日益增多，臨床上大劑量、長療程、合并用藥愈來愈多，藥源性疾病呈明顯增多趨勢。據(jù)國外報道，由于藥物不良反應(yīng)而急癥入院的占住院患者的3%左右，且有15%～30%患者在住院期間因產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)而延長住院期或死亡。藥源性疾病發(fā)生率也從50年代的1%左右，上升到到60年代的10%～20%，甚至更高。1.1藥源性疾病的危害

人類對藥源性疾病的認(rèn)識經(jīng)歷了一個漫長的過程。早在1870年～1890年，人們關(guān)于氯仿麻醉造成猝死的緣故進(jìn)行調(diào)查，最終了解到是氯仿增強(qiáng)心肌對兒茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美國田納西洲的一家藥廠研制的磺胺酏劑問世，但酏劑中為磺胺助溶而含有的二甘醇伴有嚴(yán)峻的腎毒性，當(dāng)年就有大量腎功能衰竭的患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，造成腎損傷，導(dǎo)致358人發(fā)生腎功能衰竭，107例死亡。工廠倒閉，私人廠主自殺。20世紀(jì)40年代以后，以青霉素、鏈霉素為代表的多種抗生素研制成功與廣泛應(yīng)用，使過敏性休克、第8對腦神經(jīng)損害、腎損害等較為常見。60年代后，腎上腺皮質(zhì)激素在臨床上廣泛應(yīng)用，藥源性疾病更出現(xiàn)了增加趨勢。特不是60年代的沙利度胺(反應(yīng)停)事件，當(dāng)時德國的梅瑞公司購買的格郁能藥廠研制的專利藥品沙利度胺，用于冷靜治療妊娠反應(yīng)的惡心，作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應(yīng)用,幾年內(nèi)在歐洲引發(fā)了1萬多例海豹肢畸形嬰兒的“藥害”災(zāi)難；70年代“心得寧”上市3年左右，發(fā)覺嚴(yán)峻的“眼-黏膜-皮膚”綜合征，致使患者失明，腹膜纖維化,甚至導(dǎo)致腸梗阻而死亡。一系列慘痛的事件引起醫(yī)藥學(xué)界和整個社會的極大震驚，也使人們對藥源性疾病有了進(jìn)一步的認(rèn)識和警惕。目前，世界上許多國家，包括我國已將藥源性疾病與其他要緊疾病一樣，提到了重要的議事日程，建立了相應(yīng)法規(guī)和藥政治理機(jī)構(gòu)，對藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病進(jìn)行治理和研究。1.2幾個名詞的解譯藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction，ADR)是指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)，它不包括無意或有意超劑量用藥引起的反應(yīng)及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。是不可預(yù)見的，同時也是人類在對疾病抗?fàn)幹兴囟ㄒ冻龅拇鷥r，但能夠規(guī)避。什么是嚴(yán)峻的藥品不良反應(yīng)？依照國際慣例，嚴(yán)峻不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一：(1)導(dǎo)致人體死亡或威脅生命安全的反應(yīng)。(2)使患者住院救治或延長了住院的時刻。(3)導(dǎo)致有持續(xù)或顯著的器官損傷、病變或功能不全。(4)有先天性異常或分娩缺陷(死胎、畸胎、畸形兒)

。1.3當(dāng)前藥物不良反應(yīng)發(fā)生的特點有哪些當(dāng)前不良反應(yīng)發(fā)生的特點要緊有3個：(1)發(fā)生率高，受害人廣，累及人次數(shù)以億計，對社會和經(jīng)濟(jì)的損失巨大。據(jù)統(tǒng)計，我國2002年的有關(guān)不良反應(yīng)的報告達(dá)17000份，是過去10年總和的5倍；美國2002年由不良反應(yīng)而致死者約10.6萬人，損失1360億美金，致死率占住院死亡緣故排序的第4位。另據(jù)英國報道，2002年因不良反應(yīng)而死亡1100人，比過去的10年增加5倍。(2)藥品淘汰率高，20世紀(jì)因藥物不良反應(yīng)而撤出市場的藥有100多個。(3)機(jī)制更為復(fù)雜，后果更嚴(yán)峻，近年來，由于人類基因組序列圖譜的完成，過去曾不被人所認(rèn)識的合并用藥死因大多被揭開面紗，其根源確實是由基因變異而引起人對藥物代謝的個體差異。1.4什么緣故有些藥總是在上市專門久后才會發(fā)覺有嚴(yán)峻的不良反應(yīng)呢？

要緊緣故是在上市前的臨床研究中的病例太少，由于時刻、經(jīng)費或試驗樣本的要求，上市前的臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而常見的不良反應(yīng)發(fā)生率在10％～20％，少見的在1％～3％，偶見的低至1％以下，罕見的甚至低至0.01％以下，不良反應(yīng)在小量人群中可不能被發(fā)覺，且患者合并用藥后的相互作用又變幻莫測。在上市后大量人群和長時刻的應(yīng)用(幾十年)后，才會被報道或發(fā)覺，這種時滯現(xiàn)象是不足為奇的！例如非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴(yán)峻的不良反應(yīng)，對事實上施管制已在1974年，前、后間隔87年之久；發(fā)覺已烯雌酚可致女性陰道癌的危險也經(jīng)歷60年；苯丙醇胺復(fù)方制劑(康泰克)于1961年上市，直至2000年由美國耶魯大學(xué)進(jìn)行的一項歷時5年有2000多例人群的大樣本、對比研究發(fā)覺，其可使感冒者發(fā)生中風(fēng)的幾率增加50％；對用來減肥者患中風(fēng)的幾率增加316倍。2.合理應(yīng)用抗菌藥物2.1抗菌藥物的概述

抗菌藥物物是用于治療病原微生物(包括細(xì)菌、真菌、病毒、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、原蟲以及蠕蟲等)侵犯人體后所致的各部位感染或傳染病的藥物，其含蓋廣泛，分類與定義各書講法不一。其中抗菌藥物要緊對抗細(xì)菌，包括有抗生素、合成抗菌藥、抗真菌藥、抗結(jié)核藥、抗麻風(fēng)分支桿菌藥。20世紀(jì)是抗菌藥業(yè)績輝煌的歷史瞬間，1928年，英國微生物學(xué)者弗萊明在實驗中偶然發(fā)覺青霉素(Penicilline)；1935年德國推出磺胺藥前體—百浪多息(Prontosil)；1941年盤尼西林上世并應(yīng)用，開拓了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元；此后，氨基糖苷類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類等抗菌藥相繼上市，使有效地防治細(xì)菌感染的幻想成為現(xiàn)實?？咕幍膯柺栏淖兞巳祟悮v史，它給予極有學(xué)識的大夫治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎、結(jié)核等傳染病。沒有抗生素，許多在今天活著的成人，或許在嬰兒或青年時期就已夭折；沒有抗菌藥，在1938以后的15年，100萬人將死于流感和肺炎，7萬多個母親死于產(chǎn)褥熱，13萬人死于梅毒。20世紀(jì)50年代美國出版的《藥物的奇跡》一書曾指出：感謝抗生素！從1920年美國人平均壽命54歲而到今天的75歲，在延長的近20年的歲月里，首要歸功于抗菌藥。2.2抗菌藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生因素2.2.1藥物方面因素抗菌藥物物作用廣泛，專一性不高，藥物本身對人體有毒性和致敏性。藥物質(zhì)量方面的因素，如臨床常用抗生素青霉素、氨芐西林及頭孢唑啉等，因生產(chǎn)企業(yè)和廠家不同、制劑技術(shù)差不與原料雜質(zhì)去除率的不同而使不良反應(yīng)發(fā)生率有專門大差不。藥物在生產(chǎn)制備過程中被污染熱源、生成水解產(chǎn)物、藥物的劑型不同、給藥方法不同、劑量與療程不同、不同產(chǎn)品間生物利用度不同均可導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)。2.2.2機(jī)體方面因素

患者機(jī)體健康狀況、體質(zhì)與耐受能力，有無飲酒、飲食及生活適應(yīng)，年齡、性不、體重、營養(yǎng)狀況與個體差異；對藥物的敏感性、種族或家族遺傳、病人恐懼心理、精神因素等對藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生均有阻礙。擅自濫用藥物等使患者對某些藥物的感受性存在著明顯差不，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也有所不同。2.2.3醫(yī)源性方面因素

一些醫(yī)源性行為也是造成抗菌藥物物產(chǎn)生不良反應(yīng)的要緊因素。如開大處方濫用藥物，藥物相互作用或配伍禁忌引發(fā)病人不良反應(yīng)；如操作不當(dāng)或不按藥物要求適宜的溫度、時刻配制和貯存藥液，使藥物出現(xiàn)變化而致不良反應(yīng)的發(fā)生；或在藥物配制與應(yīng)用中無菌條件差，被污染細(xì)菌和熱源；藥品流通、藥劑人員與護(hù)土在藥品轉(zhuǎn)運、發(fā)放過程中沒有按藥物性質(zhì)的要求分不置于干燥、冷暗、遮光處儲存而使藥物受凍、受熱、光照或受潮引發(fā)藥物分子間發(fā)生化學(xué)或物理變化，使藥物變質(zhì)、變性或效價降低，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。2.3抗菌藥物物的毒性反應(yīng)

藥物毒性(Toxicity)系泛指藥物或其他物質(zhì)對人體的毒害作用。這種作用是潛在性的，與藥物的劑量和療程有關(guān)。使用小劑量和短療程的藥物，能夠不顯示毒性，而大劑量、長療程用藥，則因藥物在體內(nèi)蓄積或其毒性的累積則可顯示毒性反應(yīng)，造成人體功能障礙或器質(zhì)性損害。一般地講，停止用藥并進(jìn)行治療，毒性反應(yīng)可逐漸消退。但有的藥物毒性可遷延專門久，甚至停藥后毒性反應(yīng)接著進(jìn)展，造成嚴(yán)峻后果。

抗菌藥物毒性反應(yīng)的嚴(yán)峻程度隨劑量的增大和療程的延長而增加，其機(jī)制可為藥物的化學(xué)刺激，人體細(xì)胞蛋白質(zhì)合成或酶系功能受阻等，也可由宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)引起。

毒性反應(yīng)是抗菌藥物物所引起的各種不良反應(yīng)中最常見的一種，要緊表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、血液、消化道、泌尿道、給藥局部的血管和皮膚等方面。2.3.1抗菌藥物的腎毒性

抗菌藥物易在腎臟產(chǎn)生毒性作用，腎臟是機(jī)體要緊排泄器官，具有豐富的血液供應(yīng)，特不易受藥物的阻礙，這可能是由于下列幾方面特點造成的。由于腎臟是藥物排泄的要緊器官，故也容易受到某些藥物的作用而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。常見的有腎毒性藥物有氨基糖苷類抗生素、抗癌藥甲氨蝶嶺以及某些β-內(nèi)酰胺類抗生素等。氨基糖苷類抗生素不經(jīng)代謝而以原形藥物從腎中排泄，約有5％～8％在近曲小管重汲取，并在此蓄積，致使腎小管發(fā)生病變。(1)腎組織血液供應(yīng)量大，兩個腎臟雖只占體重的0.4％左右，但在安靜狀態(tài)下，每分鐘有20％～25％的心輸出量流過，因此，易受到藥物峰濃度的阻礙。(2)腎有相當(dāng)大的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積，抗原抗體或其復(fù)合物易于在表面沉積。(3)腎臟還有獨特的逆流系統(tǒng)，可使腎髓質(zhì)間隙液中某些非鹽的溶質(zhì)濃縮，使?jié)舛冗h(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿水平。(4)腎臟又是機(jī)體的要緊排泄器官，不管是腎小球濾過或經(jīng)腎小管分泌的藥物，均在腎臟的局部形成高濃度，從而引起腎臟損傷?？梢鹉I毒性的抗菌藥物有以下幾類：①多肽類如桿菌肽、多黏菌素B及多黏菌素E；②氨基糖苷類抗生素；③兩性霉素B；④萬古霉素；⑤四環(huán)素類；⑥氟喹諾酮類和磺胺類。

腎毒性的表現(xiàn)有輕度的可逆性腎小球、腎小管損傷，嚴(yán)峻的不可逆性腎功能衰竭，臨床可見蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，嚴(yán)峻時可引起少尿、無尿或腎功能衰竭?；前匪幊鹧蛲猓€可發(fā)生結(jié)晶尿。2.3.2抗菌藥物的神經(jīng)系統(tǒng)毒性(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腦神經(jīng)

青霉素類特不是青霉素G的全身用藥劑量過大或靜注速度過快時，可對大腦皮層直接產(chǎn)生刺激作用，出現(xiàn)肌痙攣、驚厥、癲癇、昏迷等嚴(yán)峻反應(yīng)，稱為“青霉素腦病”，一般于用藥后24～72h內(nèi)出現(xiàn)，可見有早在8h或延遲至9d后發(fā)生者。青霉素用至驚厥量(腦脊液中的青霉素濃度超過8μg／ml)，可因大腦皮層興奮性增高而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。鞘內(nèi)注射青霉素G或鏈霉素的劑量過大時，可引起腦膜刺激征或神經(jīng)根的刺激癥狀，鞘內(nèi)注射多黏菌素B、桿菌肽、兩性霉素B時也可對腦膜及神經(jīng)根產(chǎn)生直接刺激作用，大劑量應(yīng)用氨等西林后，也可引起大腦損害，對伴有腎功能減退或腎功能衰竭者更易發(fā)生。第8對腦神經(jīng)損害為氨基糖苷類抗生素的要緊不良反應(yīng)，雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蝸損害為主，而鏈霉素、妥布霉素及慶大霉素則往常庭功能損害為主。以上分類并非絕對，各氨基糖苷類均可引起前庭或耳蝸損害，或二者兼有之。(2)神經(jīng)肌肉接頭處損害

氨基糖苷類、多黏菌素類等應(yīng)用后可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭的阻滯，引起肌肉麻痹，表現(xiàn)為呼吸抑制，嚴(yán)峻者可發(fā)生呼吸驟停而危及生命。此外，林可霉素、四環(huán)素類等亦偶可發(fā)生。(3)周圍神經(jīng)

鏈霉素肌內(nèi)注射后可引起四唇周圍及手足麻木，可能與所含雜質(zhì)(鏈霉素胍、鏈霉胺有關(guān))，雜質(zhì)含量多，色澤深，LD50數(shù)值低的品種，毒性反應(yīng)的發(fā)生率也較高。但精純的鏈霉素制劑(含雜質(zhì)量在0.5％以下)仍可引起麻木、頭暈等，故鏈霉素亦可能因與鈣離子螫合而導(dǎo)致以上癥狀。(4)精神癥狀

氯霉素、青霉素G可引起精神癥狀，氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星可引起精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠。磺胺類藥物可直接引起兒童腦部毒性反應(yīng)，如定向力障礙，錯覺與幻覺合并共濟(jì)失調(diào)。頭孢咪琳和慶大霉素也可導(dǎo)致幻覺、譫妄、語無倫次等精神障礙?？菇Y(jié)核藥異煙肼可引起成人健忘癥狀，在大劑量應(yīng)用時，可致中毒性腦病，表現(xiàn)為人格改變。甲硝唑、替硝唑可致共濟(jì)失調(diào)、眩暈、精神錯亂或驚厥等。2.3.4抗菌藥物的血液系統(tǒng)毒性(1)貧血

引起貧血的抗菌藥物物中，氯霉素占第一位，它可引起3種貧血：①紅細(xì)胞生成抑制所致的貧血為可逆性貧血，與藥物的劑量有關(guān)，為毒性反應(yīng)所致。②再生障礙性貧血，其發(fā)病與氯霉素的劑量無關(guān)，發(fā)病機(jī)理可能與過敏有關(guān)。③溶血性貧血，由于紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶所致，兩性霉素B可與細(xì)胞膜上的固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變而發(fā)生溶血。青霉素類及頭孢菌素類偶可引起溶血性貧血。(2)粒細(xì)胞減少

以氯霉素所致者最多見，新生霉素、慶大霉素、四環(huán)素、青霉素與個不的半合成青霉素類，頭孢菌素類、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所見。(3)血小板減少

氯霉素亦可使血小板減少，頭孢菌素、青霉素類、兩性霉素B等均偶可引起血小板減少。(4)凝血機(jī)制異常與誘發(fā)出血

大劑量青霉素類(青霉素、羧芐西林等)應(yīng)用時偶可出現(xiàn)凝血機(jī)制異常，近年來頭孢菌素中頭孢羥唑(頭孢孟多)、頭孢氧哌唑(頭孢哌酮)、頭孢噻肟、拉氧頭孢、頭孢匹胺等引起的凝血機(jī)能障礙與自發(fā)性出血反應(yīng)已引起臨床的重視。2.3.5抗菌藥物的肝毒性

肝臟損害部位的不同對其代謝阻礙程度不同。如病變累及肝小葉，則阻礙明顯，除多見病毒性肝炎外，尚見于酒精性肝炎病人；但在原發(fā)性膽汁肝硬化的早期，病變要緊累及門脈區(qū)，對藥物肝內(nèi)代謝的阻礙并不明顯，直至末期肝實質(zhì)受損害才表現(xiàn)為肝臟代謝藥物功能的減退。

某些藥物對肝藥酶有誘導(dǎo)作用，如利福平在療程中血藥濃度可由于藥物肝內(nèi)代謝加速而降低，但在肝功能損害時，對藥酶的誘導(dǎo)作用減少，致血藥濃度較正常人明顯為高。新生兒期由于肝酶系統(tǒng)的不足，腎排泄能力的不完備，一些毒性大的抗菌藥物物，如要緊經(jīng)肝代謝的氯霉素、磺胺藥，要緊自腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類等均應(yīng)盡量幸免應(yīng)用。如確有指征應(yīng)用氨基糖苷類、氯霉素等時，必須在有血藥濃度監(jiān)測寫給藥，并個體化給藥，以保證治療安全有效。萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類、磺胺、呋喃類均不宜選用。新生兒應(yīng)用抗菌藥物物時不宜肌內(nèi)注射給藥；新生兒體重和組織器官的成熟與日俱增，藥動學(xué)過程不斷隨口齡的增長而變化，因此需按日齡的不同而調(diào)整給藥方案。對由衣原體、支原體所致感染的兒童，如造成呼吸、消化或泌尿系統(tǒng)感染，可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其可抑制衣原體、支原體或軍團(tuán)菌的生長。但長期應(yīng)用要注意兩點：一是幸免與β-內(nèi)酰胺類等生殖期殺菌劑合用，可能發(fā)生拮抗反應(yīng)；二是注意其可引起肝臟損害。四環(huán)素、利福平、異煙肼、紅霉素酯化物均可引起肝臟損害，林可霉素、克林霉素、羧芐西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、頭孢呋辛、頭孢美唑、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢地嗪、伊米配能-西司他丁(泰能)等均偶可引起血清AST或ALT升高。抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有不同的肝毒性，可致血清AST一過性升高，偶可致嚴(yán)峻肝損害。2.3.6抗菌藥物的消化道毒性

各種抗菌藥物口服后均可引起一些胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉等。最易引起上述癥狀的多為紅霉素、交沙霉素、甲硝唑、氟喹諾酮等藥物。化學(xué)性刺激是胃腸道反應(yīng)的要緊緣故，但也可能是腸道菌群失調(diào)的后果，或二者兼而有之。抗菌藥物(尤其是廣譜者)的大量應(yīng)用偶可引起偽膜性腸炎(尤以林可霉素較常見)或使腸道內(nèi)許多能合成維生素B族和維生素K的細(xì)菌受到抑制，進(jìn)而發(fā)生維生素B和維生素K的缺乏也會出現(xiàn)胃腸道征狀。2.3.7抗菌藥物的局部毒性

專門多抗菌藥物物肌內(nèi)注射、靜注或氣溶吸入后可引起一些局部反應(yīng)。肌注后多發(fā)生局部疼痛或硬結(jié)；靜注或靜滴給藥后如濃度過高或速度過快常可導(dǎo)致血栓性靜脈炎，伴不同程度的疼痛和靜脈血管變硬。這一情況尤易發(fā)生于靜滴紅霉素乳糖酸鹽的過程中。2.3.8其他毒性

其他毒性反應(yīng)尚有四環(huán)素所致乳牙變黃，牙釉質(zhì)發(fā)育不全及嬰幼兒顱內(nèi)壓升高。氯霉素致早產(chǎn)兒、新生兒灰嬰綜合征；兩性霉素B可致心肌損害，導(dǎo)致心室抖動或心跳驟停，萬古霉素也有類似的報道。給予大劑量殺菌劑可因細(xì)菌迅速死亡，釋放大量內(nèi)毒素而引起治療休克等。四環(huán)素類抗生素可與新形成骨和牙齒中所沉積的鈣相螫合，從而引起牙齒的色素沉著牙釉發(fā)育不全，進(jìn)而易于發(fā)生齲齒，故對新生兒或8歲以下兒童禁用。

氟喹諾酮類藥不良反應(yīng)發(fā)生率約為5％，常見要緊表現(xiàn)為短時刻的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，均不重，一般不阻礙治療的完成。偶有頭痛、眩暈、抑郁、失眠或嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多不嚴(yán)峻。但其最突出的不良反應(yīng)是對幼年動物的軟骨導(dǎo)致?lián)p害，使承重的骨關(guān)節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)水泡和受損，雖在人類中尚未發(fā)覺，但少數(shù)病例曾出現(xiàn)嚴(yán)峻關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。因此，氟喹諾酮類藥物不宜用于骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的16歲的兒童。氯霉素類可致再生障礙性盆血、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，特不是長期、大量使用時更甚，對兒童不宜使用。2.4抗菌藥物毒性反應(yīng)的防治原則(1)每一種抗菌藥物物均可發(fā)生一些毒性反應(yīng)，應(yīng)用任何抗菌藥物前應(yīng)充分了解其可能發(fā)生的各種反應(yīng)及防治對策，選擇品種、劑量和療程宜按生理和病理狀況及患者耐受能力來確定，不可盲目選用。走出超廣譜、高價位、大劑量、長療程、多聯(lián)合的治療誤區(qū)。要結(jié)合必要的實驗室檢查和藥敏試驗選擇用藥，因病施治，合理選用方可達(dá)到高效、低毒的目的。(2)慎用毒性較強(qiáng)的抗菌藥物如氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、多黏菌素類等，對老年人、嬰幼兒、妊娠及哺乳婦女等尤應(yīng)注意。(3)發(fā)生輕、中度毒性反應(yīng)時一般可采納對癥處理，重度毒性反應(yīng)時停藥或改用毒性較低的抗菌藥物物，大多數(shù)毒性反應(yīng)于停藥后可望迅速消逝。(4)除少數(shù)例外，幸免在鞘內(nèi)、腦室內(nèi)應(yīng)用抗菌藥物物，在胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入抗菌藥物一般并無必要。(5)氨基糖苷類抗生素宜每日1次給藥，最適宜的時刻為下午2時，其所致的神經(jīng)肌肉接頭阻滯時可采納新斯的明對抗，每次0.125～1mg靜注或肌注；鏈霉素注射后的口周及手足麻木可應(yīng)用氯化鈣、葡萄糖酸鈣等以減輕癥狀；異煙肼等引起的周圍神經(jīng)炎可用較大量的維生素B6治療；藥物引起的血小板減少及出血可考慮輸血或血小板；肌注疼痛不能耐受者可加用局麻藥利多卡因等；氯霉素等引起的精神癥狀，患者可有自殺企圖，宜嚴(yán)加看護(hù)。氟喹諾酮類、甲硝唑、磺胺類藥物可引起共濟(jì)失調(diào)、眩暈、定向力障礙及精神紊亂等精神癥狀，用藥期間不宜從事高空作業(yè)及駕駛車輛。2.5抗菌藥物所致的變態(tài)反應(yīng)

抗菌藥物中抗生素易致變態(tài)反應(yīng)，輕者多見皮疹、藥物熱、接觸性皮炎，重者有過敏性休克、血液病型反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、溶血性貧血、再生障礙性貧血等。其發(fā)病機(jī)制要緊是抗原和相應(yīng)抗體的相互作用而引起。2.5.1I型速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)

速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)包括過敏性休克、支氣管哮喘、喉頭水腫、紫紺等。多見于青霉素G或鏈霉素后，尤其以青霉素更為常見，在作皮膚敏感試驗時亦可發(fā)生，高敏者甚至接觸使用青霉素者排出的尿液或聞到臭味后即出現(xiàn)。肌內(nèi)注射慶大霉素、靜注氧氟沙星亦有發(fā)生者。2.5.2Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)

臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少或全血減少等。青霉素類與某些頭孢菌素類均可引起，但屬少見，往往不伴其他過敏反應(yīng)。溶血持續(xù)數(shù)周，直接Coombs試驗多呈陽性，停藥后溶血即可停止。2.5.3Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)

多見于應(yīng)用青霉素G所致的血清病樣反應(yīng)，其癥狀有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、蕁麻疹、咳嗽、噴嚏、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。血管神經(jīng)性水腫屬于直接型變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生急，反應(yīng)重，病情兇險，如不及時搶救常可危及生命。血管神經(jīng)性水腫約90％在單獨應(yīng)用青霉素G后引起，其余則發(fā)生于聯(lián)合用藥后，大多數(shù)為青霉素聯(lián)合應(yīng)用鏈霉素者，四環(huán)素類、氯霉素、慶大霉素、紅霉素、新生霉素等偶也可引起血管神經(jīng)性水腫。2.5.4藥物熱

有人認(rèn)為藥物熱也屬于Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)(但萬古霉素、兩性霉素B所致者則可能與藥物及其雜質(zhì)的毒性有關(guān)，不一定屬于過敏反應(yīng))。青霉素類半合成青霉素(特不是氨芐西林)易致藥物熱，鏈霉素、新生霉素、多黏菌素B、頭孢菌素、慶大霉素、四環(huán)素等均可引起藥物熱。藥物熱的埋伏期不易確定，一般在10d之內(nèi)．短則僅1d，長者可達(dá)25d。熱型大多為弛張型或稽留型，藥物熱的要緊診斷依據(jù)有：(1)應(yīng)用抗菌藥物物后感染得到操縱，體溫恢復(fù)正常后又再發(fā)熱；或原來感染所致的發(fā)熱未被操縱，應(yīng)用抗生素后體溫反較未用藥前為高。(2)發(fā)熱或熱度增高不能用原有感染解釋，而且也無繼發(fā)感染的證據(jù)。患者雖有高熱，但其一般情況良好。(3)某些患者尚伴有其他過敏性反應(yīng)。(4)停用抗生素后熱度迅速下降或消退。2.5.5IV型變態(tài)反應(yīng)

接觸性皮炎易發(fā)生于與鏈霉素、青霉素G等抗生素經(jīng)常接觸的工作人員、醫(yī)護(hù)人員、藥廠的分裝人員等。一般于接觸后3～12個月內(nèi)發(fā)生皮疹出現(xiàn)于兩手、手臂、眼瞼、頸部等處，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、發(fā)紅、丘疹、皮膚眼瞼水腫、濕疹等，停止接觸后可望逐漸消退。2.5.6抗菌藥物所致的二重繼發(fā)感染二重感染(Superinfection)又稱重復(fù)感染或菌群交替癥，系指在一種感染的治療過程中又發(fā)生另一種微生物感染，通常由于使用抗菌藥物物所誘發(fā)。抗菌藥物的使用可致菌群改變，使耐該種抗菌藥物的微生物引發(fā)新的感染。引起新感染的細(xì)菌能夠是在正常情況下對軀體無害的寄生菌，由于菌群改變，其他能抑制該菌生長的無害菌為藥物所抑殺后轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏⌒跃?，或者也能夠是原發(fā)感染菌的耐藥菌株。使用廣譜抗生素時較易發(fā)生的二重感染有難辨梭狀芽胞桿菌腸炎、真菌性腸炎、口腔真菌感染、白色念珠菌陰道炎等。在正常情況下，人體的口腔、呼吸道、腸道、生殖系統(tǒng)等處都有細(xì)菌寄生生殖，這些細(xì)菌多數(shù)為條件致病菌，少數(shù)屬致病菌或純寄生菌。寄殖菌群在互相拮抗下維持著平衡狀態(tài)。當(dāng)長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物物后，敏感菌群受到抑制，而不敏感菌群乘機(jī)大量生殖。此外，原發(fā)疾病嚴(yán)峻、手術(shù)、器官移植、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素和抗代謝藥物等均可損害人體的免疫功能，也為細(xì)菌入侵后繼發(fā)感染制造有利條件。在腸道、呼吸道等部位未被抑制的細(xì)菌及外來細(xì)菌均可乘虛而入，導(dǎo)致二重感染。

二重感染的致病菌要緊有革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等，所引起的感染有口腔及消化道感染、肺部感染、尿路感染、菌血癥等。發(fā)生率約2％～3％，一般出現(xiàn)于用藥后3wk內(nèi)，多見于長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物者，嬰兒、幼兒、老年人、有嚴(yán)峻原發(fā)病(如惡性腫瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等)者及進(jìn)行腹部大手術(shù)者。二重感染的常見類型有：(1)口腔二重感染多為白色念球菌引起并伴有維生素B族缺乏癥，臨床表現(xiàn)為鵝口瘡，為乳白色斑塊可遍及口腔默膜舌面及咽部，嚴(yán)峻者可蔓延到氣管、食道和下消化道。癥狀有舌刺痛、局部燒灼樣疼痛、進(jìn)食時加重，伴有咽痛、口干、吞咽困難、口角炎、食欲減退、周圍粘膜充血或水腫。(2)白念珠菌腸炎和肛門感染

腸炎表現(xiàn)為水樣便或新液便，每日數(shù)次至十余次不等。肛門受波及時局部有灼熱發(fā)癢等感受，可伴肛周裂隙出血。(3)偽膜性腸炎

常見于胃腸道癌腫手術(shù)后及腸梗阻、惡性腫瘤、充血性心力衰竭、尿毒癥、糖尿病、再生性障礙貧血等患者，應(yīng)用抗生素治療中，老年人尤易發(fā)生。現(xiàn)已證實與抗菌藥物有關(guān)的偽膜性腸炎為難辨梭菌的外毒素所引起，醫(yī)院內(nèi)老年患者的糞便中常攜帶此菌，金葡球菌雖也可在偽膜性腸炎患者的大便中被檢出，但僅為伴隨菌而已。幾乎所有的抗菌藥物物都可引起本病，其中氨芐西林、林可霉素、克林霉素等發(fā)生率較高。第3代頭孢菌素大量應(yīng)用引起偽膜性腸炎也多有報道。偽膜性腸炎多在用藥中或停藥后2～3wk內(nèi)發(fā)生，臨床表現(xiàn)為大量水瀉，一日10余次以上；大便常含黏液，部分有血便，少數(shù)可排出斑塊狀假膜，同時伴有發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心及嘔吐，重者可迅速出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂、循環(huán)衰竭，嚴(yán)峻者可致死。(4)菌群交替性腸炎

抗菌藥物口服可引起一些腹瀉，要緊經(jīng)膽汁排泄的注射藥也是如此，其發(fā)病機(jī)制為抗菌藥物物應(yīng)用后，原生寄生于腸道的少數(shù)菌如金葡球菌、難辨梭菌、變形菌屬、白色念珠菌等因腸道內(nèi)細(xì)菌共生環(huán)境失衡而得以大量生殖，并產(chǎn)生毒素或侵入腸黏膜而引起腸炎。癥狀輕重不一，大多表現(xiàn)為每日數(shù)次的水樣腹瀉，偶有痢疾樣癥狀。

金葡球菌腸炎的診斷依據(jù)為：①急性發(fā)病和有急性腸炎表現(xiàn)，腹痛及里急后重不著，大便呈水樣或蛋花樣，重者劇烈嘔吐并伴有脫水及休克；②新奇糞便涂片檢查可見革蘭陽性球菌與革蘭陰性桿菌比例改變，前者漸占優(yōu)勢以至充滿視野。培養(yǎng)可得大量凝固酶陽性的金葡球菌。(5)肺部感染

應(yīng)用抗菌藥物治療原發(fā)感染后繼發(fā)肺炎者相當(dāng)多見，成人患者的要緊致病菌以革蘭陰性桿菌如肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等和真菌(白色念珠菌、曲菌屬)等。其次為革蘭陽性菌如金葡球菌、肺炎球菌、腸球菌屬等。嬰兒和兒童患者則以金葡球菌肺炎為多見，病毒感染尤易發(fā)生。近年來革蘭陰性桿菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、變形菌屬、不動桿菌屬、拘檬酸桿菌屬、支原體和衣原體等已成為兒童及老年肺炎的重要致病菌。真菌性肺炎也越來越受到臨床的重視。(6)泌尿道感染要緊由綠膿桿菌、奇異變形桿菌、大腸桿菌等引起，金葡球菌、腸球菌屬較少見?；颊叽蠖嘤邪l(fā)熱、尿頻、尿急等癥狀不一定出現(xiàn)。尿中可含有較多的膿細(xì)胞，尿培養(yǎng)呈陽性并有大量菌落生長，膿尿持續(xù)經(jīng)久不能好轉(zhuǎn)。(7)菌血癥

致病菌多為葡萄球菌屬(金葡球菌和表皮葡萄球菌)，次為革蘭陰性桿菌如大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、硝酸鹽陰性桿菌等和真菌，有時可為兩種或以上多種細(xì)菌引起的菌血癥，也可發(fā)生多次致病菌不同的敗血癥。各種細(xì)菌所致的敗血癥臨床表現(xiàn)并無專門性，可伴有轉(zhuǎn)移性病灶，經(jīng)血轉(zhuǎn)移至腦、腦膜、肺、腎、肝、脾、脊柱等處均可被累及。真菌性敗血癥一般有肺、腸道或尿路真菌感染的前病史。二重感染的病原菌常對多種抗菌藥物物耐藥，加之人體抵抗力因疾病而顯著降低，因此二重感染常難以操縱而有較高的死亡率。2.5.7二重感染的防治措施(1)長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物物時，應(yīng)緊密觀看口腔內(nèi)有無鵝口瘡的發(fā)生，并送標(biāo)本(口腔黏膜分泌液、痰液、糞便等)作涂片鏡檢和培養(yǎng)。并給予制菌素一日200～300萬IU或酮康唑一日400mg，連續(xù)治療3～5d，以用作預(yù)防?？谇痪植靠捎弥泼顾馗视突鞈乙和坎搿０l(fā)生感染時劑量及療程可適當(dāng)加大及延長，并考慮暫停使用廣譜抗菌藥物物。(2)偽膜性腸炎的治療措施包括：①停用現(xiàn)用抗菌藥物，如原發(fā)感染尚未被操縱，改用要緊經(jīng)腎排泄的有效抗菌藥物(最好注射給藥)。②加用萬古霉素或去甲萬古霉素口服，成人一日1.5～2g，分3～4次給予，連續(xù)7～10d。③甲硝唑、替硝唑口服，一次1g，一日2次，首劑加倍，連續(xù)3～5d。④糾正水電解質(zhì)紊亂，服藥3～10d后，病情一般可見好轉(zhuǎn)。不宜加用抗腸蠕動藥物如復(fù)方苯乙哌啶等。(3)菌群交替性腸炎治療成功的關(guān)鍵在于及早認(rèn)識，及時停用原來抗菌藥物及選用有效藥物，并對癥治療，糾正水電解質(zhì)平衡，還可針對病情選用地衣芽抱桿菌制劑(整腸生)一次2片，一日3次，連續(xù)3～5d治療有效。(4)應(yīng)用抗菌藥物治療繼發(fā)肺炎、泌尿感染、菌血癥均較棘手，病情兇險，臨床應(yīng)給予高度重視。在治療上必須及早取得適合的痰液、尿液和血標(biāo)本，多次作涂片和培養(yǎng)，及時做出正確的病原學(xué)診斷，在藥敏指示下選擇有效的抗菌藥物進(jìn)行治療，針對病情變化與患者自身狀況制定合理的用藥方案。同時注意給予支持療法，保障營養(yǎng)和能量供應(yīng)，進(jìn)行一些必要的對癥處理等。2.6合理應(yīng)用抗菌藥物的差不多原則2.6.1堅持按《指導(dǎo)原則》用藥。造成濫用的要緊緣故是對這類藥物的防治效果寄予過高的期望，而對其潛在的危害性認(rèn)識不夠?？咕幬飪H對細(xì)菌感染有效而對病毒性感染無效。2.6.2要對癥選擇抗菌藥物(1)首先要掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，各種抗菌藥物都有不同的作用特點，因此所選的藥物的抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)。例如青霉素的抗菌譜，要緊包括一些球菌和革蘭氏陽性桿菌。鏈球是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它對青霉素保持敏感，臨床應(yīng)用首選青霉素。不能用青霉素的宜選擇紅霉素或第一代頭孢菌素而不宜用慶大霉素，因鏈球菌對氨基糖甙類抗菌藥物常不敏感，因而無效。頭孢菌素為廣譜抗菌藥物，但一、二、三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點。對金黃色葡萄球菌，一代頭孢菌素作用最強(qiáng)；二代頭孢菌素次之；三代頭孢菌素較弱。但對陰性桿菌的作用則三代頭孢菌素明顯超過二代與一代頭孢菌素。因此金葡球感染不應(yīng)首先三代頭孢菌素，應(yīng)選用一代的頭孢噻吩或頭孢唑啉。(2)依照致病菌的敏感度選擇抗菌藥物

致病菌對抗菌藥物的敏感度不是固定不變的，一些易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌和金葡萄、綠膿桿菌、腸桿菌屬等近年對許多常用抗菌藥物耐藥率增高。各種致病菌對不同抗菌藥的敏感性不同，相同菌種不同菌株對同一種抗菌藥物的敏感性也有差異，加之抗菌藥物的廣泛使用，使細(xì)菌耐藥性逐年有所增加，因此借助正確的藥敏結(jié)果，能夠關(guān)心臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物，增加臨床感染治療成功率。(3)依照感染疾病的規(guī)律及其嚴(yán)峻程度選擇抗菌藥物

重癥深部感染選擇菌作用強(qiáng)，血與組織濃度較高的抗菌藥物。如早期金葡菌敗菌癥，頭孢噻吩與頭孢唑啉都有效，但病程較長者并已引起深部感染的金葡萄敗血癥，頭孢唑啉的抗感染療效明顯優(yōu)于頭孢噻吩。因為頭孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，因此深部感染時應(yīng)選用頭孢唑啉。酰尿類青霉素不僅具有強(qiáng)大抗鏈球菌與綠膿桿菌的作用。而具有血濃度、組織濃度較高，膜穿透力較強(qiáng)等臨床藥理特點，因此對鏈球菌屬、綠膿桿菌引起的肺部感染、腎盂腎炎、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等有較好的療效。(4)依照各種藥物的汲取、分布排泄等特點選擇抗菌藥物。2.6.3合理聯(lián)用抗菌藥物臨床沒有明確指征不宜聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物，不合理的聯(lián)用不僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性機(jī)會。因此要嚴(yán)格操縱聯(lián)合用藥。以下5種情況可作為聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的參考指征：①混合感染。②嚴(yán)峻感染。③感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。④抑制水解酶的菌種感染。⑤為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長期使用抗菌藥物類藥物者，而該類細(xì)菌極易產(chǎn)生抗藥性；如結(jié)核菌。常見病原菌的聯(lián)合用藥在病原菌及藥敏情況不明時，可依照臨床所見推斷可能的病原菌，并憑經(jīng)驗選用抗菌藥物進(jìn)行治療，藥敏試驗有結(jié)果后，再依照藥敏試驗選用抗菌藥物。2.6.4重視抗菌藥物物的配伍禁忌抗菌藥的配伍在某些情況下，醫(yī)師只考慮到聯(lián)合用藥的協(xié)同和累加作用而忽視了藥效學(xué)中的相互作用。如青霉素與慶大霉素聯(lián)用時，如在體外混合，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時，都應(yīng)分不溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時刻越長則分解越多，使藥效降低甚至消逝。因此青霉素類應(yīng)用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH值的阻礙，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應(yīng)嚴(yán)禁與酸性藥物(如VitC、氨基酸等)或堿性藥物(如氨茶鹼、碳酸氫鈉等)配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采納注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效要緊取決于血藥濃度的高低，短時刻內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對治療有利。若采納靜脈給藥時宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時內(nèi)滴完。如此不但使之在短時刻內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性增強(qiáng)，神經(jīng)肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯(lián)用也可致某些毒性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強(qiáng)；其與強(qiáng)效利尿劑聯(lián)用，可使耳毒性增強(qiáng)。此外，抗菌藥物與輸液的配伍也可阻礙抗菌藥物的療效。因此臨床醫(yī)師在聯(lián)合用藥和配伍時，應(yīng)全面考慮這些副作用和不良反應(yīng)，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。2.6.5確立最佳給藥方案掌握阻礙抗菌藥物療效的各種因素。成功的抗菌藥物治療，不僅取決于對抗菌譜的了解，而且還取決于抗菌藥物在感染部位應(yīng)該能夠達(dá)到的抑菌或殺菌濃度。為此必須了解抗菌藥物的藥代動力學(xué)特點和規(guī)律，從而建立最佳給藥方案，掌握阻礙抗菌藥物療效的各種因素。假如劑量太小，給藥時刻間隔過長，療程太短，給藥途徑不當(dāng)，均可造成抗菌藥物治療的失敗。為了確?？咕幬锏寞熜?，不僅應(yīng)該給予足夠的藥物總量，而且要掌握適當(dāng)?shù)亟o藥時刻間隔和選用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑。例如中效磺胺，應(yīng)照其T1/2間隔一日給藥2次，過少不能維持其作用。而生殖期殺菌性藥物(如青霉素、頭孢菌素)，則要求快速進(jìn)入體內(nèi)在短期內(nèi)達(dá)到較高血濃度，以發(fā)揮殺菌作用。如膽囊炎患者采納氨芐青霉素口服，雖可汲取，但在囊壁和膽汁中濃度專門低，改為靜注其濃度可隨用量增加而增高。腦膜炎患者須用易透過血腦屏障的藥物以使其在腦組織中達(dá)到有效的藥物濃度?？咕幬镏委熤幸M量排除各種治療障礙(如膿腫引流不暢、泌尿道或呼吸堵塞等)，還要注意患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)。如大多數(shù)抗菌藥物要緊由腎臟排泄，當(dāng)腎功不良時易發(fā)生蓄積中毒，應(yīng)注意調(diào)整劑量和給藥間隔時刻。必要時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。某些抗菌藥物在肝臟中代謝滅活，有肝功不良時應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量或幸免使用。新生兒、老年人、妊娠期婦女由于其自身機(jī)體特點，在使用抗菌藥物時也應(yīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量或幸免使用。關(guān)于抗菌藥物的給藥時刻和給藥次數(shù)，許多專家提出有不于傳統(tǒng)的方式方法，如青霉素血漿半衰期為0.65～0.7h，用藥后3～4h約90%已排泄，6h血藥濃度已低于MIC(最低抑菌濃度)，因此有專家強(qiáng)調(diào)，青霉素給藥時刻應(yīng)該是間歇性的，將每日一次注藥改為2～3次分輸。傳統(tǒng)的給藥法大部分時刻血藥濃度低于MIC，增加了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時機(jī)，如術(shù)前預(yù)防用藥應(yīng)改在圍手術(shù)期而不是術(shù)后。病原菌產(chǎn)生耐藥性使藥物失效一直是抗菌治療中的大問題。有目的的選擇抗菌藥幸免頻繁更換或中斷，使血藥濃度保證達(dá)到MIC水平及減少外用等，差不多上幸免耐藥菌產(chǎn)生的重要方面。另外，還要嚴(yán)格按照講明書服用藥物，規(guī)定應(yīng)該做過敏試驗的藥物，必須進(jìn)行過敏試驗。使用抗菌藥物期間，要注意不良反應(yīng)的發(fā)生情況。如有可疑現(xiàn)象，應(yīng)立即去醫(yī)院診治，及時采取措施，或減量、停藥，或進(jìn)行針對性治療。2.6.7重視圍手術(shù)期用藥手術(shù)部位感染(surgicalsiteinfections,SSIs)指手術(shù)切口、手術(shù)入徑以及手術(shù)臟器的感染。一直以來，國內(nèi)外的手術(shù)后感染發(fā)病率均較高，許多患者雖獲得手術(shù)的成功，卻因為術(shù)后感染而治療失敗。據(jù)調(diào)查，美國每年約有2700萬次手術(shù)，SSIs占全部院內(nèi)感染的14％～16％，在院內(nèi)感染的病因中列第３位。SSIs患者的死亡率、住院時刻、再次入院率和醫(yī)療費用都顯著高于沒有SSIs的患者?？梢?，SSIs對患者的治療結(jié)果有重要阻礙。因此，圍手術(shù)期預(yù)防用藥已成為阻礙手術(shù)是否成功的關(guān)鍵。大量臨床實踐和研究均已證實，在圍手術(shù)期合理應(yīng)用抗生素可降低SSIs發(fā)生率。但圍手術(shù)期預(yù)防性用藥卻不容樂觀，據(jù)WHO調(diào)查顯示，中國住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種以上抗生素的占58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國際水平。一方面我國圍手術(shù)期應(yīng)用抗菌藥物的現(xiàn)象特不普遍，造成衛(wèi)生資源的極大白費；另一方面,由于廣譜抗菌藥物的過度應(yīng)用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)峻。延遲患者住院時刻及增加治療費用2.6.8明確預(yù)防和治療感染用藥預(yù)防性用藥和治療性用藥的概念、目的、用藥原則、藥物選擇和給藥方法均不相同，兩者截然不同，不能混為一談。(1)預(yù)防性用藥預(yù)防性應(yīng)用抗生素是在感染尚未發(fā)生之前即開始應(yīng)用，要緊是因為患者將要經(jīng)歷感染高危因素(如手術(shù)創(chuàng)傷)的侵襲，要有明確的時刻性和目標(biāo)性。預(yù)防手術(shù)所致的感染，應(yīng)強(qiáng)調(diào)在手術(shù)操作時機(jī)體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，手術(shù)結(jié)束后則應(yīng)盡快停用預(yù)防性抗生素。長時刻應(yīng)用預(yù)防性抗生素不但失去了預(yù)防的意義，而且還有可能誘發(fā)更為嚴(yán)峻的難治性感染。美國指南和我國的抗生素應(yīng)用指導(dǎo)原則對圍手術(shù)期預(yù)防用藥均有規(guī)定。其差不多原則是依照手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防應(yīng)用抗菌藥。清潔手術(shù)通常不需預(yù)防用抗菌藥，僅在下列情況時可考慮預(yù)防用藥：手術(shù)范圍大、時刻長、污染機(jī)會增加；手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)峻后果者，如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等；異物植入手術(shù)，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關(guān)節(jié)置換等；高齡或免疫缺陷者等高危人群。清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。而術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)、氣性壞疽截肢術(shù)等，屬抗菌藥物治療性應(yīng)用，不屬預(yù)防應(yīng)用范疇。

另外，抗菌藥物的選擇亦應(yīng)視預(yù)防目的而定。為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對金葡球菌選用藥物。預(yù)防手術(shù)部位感染或全身性感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用有效的抗菌藥物。選用的抗菌藥物必須是療效確信、安全、使用方便及價格相對較低的品種。另外，抗菌藥物的有效覆蓋時刻應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時。2004年，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學(xué)會(ASHP)、美國疾病操縱和預(yù)防中心(CDC)和多個專業(yè)組共同制定了“手術(shù)感染指南”，提出2項重要建議：必須在手術(shù)前1小時給予抗菌藥物；總的預(yù)防用藥時刻不超過24小時，個不情況可延長至48小時。對手術(shù)前已形成感染者，抗菌藥物使用時刻應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。(2)治療性用藥治療性用藥是針對患者已存在感染的用藥，其治療原則與預(yù)防性用藥迥然不同。我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對治療用藥亦有明確規(guī)定。(3)圍手術(shù)期用藥，何時最佳給藥時刻預(yù)防應(yīng)用的首劑給藥時刻：手術(shù)患者預(yù)防性使用抗菌藥物的目標(biāo)為使手術(shù)期間的血清和組織藥物濃度超過手術(shù)中可能污染病原菌的MIC。依照現(xiàn)有的研究資料，專家組認(rèn)可的給藥方法是術(shù)前60分鐘開始靜脈給予抗菌藥物。然而，如使用萬古霉素、氨基糖苷類或氟喹諾酮類等抗菌藥物，為減少快速滴注給藥可能發(fā)生的不良反應(yīng)，應(yīng)在術(shù)前120分鐘給藥。此外，術(shù)中若需使用近端止血帶，所用藥物必須在止血帶充氣前給藥完畢。盡管有研究顯示在麻醉誘導(dǎo)期給予抗菌藥物安全、有效，但抗菌藥物是否需要在手術(shù)切開前滴注完畢尚未達(dá)成共識?？咕幬镱A(yù)防性使用持續(xù)時刻：多數(shù)研究結(jié)果顯示，在手術(shù)切口縫合后接著預(yù)防性使用抗菌藥物并無必要，而且預(yù)防性使用抗菌藥物時，單劑給藥與多劑給藥相比效果并無明顯差異。此外，延長預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用與耐藥菌的出現(xiàn)緊密相關(guān)。鑒于上述研究結(jié)果，大多數(shù)美國外科手術(shù)感染預(yù)防計(SurgicalInfectionPrevention,SIP)涉及的各類手術(shù)中，現(xiàn)有指南推舉的手術(shù)部位感染預(yù)防性用藥持續(xù)時刻是術(shù)后24小時。惟一例外的是涉及心胸外科的預(yù)防性用藥，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(ASHP)依照相關(guān)專家意見制訂的指南推舉用藥應(yīng)持續(xù)至術(shù)后72小時，但ASHP指南的作者建議預(yù)防性用藥以不超過術(shù)后24小時為宜。因此，SIP打算專家組最終認(rèn)可的預(yù)防性用藥持續(xù)時刻是術(shù)后24小時。2.6.9某些手術(shù)的抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用(1)婦產(chǎn)科手術(shù):預(yù)防經(jīng)腹腔或陰道子宮切除術(shù)后感染的預(yù)防宜選用頭抱替坦，其他可選用的藥物有頭孢哩林和頭孢西丁。假如患者對β-內(nèi)酰胺類過敏，則可選用克林霉素聯(lián)合慶大霉素、環(huán)丙沙星或氨曲南，甲硝唑聯(lián)合慶大霉素或環(huán)丙沙星，或單用克林霉素。剖宮產(chǎn)患者可分為術(shù)后感染高危與低危組。高危組包括已破膜或分娩發(fā)動后實施手術(shù)者，以及清潔預(yù)備不完全的急診手術(shù)患者。盡管兩組患者均需預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，但高危組患者獲益更大。剖宮產(chǎn)的預(yù)防用藥與預(yù)防子宮切除術(shù)后感染用藥相似，這些預(yù)防方案均可有效預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后感染?？咕幬镉趭A住臍帶后靜脈滴注。(2)全關(guān)節(jié)(髓或膝)成形術(shù):預(yù)防用藥通常選用頭孢唑林或頭孢呋辛。對β-內(nèi)酰胺類過敏或有嚴(yán)峻不良反應(yīng)的患者，可選用萬古霉素或克林霉素。有多項研究結(jié)果顯示延長抗菌藥物的使用時刻并不能提高預(yù)防術(shù)后感染的效果，SIP打算專家組推舉的預(yù)防性用藥持續(xù)時刻是術(shù)后24小時。但假如手術(shù)部位近心端使用了止血帶，則抗菌藥物應(yīng)在止血帶充氣前輸注完畢。(3)心胸和血管手術(shù):推舉預(yù)防手術(shù)部位感染的藥物仍然是頭孢唑林和頭孢呋辛，對β-內(nèi)酰胺類過敏者，則選用萬古霉素或克林霉素。由于該類手術(shù)感染?？晌＜盎颊呱?，故抗感染藥物使用持續(xù)時刻備受關(guān)注。然而現(xiàn)有資料顯示延長用藥時刻并不能減少感染的發(fā)生，反而可導(dǎo)致病原菌的耐藥率上升，故SIP打算專家組推舉的預(yù)防性用藥持續(xù)時刻仍是術(shù)后24小時之內(nèi)，但美國胸科學(xué)會(ATS)推舉的預(yù)防用藥時刻則是術(shù)后24小時~48小時。(4)結(jié)腸手術(shù)感染:預(yù)防用藥包括口服抗菌藥物腸道預(yù)備，術(shù)前注射抗菌藥物，或兩者的聯(lián)合。推舉的口服抗菌藥物腸道預(yù)備有新霉素加紅霉素或新霉素加甲硝唑，在術(shù)前18小時~24小時開始服用，同時聯(lián)合灌腸等腸道預(yù)備方法。術(shù)前注射抗菌藥物通常選用頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢唑林加甲硝唑。假如患者對β-內(nèi)酰胺類過敏，則使用克林霉素聯(lián)合慶大霉素、環(huán)丙沙星或氨曲南，亦可選用甲硝唑聯(lián)合慶大霉素或環(huán)丙沙星。盡管現(xiàn)有指南尚無口服預(yù)防與腸道外預(yù)防聯(lián)合的明確建議，但新近研究認(rèn)為兩者的聯(lián)合有助于減少術(shù)后感染的發(fā)生，而且有調(diào)查顯示，在美國兩者的聯(lián)合是結(jié)腸手術(shù)部位感染預(yù)防的常用方法。2.6.10給藥劑量對時刻依靠性的抗生素如頭孢菌素，在劑量的選擇上應(yīng)盡可能的使血藥濃度維持在一個低水平，以減少毒性，但應(yīng)超出MIC。一般采納間歇給藥，每日給藥幾次，應(yīng)依照所用抗生素的半衰期，如頭孢他啶每日給藥2次~3次。對劑量依靠性抗生素如氨基糖苷類抗生素，應(yīng)一次給大劑量的藥物以獲得所需的高濃度。單劑量給藥能夠減少機(jī)體與藥物的暴露并降低藥物的毒性反應(yīng)，如氨基糖苷類抗生素每日給予1次。治療重癥感染(如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等)和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等)，抗菌藥物劑量宜較大(治療劑量范圍高限)；而治療單純性下尿路感染時，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，則可應(yīng)用較小劑量(治療劑量范圍低限)。3近期發(fā)生的藥品不良事件2007年是藥物安全形勢依舊嚴(yán)峻的一年,國際、國內(nèi)都發(fā)生了一些藥物不良事件。鑒于藥物安全問題既無國界又相互阻礙,希望盤點2007年的重大藥物安全事件能夠提高醫(yī)務(wù)人員對藥物安全問題的警覺性,也為今后的工作帶來一些啟迪。3.1頭孢曲松鈉的安全使用問題

2007年2月25日,國家食品藥品監(jiān)督治理局(SFDA)發(fā)出緊急通知,指出頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)與含鈣溶液同時使用可產(chǎn)生不良事件,甚至可導(dǎo)致新生兒或嬰兒死亡。通知要求修訂頭孢曲松鈉講明書中的警示語和注意事項,令各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督治理局立即執(zhí)行。

7月5日,美國食品與藥物治理局(FDA)和羅氏公司又共同公布信息,提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員注射用頭孢曲松鈉的講明書差不多更新。9月11日,FDA再次公布信息,指出該產(chǎn)品講明書的更改內(nèi)容涉及禁忌證、警告、注意事項、不良反應(yīng)及用法和用量等內(nèi)容。11月9日FDA再次要求相關(guān)企業(yè)修改注射用頭孢曲松鈉的講明書。3.2靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加

1月4日至8日,北京朝陽醫(yī)院檢驗科朱佐民發(fā)覺臨床送檢的標(biāo)本中丙肝抗體陽性率顯著上升,同時還發(fā)覺多例標(biāo)本出現(xiàn)在短期內(nèi)丙肝抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性的異常情況。

1月9日確認(rèn)這些異常情況與上述送檢住院患者都曾注射過廣東佰易藥業(yè)有限公司批號為20060620(5g/支)的丙種球蛋白有關(guān)。

衛(wèi)生部、SFDA調(diào)查后于1月23日通報,認(rèn)定此問題系廣東佰易藥業(yè)非法購入受污染血漿導(dǎo)致靜注人免疫球蛋白攜帶了丙肝抗體所致。3.3甲磺酸培高利特撤市

3月29日,美國FDA發(fā)表公告,因為多巴胺2受體興奮劑——甲磺酸培高利特(pergolidemesylate)導(dǎo)致心臟瓣膜病(VHD),批準(zhǔn)其自動撤出美國市場。

截止2006年12月31日,全球共發(fā)生272例VHD。截止2006年12月31日,中國約有1萬例患者曾處方該藥,但未見VHD,僅有胃腸道反應(yīng)報告。但考慮到可能的危險,SFDA決定自2008年1月1日起停止該藥在中國銷售。3.4馬來酸替加色羅撤市

3月30日,FDA發(fā)表公告,治療腸易激綜合征(IBS)的藥物馬來酸替加色羅(tegaserodmaleate)因可誘發(fā)致命性嚴(yán)峻心血管不良反應(yīng)(包括心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和腦卒中),批準(zhǔn)其自動停產(chǎn)并暫停銷售。該藥迄今導(dǎo)致的死亡病例達(dá)18例。

此藥在我國上市3年多,SFDA共收到各種不良反應(yīng)報告98例,要緊為腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)及心血管不良反應(yīng)(包括心動過速1例,低血壓1例,心慌2例)。其他不良反應(yīng)尚有皮疹、頭暈、腹痛等。SFDA于6月8日宣布將此藥撤出市場。

近期,FDA宣布同意馬來酸替加色羅仍可作為治療性試驗性新藥,即有限制地用于55歲以下女性IBS并便秘患者,以及慢性特發(fā)性便秘患者。3.5含釓造影劑導(dǎo)致腎源性纖維化2007年5月23日,依照所獲不良反應(yīng)信息,FDA及時發(fā)出通知,要求生產(chǎn)用于MRI的含釓造影劑(GBCAs)如釓雙胺、釓噴酸葡胺、釓貝葡胺的企業(yè)修改講明書,增加警示語和黑框警告:禁用于嚴(yán)峻腎功能不全患者(GFR<30ml/min/1.73m2)和待同意或正在同意肝移植的患者;因可致腎源性系統(tǒng)性纖維化病(NSF)/腎源性纖維化皮膚病(NFD);新生兒,1歲以下小兒,妊娠及哺乳期婦女慎用。自200