可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療和輔助治療：爭議與共識(shí)可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療和輔助治療：爭議與共識(shí)PattiA,etal.JThoracOncol.2007,2(8):694-705.

NSCLC患者的5年生存率PattiA,etal.JThoracOncol輔助治療術(shù)后輔助化療/靶向治療術(shù)后輔助放療新輔助治療新輔助化療新輔助同步放化療輔助治療術(shù)后化療的Meta-分析NSCLCCollaborativeGroup,BMJ1995;311:899–909Surgerypluschemotherapybetter05101520Surgery(control)

better601009080706050403020100061218243036424854PercentagesurvivalSurgerypluschemotherapySurgerySurvivalmonths術(shù)后化療的Meta-分析NSCLCCollaborativ輔助化療:早期研究未能證明生存獲益–ALPI化療方案：絲裂霉素,長春地辛，順鉑(MVP)I,II，IIIA共1209例NSCLC患者M(jìn)VP未有生存獲益(OS,

p=0.589;

PFSp=0.128)ScagliottiGV,etal.JNCI2003;95:1453–61540289Control548279MVPTotalEventsOverallsurvival1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10543210OS

;

HR=0.96(0.81,1.13);p=0.589Yearsfromrandomisation輔助化療:早期研究未能證明生存獲益–ALPI化療方案：絲裂含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨機(jī)對(duì)照研究(IALT)N=1867I期-III期完全手術(shù)切除<60天隨機(jī)化DDP80mg/m2

每3周4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m2

3天或

長春瑞濱30mg/m2

每周或

長春花堿4mg/m2

每周或

長春地辛3mg/m2

每周不化療觀察NewEnglJMed2004;350:351-60含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨

關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:IALTTheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360接受鉑類為基礎(chǔ)的化療后明顯獲益74%的患者接受順鉑的劑量至少240mg/m2

毒性致死:0.8%研究估計(jì)需要入組3000例患者，得到陽性結(jié)果后提前終止關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:IALTTheInte中位7.5年的隨訪結(jié)果:無疾病生存期中位7.5年的隨訪結(jié)果:無疾病生存期中位7.5年的隨訪結(jié)果:總生存期中位7.5年的隨訪結(jié)果:總生存期小結(jié)隨訪結(jié)果肯定了輔助化療在術(shù)后5年的療效5年之后的療效差異的減少提示可能由于化療引起的相關(guān)死亡的發(fā)生有待進(jìn)一步的輔助化療臨床的長期隨訪小結(jié)隨訪結(jié)果肯定了輔助化療在術(shù)后5年的療效IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對(duì)照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)觀察DDP(50mg/m2d1,8)長春瑞濱(25mg/m2)每周*16周隨機(jī)化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對(duì)照術(shù)后長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期

(94vs73月)長春瑞濱/DDP組獲得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3個(gè)以上的化療周期可以接受的毒副反應(yīng)和感覺神經(jīng)障礙IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對(duì)照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)WintonNEnglJMed2005;352:2589-97長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期泰素聯(lián)合卡鉑進(jìn)行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究(CALGB9633)(ASCO2006更新)StraussProcASCO2006;24:3653-年生存率5-年生存率泰素/卡鉑組79%60%觀察組70%57%p0.0450.32IB期-NSCLC患者隨機(jī)化:卡鉑(AUC=6)/泰素(200mg/m2)4療程/12周vs觀察中位隨訪期54個(gè)月無疾病進(jìn)展期:HR0.74(p=0.02)中位生存期66vs44月泰素聯(lián)合卡鉑進(jìn)行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究生存期與DFS:腫瘤直徑≥4.0cmHR=0.66;90%CI:0.45-0.97;p=0.04N=97N=99HR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01生存期DFS生存期與DFS:腫瘤直徑≥4.0cmHR=0.66;5-年生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51%觀察組63%39%26%43%840例接受了完整手術(shù)切除的IB期-IIIA期NSCLC患者隨機(jī)化:長春瑞濱(30mg/m2/周)+DDP(100mg/m2

每4周)x4個(gè)周期vs觀察中位生存期66vs44月長春瑞濱聯(lián)合順鉑在IB期-IIIA期NSCLC中進(jìn)行術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究(ANITA)DouillardLancetOncology2006;7:719-275-年生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51N+的患者接受長春瑞濱＋順鉑治療后生存獲益較大ANITA:長春瑞濱＋順鉑，適用于哪些患者?5年生存未獲益5YS:58%vs61%HR=1.14[0.83-1.57]5年生存絕對(duì)獲益+16%HR=0.67[0.47-0.94]5年生存絕對(duì)獲益+21%HR=0.60[0.44-0.82] (Douillard,LancetOncology2005)N1N2N0N+的患者接受長春瑞濱＋順鉑治療后生存獲益較大ANITA:結(jié)論長春瑞濱/順鉑的輔助化療可以明顯延長生存II期與IIIA期患者獲益，但是IB期患者未見到獲益需要進(jìn)行隨機(jī)臨床研究，了解N2的患者是否應(yīng)該術(shù)后行化療聯(lián)合放療關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:ANITADouillardJYetalASCO2005Abst.7013結(jié)論長春瑞濱/順鉑的輔助化療可以明顯延長生存關(guān)于NSCLC輔

關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者接受UFT輔助治療的隨機(jī)研究隨機(jī)III期臨床研究

觀察999例術(shù)后的患者 UFT(250mg/m2/日，2年)僅I期患者(71%為1A期)均肺葉切除病理:僅腺型耐受性:2%為3度毒性反應(yīng)順應(yīng)性:80%at6m,74%at12m,61%at24m.

KatoH.etal.NEJMapril222005,350;17:1713-1721關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者

關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者接受UFT輔助治療的隨機(jī)研究KatoH.etal.NEJMapril222005,350;17:1713-1721僅IB期患者獲益盡管樣本量大，但是IA期患者未獲益關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者順鉑用于肺癌輔助化療評(píng)估

(LACE)Pignon,ASCO2006入選標(biāo)準(zhǔn) -

完整手術(shù)切除的NSCLC患者 -

以順鉑為基礎(chǔ)的化療vs.未化療或

-

以順鉑為基礎(chǔ)的化療+術(shù)后放療(PORT)

vs.術(shù)后放療

主要研究目的 -

以順鉑為基礎(chǔ)化療后的生存期2006年關(guān)于以順鉑為基礎(chǔ)輔助化療的meta-分析5項(xiàng)隨機(jī)研究共4,584例患者的資料進(jìn)行分析順鉑用于肺癌輔助化療評(píng)估(LACE)Pignon,ASCLACE:生存曲線5年絕對(duì)生存獲益:5.3%Pignon,ASCO2006LACE:生存曲線5年絕對(duì)生存獲益:5.3%PignoASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC收集輔助化療進(jìn)行Meta-分析(Stewart#P7552)

30項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(共37項(xiàng)研究)包括8147例患者 所有隨機(jī)患者的95%

(37項(xiàng)研究)22項(xiàng)研究以順鉑為基礎(chǔ)(1888例患者接受NP方案) +長春花生物堿/鬼臼乙叉甙(11項(xiàng)研究) +tegafur/UFT(7項(xiàng)研究) +其他方案(4項(xiàng)研究)8項(xiàng)研究為不含順鉑的抗代謝藥物 Tegafur/UFT(7項(xiàng)研究) Tegafur/UFT與其他與藥物(1項(xiàng)研究)

中位隨訪時(shí)間超過5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC絕對(duì)獲益絕對(duì)改變VS基線2年2%(1%-3%)80%-82%5年4%(2%-4%)60%-64%8年5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相當(dāng)于死亡率降低13％ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA結(jié)果HR(95%CI)p-值研究數(shù)目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130無復(fù)發(fā)生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114無局部復(fù)發(fā)時(shí)間0.76(0.66-0.87)0.0000612無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC輔助化療Meta分析:MRC不同的化療方案有不同的療效:未有明顯證據(jù)ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA結(jié)BR.19–治療方案完整手術(shù)切除的IB,II,IIIANSCLC分層

-分期

-病理類型

-術(shù)后放療

-性別

-術(shù)后化療*Gefitinib250mgpodailyx2yrsPlacebo0mgpodailyx2yrs

隨機(jī)分組1:1*2003年1月修改Protocol，允許將輔助化療作為分層因素BR.19–治療方案完整手術(shù)切除的IB,II,IIIABR.19–患者一般情況(1)N=503Gefitinib(n=251)Placebo(n=252)年齡(中位)6766Gender(%):女性

男性116(46)135(54)116(46)136(54)Race(%):白種人

亞裔

其他233(93)6(2)12(5)235(93)3(1)14(6)Histology(%):腺癌鱗癌其他151(60)69(27)32(13)149(59)71(28)32(13)吸煙史(%):有

無

不詳224(89)23(9)4(2)223(88)19(8)10(4)BR.19–患者一般情況(1)N=503GefitinBR.19–患者一般情況(2)N=503Gefitinib(n=251)Placebo(n=252)ECOG(%):PS0-1PS2244(97)7(3)244(97)8(3)Stage(%):IBIIIIIA

未知133(53)87(35)31(12)0(0)127(50)88(35)36(14)1(0)以往輔助化療(%)有無43(17)208(83)44(17)208(83)BR.19–患者一般情況(2)N=503GefitiBR.19–嚴(yán)重不良事件（SAE）Grade3(%)Grade4(%)Grade3(%)Grade4(%)感染4(2)03(1)0腹瀉0000脫水2(<1)01(<1)0腹瀉3(2)02(<1)0惡心2(<1)000發(fā)力1(<1)01(<1)0呼吸困難7(3)3(2)9(4)1(<1)嘔吐1(<1)001(<1)肺炎1(<1)2(<1)3(1)0Gefitinib(n=249)Placebo(n=243)BR.19–嚴(yán)重不良事件（SAE）Grade3(%)GBR.19–生存期NumberatriskGefitinibPlaceboHR:1.23(95%CI0.94-1.64)p=0.136*Mediansurvival:Gefitinib-5.1yrs Placebo-N.E.

PlaceboGefitinibPercentage0204060801000251252121721921881983Time(Years)163171413313854256624*StratifiedLogRankBR.19–生存期NumberatriskGefitBR.19–無疾病生存期NumberatRiskGefitinibPlaceboPlaceboGefitinibPercentage0204060801000251252118118921491543Time(Years)131135410010952937623HR:1.22(95%CI0.93-1.61)p=0.152*Mediansurvival:Gefitinib-4.2yrs Placebo-N.E.*StratifiedLogRankBR.19–無疾病生存期NumberatRiskGe不同KRAS突變狀態(tài)及治療的OS#atRiskPlaceboGefitinib野生型PlaceboGefitinibPercentage020406080100012812611191112109983Time(Years)94864737452923611#atRiskPlaceboGefitinib突變PlaceboGefitinibPercentage0204060801000534314136237313Time(Years)332242716594611HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.13(0.78,1.65)LogRank:p=0.512Median(95%C.I.) -Placebo:N.E.(4.7,inf.) -Gefitinib:5.4(4.4,inf.)HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.51(0.84,2.70)LogRank:p=0.163Median(95%C.I.)-Placebo:N.E.(3.7,inf.)-Gefitinib:3.3(2.4,5.5)ASCO2010–G.D.Goss,etal.,Abstract#LBA7005不同KRAS突變狀態(tài)及治療的OS#atRiskPlace安慰劑組患者的生存期:EGFRFISHMediansurvival:

Lowcopy:NotreachedHighpolysomy:NotreachedAmplified:5.1years

HazardRatio

Highpolysomy/Lowcopy:0.94(0.56,1.58)Amplified/Lowcopy:1.26(0.59,2.71)LogRank:p=0.77#atRiskLowcopyHighpolysomyAmplificationAmplificationHighpolysomyLowcopyPercentage02040608010001045915190531528549123Time(Years)7642104593385181476110安慰劑組患者的生存期:EGFRFISHMedians不同EGFR突變狀況與治療的OS#atRiskPlaceboGefitinib野生型PlaceboGefitinibPercentage0204060801000145136112612121181053Time(Years)101894777453421622#atRiskPlaceboGefitinib突變PlaceboGefitinibPercentage0204060801000403613829232263Time(Years)302142617567610HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.21(0.84,1.73)LogRank:p=0.301Median(95%C.I.)-Placebo:Notreached(5.1,inf.)-Gefitinib:5.0(4.3,inf.)HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.58(0.83,3.00)LogRank:p=0.160Median(95%C.I.)-Placebo:5.1(4.4,inf.)-Gefitinib:3.7(2.6,inf.)不同EGFR突變狀況與治療的OS#atRiskPlace安慰劑組患者的生存期：EGFR突變情況HREGFRmutation/wildtype:1.06(95%CI0.62,1.83)LogRankp=0.830Median(95%C.I.)-Wildtype:Notreached(5.1,inf.)-EGFRmutation:5.1years(4.4,inf.)NumberatRiskWildtypeEGFRclassmutationEGFR

突變野生型Percentage0204060801000145401126382118323Time(Years)10130477265346621安慰劑組患者的生存期：EGFR突變情況HREGFRmut多變量分析：Cox回歸分層年齡≥65歲(p=0.022)和腫瘤≥4cm(p=0.0003)的患者生存期較短雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但吉非替尼輔助有不利的趨勢ASCO2010–G.D.Goss,etal.,Abstract#LBA7005死亡原因吉非替尼N=116安慰劑N=103因?yàn)榧膊?%)85(73)73(71)因?yàn)槠渌?%)21(18)21(20)未知(%)10(9)9(9)死亡原因(N=219)多變量分析：Cox回歸分層年齡≥65歲(p=0.022)和腫研究結(jié)論吉非替尼耐受性良好對(duì)完全切除的早期NSCLC，吉非替尼輔助治療不能延長DFS和OS探索性標(biāo)志物分析顯示，KRAS突變、EGFR表達(dá)、EGFR突變既不是預(yù)測因子也不是預(yù)后因子期待厄洛替尼輔助治療RADIANT臨床研究數(shù)據(jù)ASCO2010–G.D.Goss,etal.,Abstract#LBA7005研究結(jié)論吉非替尼耐受性良好ASCO2010–G.D.E1505:化療

Bevacizumab作為輔助治療的III期臨床研究CisplatinandvinorelbineCisplatinanddocetaxelCisplatinandgemcitabine首要研究終點(diǎn):OS次要研究終點(diǎn):DFS,安全性 [出血，動(dòng)脈栓塞(ATEs)]入選標(biāo)準(zhǔn)可切除的IB(>4cm)–IIIA≥肺葉切除未接收化療未計(jì)劃進(jìn)行放療無CVA/TIA12個(gè)月內(nèi)無ATEN=1500隨機(jī)分組化療*x4周期化療*x4周期+bevacizumabx1年E1505:化療Bevacizumab作為輔助治療的MAGE-A3抗原通過篩選血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CirculatingTumorCell,CTC）獲得在腫瘤中特異性表達(dá)，在正常組織中不表達(dá)易于檢測（福爾馬林處理的標(biāo)本行RT-PCR檢測）有研究表明該抗原在肺癌中存在*有研究表明該抗原在早期、晚期肺癌中均存在**與預(yù)后差相關(guān)***MAGE-A3陽性的NSCLC（M3H67抗體）MAGE-A3抗原通過篩選血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulati雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究完整手術(shù)切除的IB-II期NSCLCRT-PCR檢測MAGE-A3完整手術(shù)PS0-1無抗腫瘤的輔助治療分層IBVSII期鱗癌VS非鱗癌淋巴結(jié)清掃VS淋巴結(jié)采樣MAGE-A3ASCI安慰劑

隨機(jī)分組2:1誘導(dǎo)：Q3W×5維持:Q3W×8共27周雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究完整手術(shù)切除的IB-雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究:DFS雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究:MAGE-A3作為輔助治療的III期臨床研究：MAGRITMAGE-A3作為輔助治療的III期臨床研究：MAGRIT

PORTmeta-分析

LungCancer(2005)47,81—83

PORTmeta-分析

LungCancer(200PORTmeta-分析PORTObservationAllpatientsObservationPORTN1patientsJClinOncol2006,24:2998-3006PORTmeta-分析PORTObservationAllPORTmeta-分析ObservationPORTN2patientsJClinOncol2006,24:2998-3006PORTmeta-分析ObservationPORTN2輔助治療術(shù)后輔助化療/靶向治療術(shù)后輔助放療新輔助治療新輔助化療新輔助同步放化療輔助治療上世紀(jì)九十年代初發(fā)表的經(jīng)典研究

Therapy n MS(mos) Survival PRosell MIC+OP+RT 30 26 30% <0.001 OP+RT 30 8 0Roth CEP+OP 28 21 36% 0.056 OP 32 14 15%上世紀(jì)九十年代初發(fā)表的經(jīng)典研究 Therapy n MS(第三代含鉑方案新輔助化療的II期臨床研究TrialStageCases(n)RegimenResponseOutcomeSAKKIIIA(pN2)90PD×3/surgery/RT66%CRR48%;3-yearsurvival33%DeMarinisIIIA(pN2)49GTP×3/surgery/RT74%CRR55%;3-yearsurvival63%EORTC08955IIIA(pN2)47GC/surgery70%CRR71%EORTC08958IIIA(pN2)52TC/surgery64%CRR80%EORTC08984IIIA(pN2)46PD/surgery39%NAILCPIIIA,IIIB129GP×4/surgery/RT62%CRR29%;OS19monthsT:泰素;C:卡鉑;P:順鉑;D:docetaxel;RT:radiotherapy;NA:noanalysis;CRR:completeresectionrate第三代含鉑方案新輔助化療的II期臨床研究TrialStage非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的III期臨床研究

研究 病例數(shù) 給藥方案 總生存

P值

中位值（月）Mattsonetal 134 泰索帝+局部治療 14.8 有趨勢

140 局部治療 12.6 Frenchtrial- 3年生存率Depierreetal 176 MIP+手術(shù)+/-RT 52% 0.15(StageIB-IIIA) 179 手術(shù)+/-RT 41%

2年生存率S9900 180 紫杉醇+卡鉑+手術(shù)

68% 有趨勢 174 手術(shù) 64%Mattsonetal,AnnOncol2003;14:116;

Depierreetal.JCO2002;20:247;

Pistersetal,PASCO2005,abstLBA7012NSCLC新輔助化療非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的III期臨床研究 Mattso法國胸部協(xié)作組:新輔助化療III期臨床研究DepierreA,etal.JClinOncol2002;20:247–53新輔助化療緩解率:64%(CR11%)新輔助化療組MST有提高(37vs26月,p=0.15)150天后生存差異明顯(p=0.044)新輔助化療組降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(p=0.01)NSCLCI–IIIA(n=355)手術(shù)化療(絲裂霉素,IFO+順鉑)手術(shù)法國胸部協(xié)作組:新輔助化療III期臨床研究Depierr法國胸部協(xié)作組:新輔助化療III期臨床研究

新輔助組

手術(shù)組 n=186 n=187可評(píng)價(jià)(n) 176 179IIIA(%) 43 51緩解人數(shù),(%) 114(65) –緩解率(%) 94 99MST(月) 37 293年生存率(%) 49 41DepierreA,etal.JClinOncol2002;20:247–53法國胸部協(xié)作組:新輔助化療III期臨床研究 新輔助組 DepierreA,etal.JClinOncol2002;20:247–53100

80

60

40

20

0012345678中位隨訪時(shí)間=59月NCT+surgerySurgeryaloneSurgeryNCT+Surgery119101Median(months)26(20–34)37(27–60)1-year0.73(0.67–0.80)0.59(0.52–0.83)2-year0.52(0.45–0.59)0.59(0.52–0.66)3-year0.41(0.33–0.48)0.25(0.44–0.59)YearsHR=0.87,

p=0.09No.deathsSurvivalPatients(%)新輔助化療用于I-IIIA期NSCLC的III期臨床研究DepierreA,etal.JClinOnco長期隨訪結(jié)果:總體生存期SCT-S5yr31.3%40.8%10yr20.8%29.4%HR(95%CI)=0.82(0.65-1.04),p=.12MedianFU=13.8yr(10.4-16.6)長期隨訪結(jié)果:總體生存期SCT-S5yr31.3%40.無疾病生存期（DFS）SNCTMedian1yr2.1yr10yr16.4%24.5%HR(95%CI)=0.78(0.62-0.98),p=.031無疾病生存期（DFS）SNCTMedian1yr2.1y多因素分析

HR95%CIPage＞65yr1.361.06-1.750.0153T2vsT12.71.43-5.080.0021T3vsT21.741.28-2.360.0004N2vsN0-11.321.03-1.700.0306新輔助化療0.690.54-0.900.0055多因素分析HR95%CIPage＞65yr1.361.06誘導(dǎo)化療SWOG9900(n=354/600)由于輔助化療的陽性結(jié)果而提前終止入組Ⅰb--Ⅲa縱隔鏡(-)隨機(jī)分組手術(shù)(n=165)卡鉑AUC=6紫杉醇225mg/m2N=180手術(shù)N=152中位隨訪時(shí)間64月Pisters,K,JClinOncol;28:1843-1849,2010誘導(dǎo)化療SWOG9900(n=354/600)Ⅰb--ⅢaSWOG9900無疾病進(jìn)展生存期（PFS）PisterK,2010,JCOSWOG9900無疾病進(jìn)展生存期（PFS）PisterSWOG9900總體生存期

中位隨訪時(shí)間64月PisterK,2010,JCOSWOG9900總體生存期

中位隨訪時(shí)間64月PisteCh.E.S.T研究設(shè)計(jì)分層IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心隨機(jī)分組A組(n=141)隨機(jī)后14天內(nèi)手術(shù)B組(n=129)順鉑75mg/m2,d1

健擇1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化療后3-6周內(nèi)手術(shù)隨訪ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究設(shè)計(jì)分層隨A組(n=141)B組(nCh.E.S.T研究結(jié)論新輔助化療耐受性良好85%病人接受了3周期化療92%病人接受了至少2周期化療新輔助化療緩解率為35%S9900研究：41%LU22研究：49%結(jié)果由于早期截至所以有所限制新輔助化療組較單純手術(shù)組3年P(guān)FS增加5%(3年OS增加7%)新輔助化療的顯著性優(yōu)勢只在IIB-IIIA期亞組得到體現(xiàn)ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究結(jié)論新輔助化療耐受性良好ScagliotNATCH(泰素聯(lián)合卡鉑新輔助vs輔助vs手術(shù)的臨床研究)手術(shù)切除新輔助化療卡鉑+泰素3cycles手術(shù)切除輔助化療卡鉑+泰素3cycles手術(shù)切除臨床分期IA(T>2cm)IIA-IIB,T3N1JClinOncol28:3138-3145.首要研究目的：DFS189例進(jìn)行了手術(shù)，174例進(jìn)行了完整切除N=624190例進(jìn)行了完整切除139例進(jìn)行了化療193例進(jìn)行了化療NATCH(泰素聯(lián)合卡鉑新輔助vs輔助vs手術(shù)的臨床研究)術(shù)前化療組與單手術(shù)組5年DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異術(shù)后化療組與單手術(shù)組5年DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異JClinOncol28:3138-3145.術(shù)前化療組與單手術(shù)組5年DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異術(shù)后化療組與單手術(shù)3組患者5年DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異JClinOncol28:3138-3145.3組患者5年DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異JClinOncol28JClinOncol28:3138-3145.DFS的HRJClinOncol28:3138-3145.DFSJClinOncol28:3138-3145.DFS的HRJClinOncol28:3138-3145.DFS小結(jié)對(duì)于三組患者來說,DFS未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異未來需要進(jìn)一步探索術(shù)前與術(shù)后化療之間的差異小結(jié)對(duì)于三組患者來說,DFS未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異NSCLCIIIAN2的新輔助同步放化療[39]AlbainKS,etal:ProcAmSocClinOncol22:621,2005(abstr2497)[41]RuebeC,etal:IntJRadiatOncolBiolPhys60:S130,2004(1suppl)NSCLCIIIAN2的新輔助同步放化療[39]AlbINT0139III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)如果沒有進(jìn)展，行切除術(shù)，然后給予PEx2(n=202)完整放療劑量至61Gy,PEx2(n=194)誘導(dǎo)化療順鉑50mg/m2IVd1,8,29,36+依托泊甙50mg/m2IVd1–5,d29–33(PE)以及從第1天起開始放療，總劑量45GyAlbainetal.

ASCO2005.Abstract7014.IIIA期pN2患者p=0.017HR0.77(0.62–0.96)p=0.24HR0.87(0.70–1.10)無進(jìn)展生存（PFS）總生存（OS）5-yPFS 22.4%11.1%5-yOS27.2%20.3%INT0139III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)如果沒有進(jìn)展，行切除術(shù)，CT/RT/S

145/202CT/RT

155/194Logrankp=0.24危險(xiǎn)比=0.87(0.70,1.10)存活率%0255075100從隨機(jī)分組開始后的月數(shù)01224364860死亡/總數(shù)INT0139試驗(yàn):總生存中位隨訪81個(gè)月Albainetal.

ASCO2005.Abstract7014.CT/RT/S145/202Logrankp=0隨機(jī)分組后的月數(shù)

MS3yrOS5yrOS19月36%22%CT/RT/SCT/RT存活率%025507510001224364860//////////29月45%24%死亡/總計(jì)CT/RT/S38/51CT/RT42/51Logrankp=NSINT0139試驗(yàn):全肺切除亞組和相應(yīng)化療/放療亞組的總生存的比較Albainetal.

ASCO2005.Abstract7014.隨機(jī)分組后的月數(shù)MS19月CT/RT/SCT/RT存活Logrank

p=0.002CT/RT/S

57/90CT/RT

74/90死亡/總計(jì)存活率%0255075100隨機(jī)分組后的月數(shù)01224364860///////////////////////MS

34月22月5yrOS36%18%CT/RT/SCT/RTINT0139試驗(yàn):肺葉切除亞組和相應(yīng)化療/放療亞組的總生存的比較Albainetal.

ASCO2005.Abstract7014.Logrankp=0.002CT/RT/S57/Dilemmas:臨床數(shù)據(jù)顯示出一些亞組患者可從手術(shù)中獲益手術(shù)因素:亞組研究數(shù)據(jù)顯示出在高度選擇的可行肺葉切除術(shù)的N2患者中具有生存優(yōu)勢腫瘤因素:淋巴結(jié)的清掃可預(yù)測更長的生存治療后PET的角色?縱隔鏡再分期/VATS/EUS?

小結(jié)小結(jié)謝謝謝謝可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療和輔助治療：爭議與共識(shí)可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療和輔助治療：爭議與共識(shí)PattiA,etal.JThoracOncol.2007,2(8):694-705.

NSCLC患者的5年生存率PattiA,etal.JThoracOncol輔助治療術(shù)后輔助化療/靶向治療術(shù)后輔助放療新輔助治療新輔助化療新輔助同步放化療輔助治療術(shù)后化療的Meta-分析NSCLCCollaborativeGroup,BMJ1995;311:899–909Surgerypluschemotherapybetter05101520Surgery(control)

better601009080706050403020100061218243036424854PercentagesurvivalSurgerypluschemotherapySurgerySurvivalmonths術(shù)后化療的Meta-分析NSCLCCollaborativ輔助化療:早期研究未能證明生存獲益–ALPI化療方案：絲裂霉素,長春地辛，順鉑(MVP)I,II，IIIA共1209例NSCLC患者M(jìn)VP未有生存獲益(OS,

p=0.589;

PFSp=0.128)ScagliottiGV,etal.JNCI2003;95:1453–61540289Control548279MVPTotalEventsOverallsurvival1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10543210OS

;

HR=0.96(0.81,1.13);p=0.589Yearsfromrandomisation輔助化療:早期研究未能證明生存獲益–ALPI化療方案：絲裂含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨機(jī)對(duì)照研究(IALT)N=1867I期-III期完全手術(shù)切除<60天隨機(jī)化DDP80mg/m2

每3周4或者

DDP100mg/m2

每4周3-4或者

DDP120mg/m2

每4周3加VP-16100mg/m2

3天或

長春瑞濱30mg/m2

每周或

長春花堿4mg/m2

每周或

長春地辛3mg/m2

每周不化療觀察NewEnglJMed2004;350:351-60含鉑術(shù)后輔助化療和術(shù)后觀察在IA-IIIA期NSCLC中的隨

關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:IALTTheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroupNEJMjanuary222004,351-360接受鉑類為基礎(chǔ)的化療后明顯獲益74%的患者接受順鉑的劑量至少240mg/m2

毒性致死:0.8%研究估計(jì)需要入組3000例患者，得到陽性結(jié)果后提前終止關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:IALTTheInte中位7.5年的隨訪結(jié)果:無疾病生存期中位7.5年的隨訪結(jié)果:無疾病生存期中位7.5年的隨訪結(jié)果:總生存期中位7.5年的隨訪結(jié)果:總生存期小結(jié)隨訪結(jié)果肯定了輔助化療在術(shù)后5年的療效5年之后的療效差異的減少提示可能由于化療引起的相關(guān)死亡的發(fā)生有待進(jìn)一步的輔助化療臨床的長期隨訪小結(jié)隨訪結(jié)果肯定了輔助化療在術(shù)后5年的療效IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對(duì)照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)T2N0(IB)T1-2N1(II)NSCLC(完整切除)觀察DDP(50mg/m2d1,8)長春瑞濱(25mg/m2)每周*16周隨機(jī)化WintonNEnglJMed2005;352:2589-97IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對(duì)照術(shù)后長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期

(94vs73月)長春瑞濱/DDP組獲得了更高的5-生存率(69%vs54%)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30％(p=0.012)59%的患者接受了3個(gè)以上的化療周期可以接受的毒副反應(yīng)和感覺神經(jīng)障礙IB期和II期NSCLC長春瑞濱聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療對(duì)照術(shù)后觀察的臨床研究(BR.10)WintonNEnglJMed2005;352:2589-97長春瑞濱/DDP組獲得了更長的總體生存期泰素聯(lián)合卡鉑進(jìn)行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究(CALGB9633)(ASCO2006更新)StraussProcASCO2006;24:3653-年生存率5-年生存率泰素/卡鉑組79%60%觀察組70%57%p0.0450.32IB期-NSCLC患者隨機(jī)化:卡鉑(AUC=6)/泰素(200mg/m2)4療程/12周vs觀察中位隨訪期54個(gè)月無疾病進(jìn)展期:HR0.74(p=0.02)中位生存期66vs44月泰素聯(lián)合卡鉑進(jìn)行IB期NSCLC術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究生存期與DFS:腫瘤直徑≥4.0cmHR=0.66;90%CI:0.45-0.97;p=0.04N=97N=99HR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01生存期DFS生存期與DFS:腫瘤直徑≥4.0cmHR=0.66;5-年生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51%觀察組63%39%26%43%840例接受了完整手術(shù)切除的IB期-IIIA期NSCLC患者隨機(jī)化:長春瑞濱(30mg/m2/周)+DDP(100mg/m2

每4周)x4個(gè)周期vs觀察中位生存期66vs44月長春瑞濱聯(lián)合順鉑在IB期-IIIA期NSCLC中進(jìn)行術(shù)后輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究(ANITA)DouillardLancetOncology2006;7:719-275-年生存率IBIIIII總體化療組62%52%42%51N+的患者接受長春瑞濱＋順鉑治療后生存獲益較大ANITA:長春瑞濱＋順鉑，適用于哪些患者?5年生存未獲益5YS:58%vs61%HR=1.14[0.83-1.57]5年生存絕對(duì)獲益+16%HR=0.67[0.47-0.94]5年生存絕對(duì)獲益+21%HR=0.60[0.44-0.82] (Douillard,LancetOncology2005)N1N2N0N+的患者接受長春瑞濱＋順鉑治療后生存獲益較大ANITA:結(jié)論長春瑞濱/順鉑的輔助化療可以明顯延長生存II期與IIIA期患者獲益，但是IB期患者未見到獲益需要進(jìn)行隨機(jī)臨床研究，了解N2的患者是否應(yīng)該術(shù)后行化療聯(lián)合放療關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:ANITADouillardJYetalASCO2005Abst.7013結(jié)論長春瑞濱/順鉑的輔助化療可以明顯延長生存關(guān)于NSCLC輔

關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者接受UFT輔助治療的隨機(jī)研究隨機(jī)III期臨床研究

觀察999例術(shù)后的患者 UFT(250mg/m2/日，2年)僅I期患者(71%為1A期)均肺葉切除病理:僅腺型耐受性:2%為3度毒性反應(yīng)順應(yīng)性:80%at6m,74%at12m,61%at24m.

KatoH.etal.NEJMapril222005,350;17:1713-1721關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者

關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者接受UFT輔助治療的隨機(jī)研究KatoH.etal.NEJMapril222005,350;17:1713-1721僅IB期患者獲益盡管樣本量大，但是IA期患者未獲益關(guān)于NSCLC輔助化療的研究:UFT一項(xiàng)關(guān)于肺腺癌患者順鉑用于肺癌輔助化療評(píng)估

(LACE)Pignon,ASCO2006入選標(biāo)準(zhǔn) -

完整手術(shù)切除的NSCLC患者 -

以順鉑為基礎(chǔ)的化療vs.未化療或

-

以順鉑為基礎(chǔ)的化療+術(shù)后放療(PORT)

vs.術(shù)后放療

主要研究目的 -

以順鉑為基礎(chǔ)化療后的生存期2006年關(guān)于以順鉑為基礎(chǔ)輔助化療的meta-分析5項(xiàng)隨機(jī)研究共4,584例患者的資料進(jìn)行分析順鉑用于肺癌輔助化療評(píng)估(LACE)Pignon,ASCLACE:生存曲線5年絕對(duì)生存獲益:5.3%Pignon,ASCO2006LACE:生存曲線5年絕對(duì)生存獲益:5.3%PignoASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC收集輔助化療進(jìn)行Meta-分析(Stewart#P7552)

30項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(共37項(xiàng)研究)包括8147例患者 所有隨機(jī)患者的95%

(37項(xiàng)研究)22項(xiàng)研究以順鉑為基礎(chǔ)(1888例患者接受NP方案) +長春花生物堿/鬼臼乙叉甙(11項(xiàng)研究) +tegafur/UFT(7項(xiàng)研究) +其他方案(4項(xiàng)研究)8項(xiàng)研究為不含順鉑的抗代謝藥物 Tegafur/UFT(7項(xiàng)研究) Tegafur/UFT與其他與藥物(1項(xiàng)研究)

中位隨訪時(shí)間超過5.3年ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANSCLC輔助化療Meta分析:MRC絕對(duì)獲益絕對(duì)改變VS基線2年2%(1%-3%)80%-82%5年4%(2%-4%)60%-64%8年5%(2%-7%)50%-55%5年生存率提高4％相當(dāng)于死亡率降低13％ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMANASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA結(jié)果HR(95%CI)p-值研究數(shù)目生存期0.86(0.81-0.93)<0.00000130無復(fù)發(fā)生存期0.83(0.77-0.91)0.0000114無局部復(fù)發(fā)時(shí)間0.76(0.66-0.87)0.0000612無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間0.83(0.74-0.93)0.00112NSCLC輔助化療Meta分析:MRC不同的化療方案有不同的療效:未有明顯證據(jù)ASCO07NSCLCNeo/Adj–PFOMA結(jié)BR.19–治療方案完整手術(shù)切除的IB,II,IIIANSCLC分層

-分期

-病理類型

-術(shù)后放療

-性別

-術(shù)后化療*Gefitinib250mgpodailyx2yrsPlacebo0mgpodailyx2yrs

隨機(jī)分組1:1*2003年1月修改Protocol，允許將輔助化療作為分層因素BR.19–治療方案完整手術(shù)切除的IB,II,IIIABR.19–患者一般情況(1)N=503Gefitinib(n=251)Placebo(n=252)年齡(中位)6766Gender(%):女性

男性116(46)135(54)116(46)136(54)Race(%):白種人

亞裔

其他233(93)6(2)12(5)235(93)3(1)14(6)Histology(%):腺癌鱗癌其他151(60)69(27)32(13)149(59)71(28)32(13)吸煙史(%):有

無

不詳224(89)23(9)4(2)223(88)19(8)10(4)BR.19–患者一般情況(1)N=503GefitinBR.19–患者一般情況(2)N=503Gefitinib(n=251)Placebo(n=252)ECOG(%):PS0-1PS2244(97)7(3)244(97)8(3)Stage(%):IBIIIIIA

未知133(53)87(35)31(12)0(0)127(50)88(35)36(14)1(0)以往輔助化療(%)有無43(17)208(83)44(17)208(83)BR.19–患者一般情況(2)N=503GefitiBR.19–嚴(yán)重不良事件（SAE）Grade3(%)Grade4(%)Grade3(%)Grade4(%)感染4(2)03(1)0腹瀉0000脫水2(<1)01(<1)0腹瀉3(2)02(<1)0惡心2(<1)000發(fā)力1(<1)01(<1)0呼吸困難7(3)3(2)9(4)1(<1)嘔吐1(<1)001(<1)肺炎1(<1)2(<1)3(1)0Gefitinib(n=249)Placebo(n=243)BR.19–嚴(yán)重不良事件（SAE）Grade3(%)GBR.19–生存期NumberatriskGefitinibPlaceboHR:1.23(95%CI0.94-1.64)p=0.136*Mediansurvival:Gefitinib-5.1yrs Placebo-N.E.

PlaceboGefitinibPercentage0204060801000251252121721921881983Time(Years)163171413313854256624*StratifiedLogRankBR.19–生存期NumberatriskGefitBR.19–無疾病生存期NumberatRiskGefitinibPlaceboPlaceboGefitinibPercentage0204060801000251252118118921491543Time(Years)131135410010952937623HR:1.22(95%CI0.93-1.61)p=0.152*Mediansurvival:Gefitinib-4.2yrs Placebo-N.E.*StratifiedLogRankBR.19–無疾病生存期NumberatRiskGe不同KRAS突變狀態(tài)及治療的OS#atRiskPlaceboGefitinib野生型PlaceboGefitinibPercentage020406080100012812611191112109983Time(Years)94864737452923611#atRiskPlaceboGefitinib突變PlaceboGefitinibPercentage0204060801000534314136237313Time(Years)332242716594611HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.13(0.78,1.65)LogRank:p=0.512Median(95%C.I.) -Placebo:N.E.(4.7,inf.) -Gefitinib:5.4(4.4,inf.)HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.51(0.84,2.70)LogRank:p=0.163Median(95%C.I.)-Placebo:N.E.(3.7,inf.)-Gefitinib:3.3(2.4,5.5)ASCO2010–G.D.Goss,etal.,Abstract#LBA7005不同KRAS突變狀態(tài)及治療的OS#atRiskPlace安慰劑組患者的生存期:EGFRFISHMediansurvival:

Lowcopy:NotreachedHighpolysomy:NotreachedAmplified:5.1years

HazardRatio

Highpolysomy/Lowcopy:0.94(0.56,1.58)Amplified/Lowcopy:1.26(0.59,2.71)LogRank:p=0.77#atRiskLowcopyHighpolysomyAmplificationAmplificationHighpolysomyLowcopyPercentage02040608010001045915190531528549123Time(Years)7642104593385181476110安慰劑組患者的生存期:EGFRFISHMedians不同EGFR突變狀況與治療的OS#atRiskPlaceboGefitinib野生型PlaceboGefitinibPercentage0204060801000145136112612121181053Time(Years)101894777453421622#atRiskPlaceboGefitinib突變PlaceboGefitinibPercentage0204060801000403613829232263Time(Years)302142617567610HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.21(0.84,1.73)LogRank:p=0.301Median(95%C.I.)-Placebo:Notreached(5.1,inf.)-Gefitinib:5.0(4.3,inf.)HR(95%C.I.)Gefitinib/Placebo:1.58(0.83,3.00)LogRank:p=0.160Median(95%C.I.)-Placebo:5.1(4.4,inf.)-Gefitinib:3.7(2.6,inf.)不同EGFR突變狀況與治療的OS#atRiskPlace安慰劑組