抗癲癇藥物的副作用抗癲癇藥物的副作用1抗癲癎藥物的副作用是與抗癎效應(yīng)共存而有害的藥理反應(yīng)，有時(shí)它們僅在劑量過(guò)大，血藥濃度超過(guò)所謂治療范圍時(shí)出現(xiàn)，有時(shí)不論用什么劑量都出現(xiàn)，輕者不需處理，數(shù)日后可自行消退，重者則可引起病人死亡。要預(yù)測(cè)抗癲癎藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)是困難的，然而，對(duì)其臨床表現(xiàn)和可能病因有一個(gè)好的了解，早期發(fā)現(xiàn)、治療，有可能改善其嚴(yán)重后果?？拱d癎藥物的副作用是與抗癎效應(yīng)共存而有害的藥理反應(yīng)，有時(shí)它們2抗癲癎藥物的副作用是客觀存在的，我們?cè)鴮?duì)542例服用抗癲癎藥的病人進(jìn)行過(guò)10年隨訪，發(fā)現(xiàn)有95例病人在用藥期間出現(xiàn)了不同程度的副作用，其中苯妥英副作用的發(fā)生率為46.57%,卡馬西平為9.62%，丙戊酸為7.1%，苯巴比妥為9.62%,而難治性癲癎病人發(fā)生副作用的機(jī)率更是明顯高于非難治性癲癎病人.抗癲癎藥物的副作用是客觀存在的，我們?cè)鴮?duì)542例服用抗癲癎藥3皮膚副作用的臨床表現(xiàn)①皮疹、斑點(diǎn)及斑丘疹：這是最常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)。紅斑樣皮疹通常是對(duì)稱(chēng)的，主要損傷到軀干和遠(yuǎn)端，面部少有受累。皮疹扁平或突起，后者稱(chēng)為斑丘疹，周邊蒼白，中呈粉紅色。皮疹多在用藥后的10天內(nèi)出現(xiàn)，緩解后皮疹從鮮紅色演變成褐色，隨后有魚(yú)鱗或脫屑。皮膚副作用的臨床表現(xiàn)①皮疹、斑點(diǎn)及斑丘疹：這是最常見(jiàn)的皮膚反4

②蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫：蕁麻疹可發(fā)生在全身的任何部位，可伴或不伴血管神經(jīng)性水腫，有多種形態(tài)，大小不一，易融合，主要呈多環(huán)或多形性，每個(gè)病灶可持續(xù)數(shù)小時(shí)或24小時(shí)，但新的損傷又會(huì)出現(xiàn)，病程持續(xù)2-5天。蕁麻疹的病因很多，從臨床角度看，沒(méi)有任何一種癥狀能將藥物引起的蕁麻疹與其它原因所致的蕁麻疹區(qū)別開(kāi)。②蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫：蕁麻疹可發(fā)生在全身的任何部位，可5

③固定性藥疹：藥疹呈園形或卵園形，鮮紅或黑紅色，可伴有瘙癢或疼痛，后期呈扁平或青灰色，隨著藥物的應(yīng)用可有水腫。固定性藥疹可反復(fù)出現(xiàn)在某一固定部位，口腔、肛周和外生殖器是這種損傷最常出現(xiàn)的地方。③固定性藥疹：藥疹呈園形或卵園形，鮮紅或黑紅色，可伴有瘙癢6④多形性紅斑：多形性紅斑典型的損傷是紅色斑疹，中央突出，可有水腫或色澤改變，對(duì)稱(chēng)性分布在手背或前臂的伸側(cè)，其它部分包括膝、足和陰莖，軀干、頸部和面部偶可損傷。損傷一般持續(xù)10-14天，所以新、舊損傷可能同存，呈現(xiàn)多形性特征，伴隨癥狀有發(fā)熱、不適、無(wú)力、肌痛和關(guān)節(jié)痛。部份病人可因皮診融合而變得不典型。

④多形性紅斑：多形性紅斑典型的損傷是紅色斑疹，中央突出，可有7

⑤中毒性表皮壞死：主要表現(xiàn)為在用藥2周內(nèi)出現(xiàn)麻疹樣紅斑，這些皮損迅速融合，使整個(gè)皮膚全部形成紅色，并有燒灼樣疼痛，24小時(shí)內(nèi)就可出現(xiàn)水腫和表皮剝脫，并有Nikolsky`s征陽(yáng)性，這種現(xiàn)象與局部深度燒傷類(lèi)似，粘膜和眼的損傷比較突出，伴有口唇出血和角膜潰瘍，2-4周后開(kāi)始緩解，遺留下局部的色素沉著或色素脫落。頭發(fā)復(fù)蓋處可能不出現(xiàn)皮損。⑤中毒性表皮壞死：主要表現(xiàn)為在用藥2周內(nèi)出現(xiàn)麻疹樣紅斑，這8⑥紅皮病或表皮脫落：首發(fā)癥狀多為斑點(diǎn)或斑丘疹，以后有全身皮膚發(fā)紅、脫屑、騷癢，并可伴有發(fā)熱、不適、肝脾大，黃痘，淋巴結(jié)病和頭發(fā)及指甲的脫落。⑥紅皮病或表皮脫落：首發(fā)癥狀多為斑點(diǎn)或斑丘疹，以后有全身皮9⑦抗癲癎藥高敏綜合征：典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病。多在用藥2-3周后以發(fā)熱起病，但也可在3月后才發(fā)生。隨后出現(xiàn)皮疹，皮膚損傷最常見(jiàn)的是伴或不伴騷癢的皮損，少數(shù)情況下也可出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹。⑦抗癲癎藥高敏綜合征：典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病。多在用10另一個(gè)最重要的特征是局部或全身的淋巴結(jié)病。Gams將抗癲癎藥引起的淋巴結(jié)病分為4種：①良性淋巴樣過(guò)度增生；②假性淋巴瘤?。虎奂傩约傩粤馨土霾?；④淋巴瘤病。1-2類(lèi)是可逆的，3類(lèi)初期是可逆的，但以后可發(fā)展成真正的淋巴瘤，真正的淋巴瘤病很少見(jiàn)。

另一個(gè)最重要的特征是局部或全身的淋巴結(jié)病。Gams將抗癲癎藥11肝臟是抗癲癎藥高敏綜合征最常損傷的器官，Shear等人報(bào)道的53例病人中27例有肝功能異常。血液異常也很常見(jiàn)。Shear報(bào)道的53例病人中16例有嗜酸性細(xì)胞增多癥。其它伴隨癥狀包括血小板減少，抗球蛋白試驗(yàn)陰性的溶血性貧血，有1例卡馬西平高敏綜合征的病人有類(lèi)白血病反應(yīng)。間質(zhì)性肺炎是其典型癥狀之一。肝臟是抗癲癎藥高敏綜合征最常損傷的器官，Shear等人報(bào)道的12不同類(lèi)型AEDs的皮膚副作用苯妥英鈉：苯妥英鈉是一種廣泛使用的芳香族抗癲癎藥，有關(guān)其皮膚反應(yīng)的文獻(xiàn)已有大量報(bào)道，其發(fā)生率約為5-19%，大劑量和兒童的發(fā)生率更高。最常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)是麻疹樣皮疹，另一種為中毒性表皮壞死溶解癥，最為嚴(yán)重的副作用是高敏綜合征。不同類(lèi)型AEDs的皮膚副作用苯妥英鈉：苯妥英鈉是一種廣泛使用13苯巴比妥苯巴比妥的皮損發(fā)病率為4%。包括斑丘疹、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹，過(guò)敏反應(yīng)以皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和發(fā)熱為特征。Shear和Spielberg收集了22例對(duì)苯巴比妥高敏的病例，其中21例經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，7例病人為首次使用苯巴比妥，均有皮疹出現(xiàn)，其中5例病人有皮疹，1例病人有多形性紅斑，另一例病人有中毒性表皮壞死。苯巴比妥苯巴比妥的皮損發(fā)病率為4%。包括斑丘疹、麻疹樣或猩14卡馬西平卡馬西平的皮疹發(fā)生率約為3-5%，但因卡馬西平副作用必需停藥的病人中，63%是由于皮疹。最常見(jiàn)的是斑丘疹、麻疹樣皮疹、皰疹、囊狀或紅斑樣皮疹(74%)，其過(guò)敏可致紅皮病，也可有多形性紅斑。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)包括表皮剝脫，高敏綜合征等，中毒性表皮壞死則少見(jiàn)的多?？R西平卡馬西平的皮疹發(fā)生率約為3-5%，但因卡馬西平副作用15

丙戊酸丙戊酸的皮膚反應(yīng)少見(jiàn)，除一般皮疹外，其它的報(bào)道都很少。Bleck和Smith報(bào)道了2例系統(tǒng)性紅斑性狼瘡的病人，Kamper等人報(bào)道2例皮膚脈管炎的病人，丙戊酸丙戊酸的皮膚反應(yīng)少見(jiàn)，除一般皮疹16

⑤撲癇酮：撲癇酮少有皮疹。Levantinet和urticarial注意到曾有麻疹樣皮疹，風(fēng)疹，以及藥物引起的Stevens-Johnson綜合癥的報(bào)道。Dabbous報(bào)道過(guò)一例10歲女孩在用撲癇酮治療時(shí)手、足、臉部有類(lèi)系統(tǒng)性紅斑性狼瘡的斑丘疹。

⑥乙琥胺：乙琥胺可致多種不同的皮疹，包括多形性紅斑、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡和Stevens-Johnson綜合征。⑤撲癇酮：撲癇酮少有皮疹。Levantinet和urtic17抗癲癎藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙抗癲癎藥可通過(guò)多種不同機(jī)制引起癲癎病人運(yùn)動(dòng)障礙，這些運(yùn)動(dòng)障礙包括：震顫、張力障礙、巴金森綜合征、陣攣和靜坐不能，停藥后常可自行消失?？拱d癎藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙抗癲癎藥可通過(guò)多種不同機(jī)制引起癲18苯妥英鈉苯妥英鈉引起的運(yùn)動(dòng)障礙主要有舞蹈手足徐動(dòng)癥、口面部舞蹈動(dòng)作、投擲癥、震顫、靜坐不能和肌陣攣。目前已報(bào)道過(guò)79例病人，大多數(shù)不自主運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)在苯妥英鈉血濃度過(guò)高的病人中，但有23%病人血藥濃度在正常范圍，其中68%是與其它抗癲癎藥物合用者。苯妥英鈉苯妥英鈉引起的運(yùn)動(dòng)障礙主要有舞蹈手足徐動(dòng)癥、口面部舞19丙戊酸震顫是不同劑量和血藥濃度的丙戊酸主要副作用。多在開(kāi)始用藥的3-14月內(nèi)出現(xiàn)。每日劑量大于750mg的長(zhǎng)期用藥病人中有25%以上有震顫，丙戊酸與拉莫三嗪合用可加劇震顫的發(fā)生。震顫類(lèi)型與原發(fā)性震顫相似，可以是持續(xù)性靜止性震顫，也可含有姿勢(shì)性震顫的成份。丙戊酸震顫是不同劑量和血藥濃度的丙戊酸主要副作用。多在開(kāi)始用20丙戊酸可引起重癥癲癎和腦損傷病人出現(xiàn)舞蹈癥。主要在應(yīng)用丙戊酸多年后出現(xiàn)，與劑量有關(guān)。服用丙戊酸12個(gè)月以上癲癎病人的研究中發(fā)現(xiàn)有巴金森綜合征表現(xiàn)，幾乎所有病人停藥后癥狀都消失。這種巴金森綜合征伴有認(rèn)知功能和聽(tīng)力損傷，但沒(méi)有丙戊酸引起巴金森綜合征癡呆的報(bào)道。丙戊酸可引起重癥癲癎和腦損傷病人出現(xiàn)舞蹈癥。主要在應(yīng)用丙戊酸21卡馬西平張力障礙和舞蹈癥是卡馬西平最常引起的運(yùn)動(dòng)障礙。Jacome(1979)報(bào)道了4例劑量超過(guò)1000mg.d的病人出現(xiàn)了張力障礙，但也有人注意到張力障礙出現(xiàn)在中度血藥濃度的病人中。除張力障礙外，Weaver(1988)還報(bào)道過(guò)5例服用大劑量卡馬西平引起舞蹈癥的病例。。卡馬西平張力障礙和舞蹈癥是卡馬西平最常引起的運(yùn)動(dòng)障礙。J22苯巴比妥和苯二氮卓類(lèi)用苯巴比妥治療的病人可出現(xiàn)舞蹈癥和張力障礙，地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮偶可引起張力障礙，靜注咪達(dá)唑倫有引起急性張力障礙的報(bào)道。苯巴比妥和苯二氮卓類(lèi)用苯巴比妥治療的病人可出現(xiàn)舞蹈癥和張23抗癲癎藥引起的癲癎發(fā)作抗癲癎藥引起癲癎的反常反應(yīng)已被證實(shí)，并受到廣泛關(guān)注。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，抗癇藥引起的癲癎遠(yuǎn)比以前估計(jì)的要多，laidlaw（1980）等人在對(duì)70年代收入該癲癎中心的抗癲癎藥中毒病人進(jìn)行的復(fù)習(xí)中發(fā)現(xiàn)有25%病人有發(fā)作加劇?？拱d癎藥引起的癲癎發(fā)作抗癲癎藥引起癲癎的反常反應(yīng)已被證實(shí)24抗癲癎藥物引起癲癎發(fā)作的加劇可能是原有發(fā)作類(lèi)型的加重，也可以出現(xiàn)新的發(fā)作類(lèi)型。抗癲癎藥作為癲癎加重原因一旦發(fā)生，將明顯影響病人的預(yù)后。抗癲癎藥物引起癲癎發(fā)作的加劇可能是原有發(fā)作類(lèi)型的加重，也可以25巴比妥Lennox-Gastaut綜合征兒童皮下或肌注戊巴比妥后可出現(xiàn)強(qiáng)直性發(fā)作的加劇，這些兒童在注射苯二氮卓類(lèi)后也有引起強(qiáng)直性癲癎持續(xù)狀態(tài)者，用氟烷或非巴比妥類(lèi)麻醉劑后在Lennox-Gastaut綜合征中可見(jiàn)到有引起癲癎發(fā)作和腦電圖上多棘波的報(bào)道。這種現(xiàn)象的發(fā)生更可能與抑制功能減弱有關(guān)而非對(duì)藥物的特殊反應(yīng)。苯巴比妥能引起失神發(fā)作的加重，巴比妥Lennox-Gastaut綜合征兒童皮下或肌注戊巴26苯二氮卓類(lèi)靜注苯二氮卓類(lèi)可以治療癲癎持續(xù)狀態(tài)已被臨床所證實(shí)，但苯二氨卓類(lèi)靜注后引起癲癎持續(xù)狀態(tài)還沒(méi)有受到廣泛關(guān)注。Lennox-Gastaut綜合征病人靜注苯二氮卓類(lèi)（地西泮、硝西泮）后可在幾秒鐘或幾分鐘內(nèi)使頻繁的強(qiáng)直性發(fā)作轉(zhuǎn)變成強(qiáng)直性癲癎狀態(tài)，并伴有腦電圖上彌漫性，節(jié)律性棘波。苯二氮卓類(lèi)靜注苯二氮卓類(lèi)可以治療癲癎持續(xù)狀態(tài)已被臨床所證27口服苯二氮卓類(lèi)藥物也有引起強(qiáng)直性發(fā)作加劇。在對(duì)1222例用氯硝西泮治療的癲癎病人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)其中有71例（5.8%）出現(xiàn)癲癎發(fā)作加重，特別是強(qiáng)直和失神發(fā)作。在嬰兒痙攣癥中使用氯硝西泮也可引起類(lèi)強(qiáng)直性發(fā)作或“小發(fā)作”。在一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)用氯硝西泮加入原用丙戊酸治療全身性癲癎時(shí)，誘導(dǎo)了失神狀態(tài)?？诜蕉款?lèi)藥物也有引起強(qiáng)直性發(fā)作加劇。在對(duì)1222例用氯28卡馬西平卡馬西平可以引起全身性癲癎病人典型或非典型失神發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作的加劇，尤其是兒童病人。在換成丙戊酸時(shí)誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間的肌陣攣-起立不能性癲癎持續(xù)狀態(tài)；誘導(dǎo)或加劇獲得性失語(yǔ)綜合征或良性部分性癲癎病兒睡眠中持續(xù)性棘波活動(dòng)?？R西平卡馬西平可以引起全身性癲癎病人典型或非典型失神發(fā)作、29苯妥英與卡馬西平一樣，可加劇失神發(fā)作，尤其是將非典型失神誤診為復(fù)雜部分性發(fā)作者更明顯。還可加劇青少年肌陣攣性癲癎、兒童復(fù)雜部分性發(fā)作，誘導(dǎo)良性中央回癲癎病兒睡眠中持續(xù)性棘-慢波，有1例獲得性失語(yǔ)綜合征的5歲病人睡眠中棘-慢波放電和局灶性癲癎發(fā)作在用苯妥英鈉后加劇。苯妥英與卡馬西平一樣，可加劇失神發(fā)作，尤其是將非典型失神誤診30AEDs引起病人的內(nèi)分泌改變抗癲癎藥主要影響癲癎病人的性激素、甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素。AEDs引起病人的內(nèi)分泌改變抗癲癎藥主要影響癲癎病人的31抗癲癎藥物對(duì)甲狀腺功能影響苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥有肝酶誘導(dǎo)作用，能增加肝內(nèi)甲狀腺素-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致T3、T4排泄增加，而降低血中T4、游離T4的濃度，其中苯妥英鈉的作用強(qiáng)度高于卡馬西平和苯巴比妥，因而在使用這些有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癎藥時(shí)要警惕引起癲癎病人甲狀腺功能減低的副作用，注意定期檢查甲狀腺功能?？拱d癎藥物對(duì)甲狀腺功能影響苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥有肝32丙戊酸沒(méi)有肝酶誘導(dǎo)作用，單藥治療時(shí)對(duì)甲狀腺功能的影響較小，長(zhǎng)期應(yīng)用中有促甲狀腺素增多的報(bào)道，其原因可能與丙戊酸抑制生長(zhǎng)激素釋放，而后者對(duì)促甲狀腺素有抑制作用有關(guān)。丙戊酸沒(méi)有肝酶誘導(dǎo)作用，單藥治療時(shí)對(duì)甲狀腺功能的影響較小，長(zhǎng)33性激素抗癲癎藥物可通過(guò)干擾下丘腦-垂體-性腺軸影響性激素水平、誘導(dǎo)肝P450氧化酶系統(tǒng)，增加性激素代謝或增加性激素結(jié)合球蛋白，減少性激素游離水平，使男性病人出現(xiàn)陽(yáng)痿、早泄、性欲減退，女性表現(xiàn)為下丘腦性閉經(jīng)、不育、多囊卵巢等。性激素抗癲癎藥物可通過(guò)干擾下丘腦-垂體-性腺軸影響性激素水平34長(zhǎng)期服用丙戊酸引起多囊卵巢綜合征的原因與其抑制肝P450，減少性激素的代謝，增加女性病人血中性激素的量有關(guān)，此種情況下女癲癎病人可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、多毛、肥胖、不育、脂質(zhì)分布異常等表現(xiàn)。長(zhǎng)期服用丙戊酸引起多囊卵巢綜合征的原因與其抑制肝P450，減35腎上腺皮質(zhì)激素抗癲癎藥可降低硫酸脫氫表雄酮的量，苯妥英鈉、苯巴比妥可將強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松的清除率增加70%和130%，將地塞米松的清除率增加140%，因而在使用這些藥物時(shí)需適當(dāng)增加劑量，否則難達(dá)治療目的。腎上腺皮質(zhì)激素抗癲癎藥可降低硫酸脫氫表雄酮的量，苯妥英鈉、苯36

抗癲癎藥引起癲癎病人體重的改變

藥物病人體重改變

丙戊酸成人7-73%病人體重增加兒童10-44%體重增加 加巴噴丁成人3-46%體重增加 氨已烯酸成人7%病人體重增加兒童5.7%體重增加 卡馬西平成人29-43%體重增加 非氨酯成人3.4-4%病人體重降低兒童6.5%病人體重降低

抗癲癎藥引起癲癎病人體重的改變37體重增加影響患者的身心健康和自信心，并可能導(dǎo)致病人拒絕用藥而引起治療失敗，尤其是青少年。潛在的醫(yī)學(xué)危害包括肥胖、高血壓、非胰島素依賴(lài)性糖尿病、脂肪代謝障礙、心血管疾病、關(guān)節(jié)退行性疾病、胃腸道和呼吸功能不全等，需要適當(dāng)處理?？刂骑嬍?、適量運(yùn)動(dòng)、心理治療可能對(duì)控制病人的體重增加有一定幫助。體重增加影響患者的身心健康和自信心，并可能導(dǎo)致病人拒絕用藥而38抗癲癎藥物引起血液系統(tǒng)損傷PHT：淋巴結(jié)腫大、淋巴樣增生、假性淋巴瘤、粒細(xì)胞減少、血小板減少、紅細(xì)胞發(fā)育不良。CBZ：輕度WBC減少PB：干擾巨細(xì)胞功能VPA；中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓異常。抗癲癎藥物引起血液系統(tǒng)損傷PHT：淋巴結(jié)腫大、淋巴樣增生、假39肝功能損傷PHT：可引起肝腎壞死性脈管炎CBZ：伴有肉芽腫和中央小葉壞死的特異性過(guò)敏性肝炎，停藥后癥狀可消失。VPA：致死性肝壞死PB：少見(jiàn)肝功能損傷PHT：可引起肝腎壞死性脈管炎40胰腺炎和心臟影響CBZ：少數(shù)病人有胰腺炎，部分病人有完全性房屋傳導(dǎo)阻滯。VPA：急性胰腺炎胰腺炎和心臟影響CBZ：少數(shù)病人有胰腺炎，部分病人有完全性房41神經(jīng)系統(tǒng)副作用及營(yíng)養(yǎng)障礙慢性腦?。篜HT、VPA、PB。致畸作用：PHT、VPA、PB、CBZ維生素缺失：PHT、PB葉酸缺乏：PHT、VPA、CBZ、PB過(guò)量反應(yīng)：PHT、VPA、CBZ、PB、神經(jīng)系統(tǒng)副作用及營(yíng)養(yǎng)障礙慢性腦?。篜HT、VPA、PB。42抗癲癇藥物的副作用抗癲癇藥物的副作用43抗癲癎藥物的副作用是與抗癎效應(yīng)共存而有害的藥理反應(yīng)，有時(shí)它們僅在劑量過(guò)大，血藥濃度超過(guò)所謂治療范圍時(shí)出現(xiàn)，有時(shí)不論用什么劑量都出現(xiàn)，輕者不需處理，數(shù)日后可自行消退，重者則可引起病人死亡。要預(yù)測(cè)抗癲癎藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)是困難的，然而，對(duì)其臨床表現(xiàn)和可能病因有一個(gè)好的了解，早期發(fā)現(xiàn)、治療，有可能改善其嚴(yán)重后果?？拱d癎藥物的副作用是與抗癎效應(yīng)共存而有害的藥理反應(yīng)，有時(shí)它們44抗癲癎藥物的副作用是客觀存在的，我們?cè)鴮?duì)542例服用抗癲癎藥的病人進(jìn)行過(guò)10年隨訪，發(fā)現(xiàn)有95例病人在用藥期間出現(xiàn)了不同程度的副作用，其中苯妥英副作用的發(fā)生率為46.57%,卡馬西平為9.62%，丙戊酸為7.1%，苯巴比妥為9.62%,而難治性癲癎病人發(fā)生副作用的機(jī)率更是明顯高于非難治性癲癎病人.抗癲癎藥物的副作用是客觀存在的，我們?cè)鴮?duì)542例服用抗癲癎藥45皮膚副作用的臨床表現(xiàn)①皮疹、斑點(diǎn)及斑丘疹：這是最常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)。紅斑樣皮疹通常是對(duì)稱(chēng)的，主要損傷到軀干和遠(yuǎn)端，面部少有受累。皮疹扁平或突起，后者稱(chēng)為斑丘疹，周邊蒼白，中呈粉紅色。皮疹多在用藥后的10天內(nèi)出現(xiàn)，緩解后皮疹從鮮紅色演變成褐色，隨后有魚(yú)鱗或脫屑。皮膚副作用的臨床表現(xiàn)①皮疹、斑點(diǎn)及斑丘疹：這是最常見(jiàn)的皮膚反46

②蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫：蕁麻疹可發(fā)生在全身的任何部位，可伴或不伴血管神經(jīng)性水腫，有多種形態(tài)，大小不一，易融合，主要呈多環(huán)或多形性，每個(gè)病灶可持續(xù)數(shù)小時(shí)或24小時(shí)，但新的損傷又會(huì)出現(xiàn)，病程持續(xù)2-5天。蕁麻疹的病因很多，從臨床角度看，沒(méi)有任何一種癥狀能將藥物引起的蕁麻疹與其它原因所致的蕁麻疹區(qū)別開(kāi)。②蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫：蕁麻疹可發(fā)生在全身的任何部位，可47

③固定性藥疹：藥疹呈園形或卵園形，鮮紅或黑紅色，可伴有瘙癢或疼痛，后期呈扁平或青灰色，隨著藥物的應(yīng)用可有水腫。固定性藥疹可反復(fù)出現(xiàn)在某一固定部位，口腔、肛周和外生殖器是這種損傷最常出現(xiàn)的地方。③固定性藥疹：藥疹呈園形或卵園形，鮮紅或黑紅色，可伴有瘙癢48④多形性紅斑：多形性紅斑典型的損傷是紅色斑疹，中央突出，可有水腫或色澤改變，對(duì)稱(chēng)性分布在手背或前臂的伸側(cè)，其它部分包括膝、足和陰莖，軀干、頸部和面部偶可損傷。損傷一般持續(xù)10-14天，所以新、舊損傷可能同存，呈現(xiàn)多形性特征，伴隨癥狀有發(fā)熱、不適、無(wú)力、肌痛和關(guān)節(jié)痛。部份病人可因皮診融合而變得不典型。

④多形性紅斑：多形性紅斑典型的損傷是紅色斑疹，中央突出，可有49

⑤中毒性表皮壞死：主要表現(xiàn)為在用藥2周內(nèi)出現(xiàn)麻疹樣紅斑，這些皮損迅速融合，使整個(gè)皮膚全部形成紅色，并有燒灼樣疼痛，24小時(shí)內(nèi)就可出現(xiàn)水腫和表皮剝脫，并有Nikolsky`s征陽(yáng)性，這種現(xiàn)象與局部深度燒傷類(lèi)似，粘膜和眼的損傷比較突出，伴有口唇出血和角膜潰瘍，2-4周后開(kāi)始緩解，遺留下局部的色素沉著或色素脫落。頭發(fā)復(fù)蓋處可能不出現(xiàn)皮損。⑤中毒性表皮壞死：主要表現(xiàn)為在用藥2周內(nèi)出現(xiàn)麻疹樣紅斑，這50⑥紅皮病或表皮脫落：首發(fā)癥狀多為斑點(diǎn)或斑丘疹，以后有全身皮膚發(fā)紅、脫屑、騷癢，并可伴有發(fā)熱、不適、肝脾大，黃痘，淋巴結(jié)病和頭發(fā)及指甲的脫落。⑥紅皮病或表皮脫落：首發(fā)癥狀多為斑點(diǎn)或斑丘疹，以后有全身皮51⑦抗癲癎藥高敏綜合征：典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病。多在用藥2-3周后以發(fā)熱起病，但也可在3月后才發(fā)生。隨后出現(xiàn)皮疹，皮膚損傷最常見(jiàn)的是伴或不伴騷癢的皮損，少數(shù)情況下也可出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹。⑦抗癲癎藥高敏綜合征：典型表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病。多在用52另一個(gè)最重要的特征是局部或全身的淋巴結(jié)病。Gams將抗癲癎藥引起的淋巴結(jié)病分為4種：①良性淋巴樣過(guò)度增生；②假性淋巴瘤病；③假性假性淋巴瘤病；④淋巴瘤病。1-2類(lèi)是可逆的，3類(lèi)初期是可逆的，但以后可發(fā)展成真正的淋巴瘤，真正的淋巴瘤病很少見(jiàn)。

另一個(gè)最重要的特征是局部或全身的淋巴結(jié)病。Gams將抗癲癎藥53肝臟是抗癲癎藥高敏綜合征最常損傷的器官，Shear等人報(bào)道的53例病人中27例有肝功能異常。血液異常也很常見(jiàn)。Shear報(bào)道的53例病人中16例有嗜酸性細(xì)胞增多癥。其它伴隨癥狀包括血小板減少，抗球蛋白試驗(yàn)陰性的溶血性貧血，有1例卡馬西平高敏綜合征的病人有類(lèi)白血病反應(yīng)。間質(zhì)性肺炎是其典型癥狀之一。肝臟是抗癲癎藥高敏綜合征最常損傷的器官，Shear等人報(bào)道的54不同類(lèi)型AEDs的皮膚副作用苯妥英鈉：苯妥英鈉是一種廣泛使用的芳香族抗癲癎藥，有關(guān)其皮膚反應(yīng)的文獻(xiàn)已有大量報(bào)道，其發(fā)生率約為5-19%，大劑量和兒童的發(fā)生率更高。最常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)是麻疹樣皮疹，另一種為中毒性表皮壞死溶解癥，最為嚴(yán)重的副作用是高敏綜合征。不同類(lèi)型AEDs的皮膚副作用苯妥英鈉：苯妥英鈉是一種廣泛使用55苯巴比妥苯巴比妥的皮損發(fā)病率為4%。包括斑丘疹、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹，過(guò)敏反應(yīng)以皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和發(fā)熱為特征。Shear和Spielberg收集了22例對(duì)苯巴比妥高敏的病例，其中21例經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，7例病人為首次使用苯巴比妥，均有皮疹出現(xiàn)，其中5例病人有皮疹，1例病人有多形性紅斑，另一例病人有中毒性表皮壞死。苯巴比妥苯巴比妥的皮損發(fā)病率為4%。包括斑丘疹、麻疹樣或猩56卡馬西平卡馬西平的皮疹發(fā)生率約為3-5%，但因卡馬西平副作用必需停藥的病人中，63%是由于皮疹。最常見(jiàn)的是斑丘疹、麻疹樣皮疹、皰疹、囊狀或紅斑樣皮疹(74%)，其過(guò)敏可致紅皮病，也可有多形性紅斑。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)包括表皮剝脫，高敏綜合征等，中毒性表皮壞死則少見(jiàn)的多。卡馬西平卡馬西平的皮疹發(fā)生率約為3-5%，但因卡馬西平副作用57

丙戊酸丙戊酸的皮膚反應(yīng)少見(jiàn)，除一般皮疹外，其它的報(bào)道都很少。Bleck和Smith報(bào)道了2例系統(tǒng)性紅斑性狼瘡的病人，Kamper等人報(bào)道2例皮膚脈管炎的病人，丙戊酸丙戊酸的皮膚反應(yīng)少見(jiàn)，除一般皮疹58

⑤撲癇酮：撲癇酮少有皮疹。Levantinet和urticarial注意到曾有麻疹樣皮疹，風(fēng)疹，以及藥物引起的Stevens-Johnson綜合癥的報(bào)道。Dabbous報(bào)道過(guò)一例10歲女孩在用撲癇酮治療時(shí)手、足、臉部有類(lèi)系統(tǒng)性紅斑性狼瘡的斑丘疹。

⑥乙琥胺：乙琥胺可致多種不同的皮疹，包括多形性紅斑、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡和Stevens-Johnson綜合征。⑤撲癇酮：撲癇酮少有皮疹。Levantinet和urtic59抗癲癎藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙抗癲癎藥可通過(guò)多種不同機(jī)制引起癲癎病人運(yùn)動(dòng)障礙，這些運(yùn)動(dòng)障礙包括：震顫、張力障礙、巴金森綜合征、陣攣和靜坐不能，停藥后常可自行消失。抗癲癎藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙抗癲癎藥可通過(guò)多種不同機(jī)制引起癲60苯妥英鈉苯妥英鈉引起的運(yùn)動(dòng)障礙主要有舞蹈手足徐動(dòng)癥、口面部舞蹈動(dòng)作、投擲癥、震顫、靜坐不能和肌陣攣。目前已報(bào)道過(guò)79例病人，大多數(shù)不自主運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)在苯妥英鈉血濃度過(guò)高的病人中，但有23%病人血藥濃度在正常范圍，其中68%是與其它抗癲癎藥物合用者。苯妥英鈉苯妥英鈉引起的運(yùn)動(dòng)障礙主要有舞蹈手足徐動(dòng)癥、口面部舞61丙戊酸震顫是不同劑量和血藥濃度的丙戊酸主要副作用。多在開(kāi)始用藥的3-14月內(nèi)出現(xiàn)。每日劑量大于750mg的長(zhǎng)期用藥病人中有25%以上有震顫，丙戊酸與拉莫三嗪合用可加劇震顫的發(fā)生。震顫類(lèi)型與原發(fā)性震顫相似，可以是持續(xù)性靜止性震顫，也可含有姿勢(shì)性震顫的成份。丙戊酸震顫是不同劑量和血藥濃度的丙戊酸主要副作用。多在開(kāi)始用62丙戊酸可引起重癥癲癎和腦損傷病人出現(xiàn)舞蹈癥。主要在應(yīng)用丙戊酸多年后出現(xiàn)，與劑量有關(guān)。服用丙戊酸12個(gè)月以上癲癎病人的研究中發(fā)現(xiàn)有巴金森綜合征表現(xiàn)，幾乎所有病人停藥后癥狀都消失。這種巴金森綜合征伴有認(rèn)知功能和聽(tīng)力損傷，但沒(méi)有丙戊酸引起巴金森綜合征癡呆的報(bào)道。丙戊酸可引起重癥癲癎和腦損傷病人出現(xiàn)舞蹈癥。主要在應(yīng)用丙戊酸63卡馬西平張力障礙和舞蹈癥是卡馬西平最常引起的運(yùn)動(dòng)障礙。Jacome(1979)報(bào)道了4例劑量超過(guò)1000mg.d的病人出現(xiàn)了張力障礙，但也有人注意到張力障礙出現(xiàn)在中度血藥濃度的病人中。除張力障礙外，Weaver(1988)還報(bào)道過(guò)5例服用大劑量卡馬西平引起舞蹈癥的病例。?？R西平張力障礙和舞蹈癥是卡馬西平最常引起的運(yùn)動(dòng)障礙。J64苯巴比妥和苯二氮卓類(lèi)用苯巴比妥治療的病人可出現(xiàn)舞蹈癥和張力障礙，地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮偶可引起張力障礙，靜注咪達(dá)唑倫有引起急性張力障礙的報(bào)道。苯巴比妥和苯二氮卓類(lèi)用苯巴比妥治療的病人可出現(xiàn)舞蹈癥和張65抗癲癎藥引起的癲癎發(fā)作抗癲癎藥引起癲癎的反常反應(yīng)已被證實(shí)，并受到廣泛關(guān)注。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，抗癇藥引起的癲癎遠(yuǎn)比以前估計(jì)的要多，laidlaw（1980）等人在對(duì)70年代收入該癲癎中心的抗癲癎藥中毒病人進(jìn)行的復(fù)習(xí)中發(fā)現(xiàn)有25%病人有發(fā)作加劇。抗癲癎藥引起的癲癎發(fā)作抗癲癎藥引起癲癎的反常反應(yīng)已被證實(shí)66抗癲癎藥物引起癲癎發(fā)作的加劇可能是原有發(fā)作類(lèi)型的加重，也可以出現(xiàn)新的發(fā)作類(lèi)型?？拱d癎藥作為癲癎加重原因一旦發(fā)生，將明顯影響病人的預(yù)后。抗癲癎藥物引起癲癎發(fā)作的加劇可能是原有發(fā)作類(lèi)型的加重，也可以67巴比妥Lennox-Gastaut綜合征兒童皮下或肌注戊巴比妥后可出現(xiàn)強(qiáng)直性發(fā)作的加劇，這些兒童在注射苯二氮卓類(lèi)后也有引起強(qiáng)直性癲癎持續(xù)狀態(tài)者，用氟烷或非巴比妥類(lèi)麻醉劑后在Lennox-Gastaut綜合征中可見(jiàn)到有引起癲癎發(fā)作和腦電圖上多棘波的報(bào)道。這種現(xiàn)象的發(fā)生更可能與抑制功能減弱有關(guān)而非對(duì)藥物的特殊反應(yīng)。苯巴比妥能引起失神發(fā)作的加重，巴比妥Lennox-Gastaut綜合征兒童皮下或肌注戊巴68苯二氮卓類(lèi)靜注苯二氮卓類(lèi)可以治療癲癎持續(xù)狀態(tài)已被臨床所證實(shí)，但苯二氨卓類(lèi)靜注后引起癲癎持續(xù)狀態(tài)還沒(méi)有受到廣泛關(guān)注。Lennox-Gastaut綜合征病人靜注苯二氮卓類(lèi)（地西泮、硝西泮）后可在幾秒鐘或幾分鐘內(nèi)使頻繁的強(qiáng)直性發(fā)作轉(zhuǎn)變成強(qiáng)直性癲癎狀態(tài)，并伴有腦電圖上彌漫性，節(jié)律性棘波。苯二氮卓類(lèi)靜注苯二氮卓類(lèi)可以治療癲癎持續(xù)狀態(tài)已被臨床所證69口服苯二氮卓類(lèi)藥物也有引起強(qiáng)直性發(fā)作加劇。在對(duì)1222例用氯硝西泮治療的癲癎病人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)其中有71例（5.8%）出現(xiàn)癲癎發(fā)作加重，特別是強(qiáng)直和失神發(fā)作。在嬰兒痙攣癥中使用氯硝西泮也可引起類(lèi)強(qiáng)直性發(fā)作或“小發(fā)作”。在一個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)用氯硝西泮加入原用丙戊酸治療全身性癲癎時(shí)，誘導(dǎo)了失神狀態(tài)?？诜蕉款?lèi)藥物也有引起強(qiáng)直性發(fā)作加劇。在對(duì)1222例用氯70卡馬西平卡馬西平可以引起全身性癲癎病人典型或非典型失神發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作的加劇，尤其是兒童病人。在換成丙戊酸時(shí)誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間的肌陣攣-起立不能性癲癎持續(xù)狀態(tài)；誘導(dǎo)或加劇獲得性失語(yǔ)綜合征或良性部分性癲癎病兒睡眠中持續(xù)性棘波活動(dòng)。卡馬西平卡馬西平可以引起全身性癲癎病人典型或非典型失神發(fā)作、71苯妥英與卡馬西平一樣，可加劇失神發(fā)作，尤其是將非典型失神誤診為復(fù)雜部分性發(fā)作者更明顯。還可加劇青少年肌陣攣性癲癎、兒童復(fù)雜部分性發(fā)作，誘導(dǎo)良性中央回癲癎病兒睡眠中持續(xù)性棘-慢波，有1例獲得性失語(yǔ)綜合征的5歲病人睡眠中棘-慢波放電和局灶性癲癎發(fā)作在用苯妥英鈉后加劇。苯妥英與卡馬西平一樣，可加劇失神發(fā)作，尤其是將非典型失神誤診72AEDs引起病人的內(nèi)分泌改變抗癲癎藥主要影響癲癎病人的性激素、甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素。AEDs引起病人的內(nèi)分泌改變抗癲癎藥主要影響癲癎病人的73抗癲癎藥物對(duì)甲狀腺功能影響苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥有肝酶誘導(dǎo)作用，能增加肝內(nèi)甲狀腺素-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致T3、T4排泄增加，而降低血中T4、游離T4的濃度，其中苯妥英鈉的作用強(qiáng)度高于卡馬西平和苯巴比妥，因而在使用這些有肝酶誘導(dǎo)作用的抗癲癎藥時(shí)要警惕引起癲癎病人甲狀腺功能減低的副作用，注意定期檢查甲狀腺功能?？拱d癎藥物對(duì)甲狀腺功能影響苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥有肝74丙戊酸沒(méi)有肝酶誘導(dǎo)作用，單藥治療時(shí)對(duì)甲狀腺功能的影響較小，長(zhǎng)期應(yīng)用中有促甲狀腺素增多的報(bào)道，其原因可能與丙戊酸抑制生長(zhǎng)激素釋放，而后者對(duì)促甲狀腺素有抑制作用有關(guān)。丙戊酸沒(méi)有肝酶誘導(dǎo)作用，單藥治療時(shí)對(duì)甲狀腺功能的影響較小，長(zhǎng)75性激素抗癲癎藥物可通過(guò)干擾下丘腦-垂體-性腺軸影響性激素水平、誘導(dǎo)肝P450氧化酶系統(tǒng)，增加性激素代謝或增加性激素結(jié)合球蛋白，減少性激素游離水平，使男性病人出現(xiàn)陽(yáng)痿、早泄、性欲減退，女