傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概論Drugs

Affectingthe

Autonomic

Nervous

System第四章NS中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)運動神經(jīng)

植物神經(jīng)交感神經(jīng)

副交感神經(jīng)節(jié)前NF

節(jié)后NF

節(jié)前NF

節(jié)后NF概論骨骼肌膽堿能神經(jīng)(cholinergic

nerve)去甲腎上腺素能神經(jīng)(noradrenergic

nerve),也稱腎上腺素能神經(jīng)(adrenergic

nerve)2.傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:膽堿能神經(jīng)包括:神經(jīng)、骨骼肌血管舒張副交感神經(jīng)節(jié)前/節(jié)后纖維交感神經(jīng)節(jié)前纖維部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺神經(jīng)支配腎上腺髓質(zhì)的節(jié)前纖維運動神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng):幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維膽堿能神經(jīng)(cholinergic

nerve)去甲腎上腺素能神經(jīng)(noradrenergic

nerve),也稱腎上腺素能神經(jīng)(adrenergic

nerve)非膽堿腎上腺素能神經(jīng)（

nonadrenergic

and

non-cholinergic

nerve,

NANC

）ATP 5-HT

DA

VIP

NPY NO

GABA2.傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:神經(jīng)遞質(zhì)？？？？一些用于神經(jīng)信號傳導(dǎo)的特殊的化學物質(zhì)（transmitter------Ach,

NA,

DA）(二)傳出神經(jīng)突觸的結(jié)構(gòu)1.突觸：神經(jīng)元與神經(jīng)元，或者神經(jīng)元與效應(yīng)器之間的銜接處按照銜接的部位的不同，①神經(jīng)元之間的銜接處即突觸(Sinapse)②神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細胞之間的銜接處稱接點(Junction)，也可稱突觸(Sinapse);③運動神經(jīng)與骨骼肌的連接叫神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular

Junction)①突觸前膜：是神經(jīng)末梢鄰近間隙的膜②

突觸間隙(synaptic

cleft)（15-1000nm）③

突觸后膜：是次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細胞上的膜，骨骼肌細胞的突觸后膜也稱終板膜（endplate

membrane）(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物

、、和消除去甲腎上腺素乙酰膽堿1.去甲腎上腺素、

、、消除Tyrosine酪氨酸羥化酶Dopa多巴脫羧酶Dopamine多巴胺beta-羥化酶

Noradrenaline苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶Adrenaline1.去甲腎上腺素1.去甲腎上腺素、？？消除？90%MAOExocytosis:

胞裂外排在神經(jīng)沖動到達末梢時，突觸前膜產(chǎn)生去極化Ca2+內(nèi)流，Ca2+濃度升高胞質(zhì)流動性增加，膜融合，通過裂孔將囊泡內(nèi)的遞質(zhì)排至突觸間隙MAO

+COMT(兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)2.乙酰膽堿、

、、消除Choline+乙酰CoA膽堿乙?；窤chAch膽堿酯酶Choline+乙酸NA的限速酶：酪氨酸羥化酶(Tyrosine

hydroxylase)①活性低，反應(yīng)速度慢②對底物要求專一③胞漿中的DA或NA可反饋抑制此酶特點去甲腎上腺素作用的

：再攝取1(Reuptake1)

（75%~90%）為

型；再攝取2(Reuptake2)為代謝型，由COMT(兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)和MAO代謝乙酰膽堿作用的

：由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解:一分子的AchE水解6×105

個ACh分子/min。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體的分類：膽堿受體：腎上腺素受體多巴胺受體能選擇性的與ACh結(jié)合的受體，稱為ACh受體分為M受體和N受體兩種類型M受體：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細膜上的受體，對以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Muscarinic

receptor），簡稱M受體目前公認的亞型有：M1,M2,M3受體不同組織的M受體相對親和力不同膽堿受體：N受體：位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭上的該類膽堿受體，對（Nicotine）敏感，命名為

受體（Nicotinicreceptor）。N1

受于神經(jīng)節(jié)；N2

受于骨骼肌運動終板解剖圖能選擇性的與Adr或NA結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體分為,β兩大類。腎上腺素受體腎上腺素受體β1A22B1B11C

2A2Cβ2

β3β1分別位于不同的效應(yīng)器上多巴胺受體能選擇性的與多巴胺相結(jié)合的受體dopamine

receptor,D受體D1----位于腎、腸系膜、心腦血管平滑肌、心肌處的D受體D2----位于交感神經(jīng)節(jié)及突觸前膜的D受體心臟

興奮/收縮血管

興奮/收縮

(特例骨骼肌冠狀動脈)

抑制/舒張平滑肌

抑制/舒張(特例括約肌)

興奮/收縮膽堿能神經(jīng)興奮的效應(yīng)抑制瞳孔擴大松弛縮小收縮/痙攣眼睛睫狀肌腺體代謝提高去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮的效應(yīng)相互拮抗制約/調(diào)節(jié)(p66)（三）突觸前受體對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)2受體M受體

----負反饋調(diào)節(jié)D2受體（抑制神經(jīng)遞質(zhì)的）β2受體------正反饋調(diào)節(jié)（增加神經(jīng)遞質(zhì)的）去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮的效應(yīng)心臟

興奮血管

興奮/收縮平滑肌

抑制/舒張抑制抑制/舒張興奮/收縮瞳孔睫狀體擴大松弛縮小收縮/痙攣腺體代謝提高膽堿能神經(jīng)興奮的效應(yīng)（四）傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機制神經(jīng)遞質(zhì)或者激動藥與受效應(yīng)器體結(jié)合后，使受體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，觸發(fā)一系列生化反應(yīng)，此過程的分子機制非常復(fù)雜的。信號傳導(dǎo)始于細胞外信號與細胞膜上受體結(jié)合，所以神經(jīng)遞質(zhì)或者激動藥稱為第一信使；大多數(shù)第一信使與受體結(jié)合后，經(jīng)G蛋白（鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白），在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使（cAMP,

cGMP, IP3,

DAG,

Ca2+）第二信使再激活相應(yīng)的蛋白激酶（cAMP-PK,cGMP-PK,Ca2+-CaMKII）再磷酸化相應(yīng)的蛋白質(zhì)最終引起細胞功能反應(yīng)根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的不同,傳出神經(jīng)的受體分為兩類即:G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。G蛋白偶聯(lián)受體

-Rβ-RM-RN-R離子通道型受體ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白激活磷脂酶C(PLC)激活三磷酸肌醇(IP3)磷脂酰肌醇酯分解內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 的Ca2+胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體

增加M1，M3

膽堿受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)制ACh與心臟M2受體結(jié)合G蛋白激活鉀通道激活抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)抑制L-型鈣通道心肌動作電位時程縮短心肌收縮減弱、結(jié)傳導(dǎo)減慢cAMP水平下降心臟起搏電流減弱，自律性下降M2

膽堿受體的激動效應(yīng)G蛋白激活磷脂酶C(PLC)激活聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油(DAG)+三磷酸肌醇(IP3)蛋白激酶C(PKC)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

的Ca2+底物蛋白磷酸化胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高產(chǎn)生各種效應(yīng)1受體激動效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程產(chǎn)生各種效應(yīng)受體激動藥與1受體結(jié)合受體激動藥與1，2或3受體結(jié)合激動興奮性G蛋白激活L-型鈣通道腺苷酸環(huán)化酶(AC)激活肌肉收縮增強cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種效應(yīng)受體激動效應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程cAMP依賴的蛋白激酶激活2．離子通道型受體：

N膽堿受體：屬配體門控離子通道型受體，由四種亞基：2

、β、γ、δ，在亞基有Ach的結(jié)合位點。當ACh與亞基結(jié)合后，離子通道開放，調(diào)節(jié)Na+、Ca2+、K+離子流動。Na+、Ca2+進入細胞，去極化，肌肉收縮或者神經(jīng)節(jié)興奮。受體的激活與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小結(jié)細胞外信號(激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、（作為第一信使）G蛋白活化或離子通道開放效應(yīng)器（

Ca2+,K

+離子通道、AC、GC、PLC）第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、）生物效應(yīng)第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式及分類1、作用方式（1）直接作用于受體(2)

影響遞質(zhì)：生物、代謝、轉(zhuǎn)化、和2、分類擬似藥（NA拮抗藥Ach）激動藥(

agonist)–

結(jié)合后能激動受體的稱為Agonist--—針對受體拮抗藥（antagonist）結(jié)合后不能激動受體，相反卻妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合的稱為anta–----針對遞質(zhì)和受體（1）直接作用于受體：阻斷藥(blocker)結(jié)合后不能激動受體，相反卻妨礙激動藥與受體結(jié)合的稱為blocker-----針對激動藥和受體毛果蕓香堿,

激動M膽堿受體;腎上腺素,

激動、

腎上腺素受體.阿托品,