妊娠期用藥

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥理教研室張成志

懷孕的婦女都希望生一個健康的嬰兒，祈求不要生一個畸形嬰兒。妊娠期用藥婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個月用藥20%

妊娠期平均用藥3.8個處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。2.澳大利亞首先有一組報導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失：德國：1959年報告1例1960年報告30例1961年報告154例典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用由于每年都有很多一類藥上市，對胎兒的影響不能確切了解。。藥物在上市之前不可能在妊娠婦女先進(jìn)行對胎兒有無不良影響的研究結(jié)果。人類畸形的原因（％）遺傳20染色體異常5環(huán)境因素10放射<1感染2-3（風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等）

藥物及化學(xué)物質(zhì)4-5多因素/不明65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）由此可知只有少數(shù)幾種藥物明確對胎兒有害，其他的藥物只是可能，因此在有些情況下醫(yī)生也很難決定用藥對母體的利益是否超過對胎兒的潛在危險。12藥物口服時，生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。2022/11/30妊娠期藥物的吸收14妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。2022/11/30藥物與蛋白結(jié)合15妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；2022/11/30妊娠期藥物的代謝16孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。2022/11/30妊娠期藥物的排泄17

在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個生物學(xué)和藥代動力學(xué)的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。第二節(jié)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運2022/11/30182022/11/3020簡單擴(kuò)散作用葡萄糖。主動轉(zhuǎn)運需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運。2022/11/30胎盤轉(zhuǎn)運藥物的方式21藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白的結(jié)合力藥物與蛋白的結(jié)合力與通過胎盤的藥量成反比。胎盤血流量胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運有明顯影響。2022/11/30藥物通過胎盤的影響因素23藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤轉(zhuǎn)運

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2022/11/30一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對母體直接快速靜脈注射藥物時值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤轉(zhuǎn)運。2022/11/3025藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。2022/11/302627許多藥物的代謝在肝臟進(jìn)行，而胎盤和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。肝臟代謝

自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。2022/11/30胎兒藥物代謝28妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因為其水溶性代謝產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。2022/11/30胎兒藥物的排泄二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無”定律?！叭眹?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o”無影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。

3.受精第9周后對各器官的影響其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的。藥物對胎兒毒性的判斷三、受藥物暴露的時間暴露時間長，受累器官多，程度嚴(yán)重四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對藥物損害的易感性五、母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時受其它化學(xué)藥物的影響

同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測。32畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2022/11/30用藥與致畸的關(guān)系

FDA妊娠期用藥對胎兒

危險度分類A

有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B

在動物實驗中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或動物實驗證明對胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，例如：青霉素類。C

對動物和人類無恰當(dāng)?shù)难芯?，或者動物實驗對胎兒不利，但對人類又無可利用的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。D

已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。例如：卡馬西平和苯妥英鈉X

已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。對動物實驗致畸的

評估問題所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實驗動物的數(shù)量往往有限。不同動物對藥物的反應(yīng)不同。（例如反應(yīng)停）動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

磺胺類 Sulfanmides B四環(huán)素類 Tetracyclines D萬古霉素 Vancomycin C甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效劑氨基糖甙類 AminoglycosidesC/D氟奎諾酮類 FluoroquinolonesC

環(huán)丙氟沙星 Ciprofloxacin (泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星 Norfloxacin

(動物實驗有不可以回逆的骨損害)

氨曲南 Aztreonam C (菌克單) (單環(huán)類抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常用的抗生

素藥物FDA分類抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報告聯(lián)體雙胎，動物實驗子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作陰道局部用藥。

William’sObstetrics 20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol 1998178:203-211妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗病毒藥：阿昔洛韋B無環(huán)鳥苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C疊氮胸苷

B/C

Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine)

Zalcitabine(ddc) 抗HIV

Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV

Stavudine(dtt) 抗HIV奎寧 Quinine D妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗原蟲及蠕蟲類：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C滅鼠藥抗蟲滅 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驅(qū)腸蟲藥(鞭蟲、蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲)噻苯咪唑 Thiabendazole C

廣譜驅(qū)蟲藥息瘧定 Pyrimethamine

(乙氨嘧啶) 治瘧、弓形體 螺旋霉素 Spiramycin C

治療弓形體退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期常用的心血管

藥物FDA分類地高辛 Digoxin C心衰常用藥奎尼丁 Quinidine C室上心動過速

室性心律不齊Β－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心動過速 慢性高血壓局麻藥（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide

抗心律失常 普魯卡因酰胺 Procainamide鈣通道拮抗劑 C

CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動脈擴(kuò)張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類 C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)

巰甲丙脯酸Captopil

有致畸（主要腎）（開博通） 妊娠期禁用抗高血壓藥 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯達(dá)嗪 Hydralazine C

用于PIH妊娠期常用的利尿藥劑FDA分類噻嗪類 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)雙氫氯噻嗪 HydrochlothiazideC(雙氫克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (動物以及人類早孕時均有致畸報告)妊娠期常用的抗凝劑

FDA分類肝素 Heparin常規(guī)用的 C分子量4000-30000 不通過胎盤低分子 B分子量4000-6000 不通過胎盤香豆素類 Coumarin D

華法令（Warfarin）對胎兒不良作用 (首三個月，15-25％) 鼻不發(fā)育 骨骼點采樣變化 腦積水、小頭畸形 生長遲緩、發(fā)育遲緩鏈激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B抗癲癇藥物KeIIy（1984）綜合13個報告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率導(dǎo)致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān)抗癲癇藥物阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid已有很多報告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動物及人）。英國亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報告。用藥時間問題在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同（Annegers等，1978）多種藥物聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍（Hauser等，1990）日本的協(xié)作研究：

（Nakane等，1980；Okuma等，1980）未用藥者1.9％用二種藥者5.5％用三種藥者11％用四種藥者23％抗癲癇藥對癲癇患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心臟病智力低下口－面裂面部器官距離過遠(yuǎn)神經(jīng)管缺陷（指）發(fā)育不良小頭治療精神藥物包括：鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神藥、

苯并二氮卓類

（Benzodiazepines）

對輕度焦慮狀態(tài)者、對衰弱、焦慮、處于有攻擊狀態(tài)者給藥：包括安定是否致畸，尚有爭論（裂顎、肢體異常） （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗驚恐藥，有少數(shù)致畸報告，早孕時400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）苯并二氮卓類

（Benzodiazepines）三唑安定AlprazolumD（阿普唑侖）氯硝安定ClonazepamC氯羥去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠寧ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羥安定OxazepamC三環(huán)類抗抑郁劑抗抑郁藥中三環(huán)類抗抑郁藥為常用藥物，有致畸報告。特別是在早孕時用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時間（Rowe）。該類藥尚可發(fā)生直立性低血癥，嚴(yán)重時影響子宮胎盤血流。三環(huán)類抗抑郁劑

（TricyclicAntidepressants）阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多慮平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD

抗精神病藥物

（Antipsychotics）氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫噠嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索噠嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羥派氯丙嗪PerphenazineC（奮乃靜）氨砜噻噸ThiothixeneC三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奮乃靜FluphenazineC抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾無或發(fā)育不良，裂顎、無肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過寬氨甲喋呤（MTX）同上酒精（Alcohol）在美國有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒:(Little,1989)中等度酒精成癮每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,00