1診斷試驗(yàn)

2一、診斷試驗(yàn)研究的概念

（DIAGNOSTICTESTING）

診斷試驗(yàn)研究是為了替代或淘汰陳舊的診斷方法而進(jìn)行的試驗(yàn)研究。其基本方法是依據(jù)診斷某病的金標(biāo)準(zhǔn)做雙盲法和同步試驗(yàn)比較。理想的診斷試驗(yàn)應(yīng)該是準(zhǔn)確、精密度高、安全、無不適感、作用迅速、簡便易行且價(jià)格低廉。其中準(zhǔn)確度是最重要的指標(biāo)。3為什么要評價(jià)診斷試驗(yàn)??新的診斷試驗(yàn)方法不斷被提出現(xiàn)有診斷方法缺陷需要新的方法對診斷結(jié)果的解釋（指導(dǎo)臨床實(shí)踐）陽性結(jié)果陰性結(jié)果是否受患病率的影響4上海醫(yī)科大學(xué)臨床流行病學(xué)中心調(diào)查結(jié)果抽查了有關(guān)診斷試驗(yàn)評價(jià)的論著112篇

1985、1995年在5種中華醫(yī)學(xué)會系列雜志發(fā)表結(jié)果：90%以上的論著設(shè)計(jì)不合理

缺乏金標(biāo)準(zhǔn)：18篇進(jìn)行評價(jià)僅有陽性率：40篇（無敏感度、特異度等評價(jià)指標(biāo)）用LR（似然比）和AUCROC（ROC曲線下面積）：0

5多數(shù)論著的設(shè)計(jì)：選擇一組病例，一組對照(其他病人或健康人)，再應(yīng)用新的診斷試驗(yàn)進(jìn)行測定，然后兩組比較了解其診斷價(jià)值。對診斷試驗(yàn)評價(jià)的研究設(shè)計(jì)方法尚不普及，許多臨床醫(yī)師對評價(jià)指標(biāo)尚不了解，要提高我國診斷試驗(yàn)評價(jià)的研究水平還需要做不少工作。6二、診斷試驗(yàn)研究的基本步驟1、確定“金標(biāo)準(zhǔn)”。金標(biāo)準(zhǔn)是指以當(dāng)前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的最可靠、準(zhǔn)確度相當(dāng)高的診斷方法作為比較的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2、確定研究病例。一是“回顧性”研究，即利用病案資料，病例選用經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確診的病人，對照是那些需要與病例相鑒別的其它疾病。二是“前瞻性”觀察，可對疑為某病的全部或隨機(jī)選擇部分患者先后做新試驗(yàn)和“金標(biāo)準(zhǔn)”檢測，最后，按“金標(biāo)準(zhǔn)”的結(jié)果，分為病例組、對照組。如欲把新試驗(yàn)與其他試驗(yàn)比較，則所有患者應(yīng)做包括金標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的三項(xiàng)檢查，檢查中注意盲法，如新試驗(yàn)的檢測人員不知道被檢查者的金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果。3、確定樣本含量。4、比較與評價(jià)

7如何確定確定金標(biāo)準(zhǔn)？？

金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）Sn100%,Sp100%標(biāo)準(zhǔn)診斷（standarddiagnosis）病理學(xué)檢查手術(shù)尸體解剖特殊的影像學(xué)診斷微生物學(xué)培養(yǎng)、生物學(xué)標(biāo)志檢測長期隨訪許多金標(biāo)準(zhǔn)都不在臨床應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)是動態(tài)變化的主動脈剝離：主動脈造影（Sn>83%,Sp>87%）MRI，MRA（Sn=95%,Sp=92%）89三、臨床療效評價(jià)的誤區(qū)

一些臨床研究用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)比較“病例組”與“對照組”的差異，如統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性，則結(jié)論“某某方法有臨床診斷價(jià)值，值得廣泛推廣應(yīng)用”。但兩組差別有多大，有多少漏診、誤診，這些都不清楚。即使掌握這些資料，也還不能說“值得廣泛推廣”，因?yàn)榕R床推廣應(yīng)用一個(gè)診斷試驗(yàn)，不但要看敏感性、特異性等，還要權(quán)衡假陰性帶來的負(fù)效應(yīng)以及是否存在副作用和費(fèi)用如何等。一些診斷試驗(yàn)的研究末與“金標(biāo)準(zhǔn)”比較；一些研究例數(shù)較少，等等，這些都會影響到臨床決策。科學(xué)的做法是通過診斷試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)來消除誤區(qū)。10四、診斷試驗(yàn)的樣本含量診斷試驗(yàn)中，病例組或?qū)φ战M的樣本含量估計(jì)可通過下面的公式計(jì)算：N=4Zα2P(1-P)/W2

P代表敏感性,w代表敏感性允許的波動范圍Zα代表在α顯著性水準(zhǔn)下的正態(tài)界值1.96，N代表病例數(shù)。例如，有一診斷直腸癌的新試驗(yàn)，據(jù)預(yù)試驗(yàn)，期望80％的直腸癌病人將會出現(xiàn)陽性，即敏感性80％，如敏感性允許的波動范圍為0.8土0.05，可信限95％，病例組需多少病人？P=0.8,W=0.1（±0.05），CI＝95％,Za=1.96則N＝4×l.962×0.2×0.8÷0.12＝246（例）

11五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)

診斷試驗(yàn)的結(jié)果有四種可能性，其中兩種是正確的，即病人的試驗(yàn)結(jié)果陽性（稱真陽性）和非病人的試驗(yàn)結(jié)果陰性（稱真陰性）；兩種是錯(cuò)誤的，即非病人的試驗(yàn)結(jié)果為陽性（稱假陽性）和病人的試驗(yàn)結(jié)果為陰性（稱假陰性）。上述結(jié)果可直觀的用四格表顯示出來。12

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)待評

診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)1314五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)1．診斷指標(biāo)可以分為三類。（1）主觀指標(biāo)：指由被診斷者的主訴而確定的，如不舒服、頭暈、頭痛、食欲不振、失眠等等。（2）半客觀（或半主觀）指標(biāo)：指根據(jù)診斷者的感覺而加以判斷的指標(biāo)，如腫物的硬度，肺部啰音的多少,脈象弦滑等等。（3）客觀指標(biāo)：能用客觀儀器加以測量。很少依賴診斷者及被診斷者的主觀意識判斷，所以是比較最可靠的。15五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)2.診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷指標(biāo)確定之后，就應(yīng)該確定一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷界限）用以區(qū)別正常與異常。由于調(diào)查或篩檢的結(jié)果經(jīng)常以發(fā)病率、患病率、死亡率來表示，而這些率的分子是病人或因某病而死的人數(shù)。如果診斷不正確或診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，則所得出的率就不一樣16五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)以高血壓患病率調(diào)查為例。以血壓計(jì)上的KPA（lkPa=7.5mmHg）作為高血壓的診斷指標(biāo)通常采用WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（SBP）為≥21.3kPa及（或）舒張壓（DBP）≥12.7kPa為診斷高血壓的標(biāo)準(zhǔn)。如果不同地區(qū)或不同時(shí)期采取的標(biāo)準(zhǔn)不一,則其結(jié)果不能相同。即或在同一地區(qū)、同一時(shí)間采取不同標(biāo)準(zhǔn)，也會得到不同的結(jié)果。按一個(gè)地區(qū)血壓值的分布如圖5-1。如果以舒張壓≥12.0kPa診斷為高血壓，則高血壓患病率為25.3％，如以≥12.7kPa作為高血壓，則高血壓患病率為14.5％，如以≥14.0kPa為標(biāo)準(zhǔn)，則患病率為4.8％?？梢娫\斷標(biāo)準(zhǔn)必須統(tǒng)一固定，才能得到準(zhǔn)確的患病率。17五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)18五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)

在選定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)該考慮到假陰性（漏診，將病人作為非病人）或假陽性（誤診，將非病人作為病人）時(shí)，鑒別診斷試驗(yàn)的繁簡程度；漏掉一個(gè)可能的病例其后果如何，有沒有什么嚴(yán)重性；一定間隔期后再一次檢查的可能性；以及該病的患病率等因素，以擬定一個(gè)合適的標(biāo)準(zhǔn)。在流行病學(xué)調(diào)查時(shí)就嚴(yán)格按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)論斷，不允許隨意更改。這樣就應(yīng)允許有一定程度的假陽性錯(cuò)誤（第一類錯(cuò)誤，α）或一定程度的假陰性錯(cuò)誤（第二類錯(cuò)誤，β）。1920五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)3．敏感性和特異性敏感性(sensitivity)：病例組中診斷試驗(yàn)陽性者的比例a/(a+c)。敏感性只和病人組有關(guān)，反映了該試驗(yàn)檢出病例的能力，未能診斷出來者即為漏診。敏感性愈高，漏診愈少。特異性(specificity)：非病例組中診斷試驗(yàn)陰性者的比例d/(b+d)。特異性只涉及非病例組，反映了該試驗(yàn)排除非病例的能力，特異性愈高，誤診愈少。21

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

a靈敏度

=——×100%a+c22

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

d特異度=——×100%b+d23

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

c

漏診率（假陰性率）=——×100%a+c24

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

b

誤診率（假陽性率）=——×100%b+d25五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)4.ROC曲線ROC曲線可稱受試者操作特征曲線(receiveroperatorcharacteristiccurve),為另一種用構(gòu)圖法表達(dá)敏感性和特異性的相互關(guān)系，以敏感性（真陽性率）為縱坐標(biāo)，1-特異性（假陽性率）為橫坐標(biāo)，所得曲線為ROC曲線。二種不同的診斷方法的ROC曲線。一般情況下，所選截?cái)帱c(diǎn)應(yīng)點(diǎn)應(yīng)盡量靠近左上角，使敏感性和特異性均較高。利用ROC曲線?？梢灾庇^地比較二種以上的診斷試驗(yàn)。26

27五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)28五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)5.預(yù)測值(Predictivevalue)陽性預(yù)測值是真陽性數(shù)及試驗(yàn)陽性的總?cè)藬?shù)之比，即+PV=a/(a+b)；陰性預(yù)測值是真陰性數(shù)與試驗(yàn)陰性的總?cè)藬?shù)之比，即-PV=d/(c+d)。29

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陽性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

a

陽性預(yù)測值=——×100%a+b30

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

d

陰性預(yù)測值

=——×100%c+d31五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)診斷試驗(yàn)的預(yù)測值由敏感性、特異性和所檢人群的患病率所確定。一般來說，敏感性愈高，陰性預(yù)測值愈高；反之，特異性愈高，陽性預(yù)測值愈高?；疾÷?prevalence)是指調(diào)查人群中某一時(shí)點(diǎn)患病的比例。在診斷試驗(yàn)中，即被檢查者中，真正有病的病例（包括真陽性與假陰性）與總檢查者的比例。即(a+c)/(a+b+c+d)。對于被評價(jià)的診斷試驗(yàn)，也稱為驗(yàn)前概率，預(yù)測值就是驗(yàn)后概率。

32五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)由于不同的地區(qū)或人群的患病率可相差很大，在解釋診斷試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)特別小心。在患病率很低的人群，即使特異性很高，在陽性結(jié)果中相對也有大量的假陽性，使陽性預(yù)測值降低；相反，患病率很高時(shí)，非常敏感的試驗(yàn)，也有很多的假陰性患者，使陰性預(yù)測值降低。33五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)患病率對預(yù)測值的影響要比敏感性和特異性更為重要。這是因?yàn)榛疾÷首儎拥姆扔袝r(shí)會很大，在不同的情況下可相差上千倍。而敏感性和特異性很少超過二倍。當(dāng)患病率非常低時(shí)，陽性預(yù)測值接近于0，這種診斷試驗(yàn)對臨床醫(yī)生幾乎沒什么幫助。因此，適合大醫(yī)院或教學(xué)醫(yī)院的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不能輕易照搬于基層小醫(yī)院或現(xiàn)場。

34五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)6.準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性（accuracy）診斷試驗(yàn)的真陽性與真陰性者占所檢總例數(shù)的比例，即（a＋d）／（a＋b＋c＋d），也就是診斷的一致率，它在一定程度上反映了診斷試驗(yàn)的效能(efficacy)，所以也稱為診斷效能。一般來說，敏感性特異性高，準(zhǔn)確性也高.但單從準(zhǔn)確性尚不能估計(jì)敏感性或特異性。準(zhǔn)確性也受患病率的影響：準(zhǔn)確性=敏感性×患病率十特異性×（1一患病率）35五、診斷試驗(yàn)的常用指標(biāo)似然比（likelihoodratio：簡稱LR）似然比是用診斷試驗(yàn)中某些指標(biāo)比值來判斷是否有病及其可靠程度的指標(biāo)。似然比在四格表中分陽性似然比（＋LR）和陰性似然比（－LR）兩種。+LR值越大,此診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值就越高。-LR值越小，此診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值就越高。

36

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

真陽性率

陽性似然比

=————

假陽性率

37

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

假陰性率

陰性似然比

=————

真陰性率

38

評價(jià)診斷試驗(yàn)的四格表模式

金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)合計(jì)

待評診斷試驗(yàn)

病

人

非病人

+a(真陽性)b(假陽性)a+b

-c(假陰性)d(真陰性)c+d

合計(jì)

a+cb+da+b+c+d（n)

約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1是評價(jià)篩查試驗(yàn)真實(shí)性的方法，假設(shè)其假陰性（漏診率）和假陽性（誤診率）的危害性同等意義時(shí)，即可應(yīng)用約登指數(shù)。指數(shù)越大說明篩查實(shí)驗(yàn)的效果越好，真實(shí)性越大。39六、診斷方法的評價(jià)（1）可靠性：用同一種方法在同樣條件下，對相同的人群進(jìn)行一次以上的檢查，結(jié)果愈恒定（試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性高），此診斷方法的可靠性愈高。影響可靠性因素：1）方法的差異：如試劑的穩(wěn)定性及被測物質(zhì)數(shù)值的波動（如被測物的晝夜差異）。試驗(yàn)方法可受試劑質(zhì)量、配制方法、溫濕度等因素影響。2）被觀察者的個(gè)體生物學(xué)變異：如血壓值在上、下午、冬夏季不相同，血糖值在飯前、飯后不相同，身體上下肢，左右側(cè)反應(yīng)不盡相同等。3）觀察者的變異:包括觀察者自身的變異（如不同的時(shí)間\條件時(shí)）和觀察者之間的變異。對診斷方法的可靠性，可以用變異系數(shù)（CV)來表示40六、診斷方法的評價(jià)（2）真實(shí)性：又稱有效性。診斷試驗(yàn)的真實(shí)性是測定值與真實(shí)相符合的程度。評價(jià)診斷試驗(yàn)的真實(shí)性通常用該診斷試驗(yàn)的靈敏度（當(dāng)然就有假陽性率和假陰性率）。人們希望所用的診斷試驗(yàn)方法是靈敏和特異度都高的?？墒菑膱D5-2可見，將分界線向右移，則提高特異度，但靈敏度下降。而將分界線向左移，則提高靈敏度，但特異度就下降。41七、提高臨床診斷效率1．提高患病率（或驗(yàn)前概率）臨床可通過詢問病史，體格檢查或高危人群的篩檢如一般的實(shí)驗(yàn)室檢測等手段，大大減少假陽性例數(shù)來提高患病率，進(jìn)而提高陽性預(yù)測值，使病人得到及時(shí)確診。2．聯(lián)合試驗(yàn)（multipletests）臨床上常用的診斷試驗(yàn)都是不夠完美的，敏感性、特異性均低于100％，因而只依靠單項(xiàng)試驗(yàn)來診斷疾病的情況是很少的，通常是朕合使用兩種或更多的試驗(yàn)。3．多因素分析目前許多多因素方法已用于診斷方面的研究，如多元回歸、判別分析、Logistic回歸以及“計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)”等等。42

聯(lián)合試驗(yàn)的判定方法

聯(lián)合試驗(yàn)方式結(jié)果判斷結(jié)果

試驗(yàn)1試驗(yàn)2平行試驗(yàn)(并聯(lián))+++

+-+

-++

---系列試驗(yàn)(串聯(lián))+++

+--

-不必作-

43平行試驗(yàn)的特點(diǎn)

提高靈敏度，特異度低，漏診率低平行試驗(yàn)的適用情況：

（1）急需迅速作出診斷，如對急癥，復(fù)診困難的外地病人

（2）單項(xiàng)試驗(yàn)靈敏度不高，需要一種靈敏的試驗(yàn)

44系列試驗(yàn)的特點(diǎn)：

提高特異度，靈敏度低，誤診率低系列試驗(yàn)的適用情況：

（1）不需迅速作出診斷，如長期隨訪的病人

（2）單項(xiàng)試驗(yàn)特異度不高

（3）某些試驗(yàn)昂貴或有危險(xiǎn)性時(shí)，先做簡單安全的試驗(yàn)。若兩試驗(yàn)其余條件相同，應(yīng)首先使用特異度高的試驗(yàn)。

45八、評價(jià)診斷試驗(yàn)的原則1．是否與“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行了比較；“金標(biāo)準(zhǔn)”的“純度”如何？2．病例與對照的代表性與結(jié)論及其推廣范圍是否一致；3．樣本含量是否足夠；4．截?cái)帱c(diǎn)的設(shè)置是否合理；5．各種指標(biāo)是否得到正確計(jì)算和解釋；6．各種誤差是否得到控制或定量分析；7．與其它試驗(yàn)是否進(jìn)行了包括效果、副反應(yīng)、費(fèi)用等方面的比較，與其它試驗(yàn)聯(lián)合的價(jià)值如何？8．臨床應(yīng)用范圍及其價(jià)值是否作了實(shí)事求是的討論。46課堂練習(xí)

采用運(yùn)動性心電圖診斷冠心病