肝細(xì)胞癌免疫治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別位列惡性腫瘤第4位和第2位［1］。肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的85%~90%，嚴(yán)重威脅國(guó)民的生命和健康。我國(guó)初診HCC患者多數(shù)為中晚期［2］，已無(wú)法手術(shù)切除，系統(tǒng)性治療是主要治療手段。我國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）推薦：Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期患者可選擇系統(tǒng)治療［3］。近年來(lái)，HCC系統(tǒng)治療取得突破性進(jìn)展，特別是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）為代表的免疫治療打破了分子靶向藥物的單一治療格局，而免疫治療聯(lián)合抗血管生成靶向治療的策略更顯示出優(yōu)效性。由于HCC免疫治療的臨床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，在如何選擇治療人群、確定治療方案、療效評(píng)估、不良反應(yīng)處理、特殊人群應(yīng)用等方面尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。為了更好指導(dǎo)臨床合理、有效、安全地應(yīng)用免疫治療藥物，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專委會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，根?jù)臨床研究以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)多次討論和修改，并形成以下共識(shí)，供國(guó)內(nèi)同行參考。共識(shí)中的推薦意見(jiàn)共分5個(gè)級(jí)別，分別基于6個(gè)證據(jù)等級(jí)。見(jiàn)表1、2。一、臨床治療推薦1.中晚期HCC的免疫治療：本專家共識(shí)推薦治療為已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）或美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)HCC適應(yīng)證，或者具有良好的早期臨床研究數(shù)據(jù)并已開(kāi)展Ⅲ期臨床研究的治療方案。目前國(guó)內(nèi)NMPA批準(zhǔn)HCC適應(yīng)證的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抗體：阿替利珠單抗（Atezolizumab）；批準(zhǔn)HCC適應(yīng)證的PD-1抗體：卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）、信迪利單抗（Sintilimab）。美國(guó)FDA批準(zhǔn)HCC適應(yīng)證的PD-L1抗體：阿替利珠單抗；批準(zhǔn)HCC適應(yīng)證的PD-1抗體：納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）；批準(zhǔn)HCC適應(yīng)證的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抗體：伊匹木單抗（Ipilimumab）（國(guó)內(nèi)未上市）。（1）一線治療：主要證據(jù)來(lái)源：①免疫治療聯(lián)合抗血管生成靶向治療：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（IMbrave150研究）、信迪利單抗+IBI305（ORIENT-032研究）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（RESCUE研究）、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼（KEYNOTE524研究）；②免疫治療單藥：納武利尤單抗（CheckMate459研究）。IMbrave150研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究［4］。與索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗能明顯改善患者中位總生存期（mOS）：19.2比13.4個(gè)月（HR=0.66，P<0.001），延長(zhǎng)中位無(wú)疾病進(jìn)展期（mPFS）（6.9個(gè)月比4.3個(gè)月，P<0.001）（RECISTv1.1），提高客觀緩解率（ORR）（30%比11%，P<0.001）［5］。聯(lián)合治療組和索拉非尼組的3/4級(jí)（Grade，G）治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為43%和46%。對(duì)于中國(guó)亞組人群，聯(lián)合治療組獲益較全人群更加明顯（OS：24.0個(gè)月比11.4個(gè)月，HR=0.53，95%CI：0.35~0.80）［5］?；谠撗芯?，F(xiàn)DA和NMPA分別于2020年5月和10月批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除HCC。ORIENT-32研究是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)開(kāi)展多中心Ⅲ期研究。與索拉非尼相比，信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠單抗生物類似藥）明顯改善患者mOS（尚未達(dá)到比10.4個(gè)月，HR=0.57，P<0.001），延長(zhǎng)mPFS（4.6個(gè)月比2.8個(gè)月，HR=0.56，P<0.001），具有更高的ORR（21%比4%，P<0.001）（RECISTv1.1）［6］?；谠撗芯?，NMPA于2021年6月批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合IBI305一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC。多項(xiàng)免疫聯(lián)合治療的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究也初步顯示出較好的療效和可控的安全性。Ⅱ期研究RESCUE結(jié)果顯示：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療（n=70例）的ORR達(dá)到34%（RECISTv1.1），mPFS為5.7個(gè)月，mOS達(dá)到20.1個(gè)月［7,

8］。Ⅰb期研究KEYNOTE-524中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療（n=100例）的ORR為36%（RECISTv1.1），mPFS為8.6個(gè)月，mOS達(dá)到22.0個(gè)月［9］。目前，多項(xiàng)免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，部分見(jiàn)表3。CheckMate459Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：與索拉非尼相比，納武利尤單抗在主要終點(diǎn)OS沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.4比14.7個(gè)月，HR=0.85，P=0.075），其ORR為15%，但仍表現(xiàn)出一定的臨床意義和較好安全性，G3/4級(jí)TRAE為22%，而索拉非尼組為49%［10］。推薦意見(jiàn)1：HCC的一線免疫治療首選方案為阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（Ⅰb，A）、信迪利單抗+IBI305（Ⅰb，A），可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（Ⅱb，B）、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼（Ⅱb，B）。如抗血管生成靶向治療存在禁忌，建議使用納武利尤單抗（Ⅰb，B）（表4）。（2）二線治療：主要證據(jù)來(lái)源：①免疫單藥治療：納武利尤單抗（CheckMate040研究）、帕博利珠單抗（KEYNOTE224研究）、卡瑞利珠單抗（Ⅱ期）、替雷利珠單抗（RATIONALE208研究）；②免疫治療聯(lián)合抗血管生成靶向治療：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（RESCUE研究）；③免疫雙藥聯(lián)合治療：納武利尤單抗+伊匹木單抗（CheckMate040研究）。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究Checkmate040是最早報(bào)道的PD-1單抗治療HCC的臨床研究。該研究中，對(duì)于既往接受過(guò)索拉非尼治療的患者，納武利尤單抗治療的mOS達(dá)到15.6個(gè)月，ORR為14%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）達(dá)到17個(gè)月［11］?；谠撗芯?，F(xiàn)DA于2017年9月批準(zhǔn)納武利尤單抗用于晚期HCC的二線治療，開(kāi)啟了HCC免疫治療的新時(shí)代。Ⅱ期臨床研究KEYNOTE224隊(duì)列1結(jié)果顯示：帕博利珠單抗二線治療的ORR為17%，mPFS為4.9個(gè)月，mOS為12.9個(gè)月［12］。基于該研究，F(xiàn)DA于2018年11月批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于晚期HCC的二線治療。在隨后的確證性Ⅲ期臨床研究KEYNOTE240中，帕博利珠單抗二線治療與安慰劑對(duì)比未能達(dá)預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)，mOS（13.9比10.6個(gè)月）和mPFS（3.0個(gè)月比2.8個(gè)月）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，帕博利珠單抗的ORR為18.3%［13］。從療效和安全性數(shù)據(jù)上看，帕博利珠單抗治療在KEYNOTE240和KEYNOTE224還是保持了較好的一致性，仍具有一定的臨床意義。卡瑞利珠單抗治療既往接受索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC的國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究納入217例患者，分別接受卡瑞利珠單抗3mg/kg靜脈滴注，2次/周或3次/周治療，整體ORR為14.7%，DCR為44.2%，mOS為13.8個(gè)月，2周給藥和3周給藥方案療效和安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。最常見(jiàn)的TRAE是反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP），發(fā)生率為66.8%（均為G1/2），且與ORR呈正相關(guān)，G3/4TRAE發(fā)生率為22%?；谠擁?xiàng)研究，NMPA于2020年3月批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗用于接受過(guò)索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC的治療。替雷利珠單抗在全球多中心開(kāi)展了晚期HCC二線及后線Ⅱ期臨床研究（RATIONALE208），納入249例患者（49%為中國(guó)患者，44.6%患者接受過(guò)至少2種全身治療）。替雷利珠單抗的ORR為13.3%，DCR為53%，mPFS為2.7個(gè)月，mOS達(dá)到13.2個(gè)月，12個(gè)月DOR率為79.2%［15］。基于該項(xiàng)研究，NMPA于2021年6月批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于至少經(jīng)過(guò)一種全身治療的HCC的治療。二線治療目前尚無(wú)免疫聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，但從多項(xiàng)Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)看，免疫聯(lián)合治療較免疫治療單藥可能仍具有一定的優(yōu)勢(shì)。Ⅱ期研究RESCUE顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的二線治療（n=120例）的ORR為23%（RECISTv1.1），mPFS為5.5個(gè)月，mOS達(dá)到21.8個(gè)月［7,

8］。CheckMate040研究隊(duì)列4探討了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療索拉非尼不耐受或進(jìn)展的晚期HCC的療效及安全性［16］。三種不同聯(lián)合劑量方案治療148例患者的整體ORR達(dá)到31%（RECISTv1.1）。其中，A組（納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg，3次/周，連續(xù)用藥4周期后，序貫納武利尤單抗240mg，2次/周）的mOS最長(zhǎng)，達(dá)到22.8個(gè)月，ORR為32%，TRAE發(fā)生率最高（G3/4∶53%），安全性可接受。基于上述研究，F(xiàn)DA于2020年3月批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（A組劑量）用于晚期HCC二線治療，但目前伊匹木單抗尚未在國(guó)內(nèi)上市。推薦意見(jiàn)2：HCC的二線免疫治療方案為卡瑞利珠單抗（Ⅱb，A）、替雷利珠單抗（Ⅱb，A）、納武利尤單抗（Ⅱb，A）、帕博麗珠單抗（Ⅱb，A）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（Ⅱb，B）、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（Ⅱb，B）（表5）。2.HCC轉(zhuǎn)化免疫治療：HCC的轉(zhuǎn)化治療包括將不可切除患者轉(zhuǎn)化為可切除，以及切除后療效較差的患者［中國(guó)肝癌分期（CNLC）-Ⅱb和Ⅲa期］轉(zhuǎn)化為切除后療效更好的患者。既往研究顯示通過(guò)放療、介入、靶向治療等可使得11%~27%晚期HCC轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除并生存獲益［17,

18,

19］。與免疫治療單藥相比，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療ORR更高［24%~46%，改良RECIST（mRECIST）］并明顯延長(zhǎng)晚期HCC患者mOS至20個(gè)月左右［5,

6，8,

9］，因而具有更好的轉(zhuǎn)化治療潛能，以及在免疫治療基礎(chǔ)上的門靜脈癌栓放療、介入治療等手段的聯(lián)合應(yīng)用，使得中晚期HCC的轉(zhuǎn)化治療已成臨床治療重要策略。推薦意見(jiàn)3：對(duì)于不適合手術(shù)切除的CNLC-Ⅱb、Ⅲa和局限性轉(zhuǎn)移的Ⅲb期HCC，通過(guò)免疫轉(zhuǎn)化治療后行根治性手術(shù)，可以使患者生存獲益。關(guān)于手術(shù)時(shí)機(jī)和術(shù)后輔助治療建議多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)共同決策（Ⅰb，A）。3.HCC術(shù)后輔助免疫治療：HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%~70%，但目前尚無(wú)公認(rèn)的輔助治療方案。ICI作為HCC術(shù)高危復(fù)發(fā)患者輔助治療是目前研究熱點(diǎn)，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究開(kāi)展中，包括納武利尤單抗（NCT03383458）、帕博利珠單抗（NCT03867084）、特瑞普利單抗（NCT03859128）、阿特麗珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（NCT04102098）、度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合貝伐單抗（NCT03847428）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（NCT04639180）等。推薦意見(jiàn)4：ICI作為HCC術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的輔助治療尚無(wú)成熟的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，基于目前尚無(wú)有效的術(shù)后輔助治療方案，建議患者參加ICI輔助治療臨床研究（Ⅲ，I）。二、免疫治療生物標(biāo)記物目前，尚未發(fā)現(xiàn)明確的生物標(biāo)志物能夠預(yù)測(cè)HCC免疫治療療效。PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、高度微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）在HCC中的研究較少或者因發(fā)生頻率較低等原因而并不具備很好的臨床價(jià)值。文獻(xiàn)報(bào)道HCC的TMB>10個(gè)突變/Mb約為0.8%~5%［20,

21］，MSI-H僅0.2%~3%［22］。HCC的腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率為10%~20%［23］，但無(wú)論其表達(dá)與否，PD-1單抗治療后均觀察到客觀緩解［11,

12］。KEYNOTE-224研究中，雖然腫瘤和免疫細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性者（CPS評(píng)分≥1）顯示出更高的ORR（P=0.021）和更長(zhǎng)的PFS（P=0.026），但檢測(cè)例數(shù)僅52例［12］。不同的檢測(cè)方法、空間異質(zhì)性、陽(yáng)性染色的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和陽(yáng)性閾值（cutoff）等也使PD-L1作為生物標(biāo)志物的探索和應(yīng)用受到影響。推薦意見(jiàn)5：目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的HCC免疫治療療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，可結(jié)合臨床實(shí)際情況對(duì)患者進(jìn)行組織學(xué)或血清學(xué)等檢測(cè)，探索免疫治療有效的分子標(biāo)志物（Ⅲ，C）。三、免疫治療的療效評(píng)估1.影像學(xué)療效評(píng)估：目前報(bào)道的多數(shù)HCC免疫治療的臨床研究以實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECISTv1.1）作為主要的終點(diǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，mRECIST和（或）實(shí)體腫瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST）用于探索性終點(diǎn)評(píng)估。RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)影像學(xué)上腫瘤大小的變化，不能反映治療后密度、壞死，也不能捕捉到ICI治療后的非典型腫瘤反應(yīng)模式比如假性進(jìn)展，可能會(huì)低估HCC治療的獲益。iRECIST標(biāo)準(zhǔn)引入了待證實(shí)的疾病進(jìn)展（iUPD）和已證實(shí)的疾病進(jìn)展（iCPD）的概念，而將之前RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定的PD暫視為iUPD，iUPD患者需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等來(lái)決定是否繼續(xù)免疫治療，4~8周后再次評(píng)估以確認(rèn)。iRECIST可作為免疫治療臨床應(yīng)用決策的參考，但可能會(huì)增加圖像解釋和數(shù)據(jù)管理的負(fù)擔(dān)。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以動(dòng)態(tài)CT或MRI時(shí)動(dòng)脈期顯示造影劑攝取的病灶為目標(biāo)病灶進(jìn)行評(píng)估，可排除HCC治療后壞死干擾。HCC單純免疫治療后應(yīng)答模式是否與抗血管生成靶向治療相似，如出現(xiàn)腫瘤密度改變、壞死，還有待關(guān)注。推薦意見(jiàn)6：采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI或CT為影像檢查進(jìn)行療效評(píng)估，免疫治療療效評(píng)估可采用RECISITv1.1標(biāo)準(zhǔn)或者mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，如聯(lián)合抗血管生成治療優(yōu)選mRECIST標(biāo)準(zhǔn)（Ⅰb，A）。ICI治療前6個(gè)月內(nèi)每6周左右復(fù)查影像學(xué)，后續(xù)可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物每9~12周復(fù)查。2.免疫治療超進(jìn)展（HP）：HP是指免疫治療后表現(xiàn)出反常的腫瘤生長(zhǎng)加速。HP在不同的腫瘤類型及不同報(bào)道中發(fā)生率有較大差異，為4%~29%［24］，在HCC中為8%~13%［25,

26］，而這些研究中HP的定義也不同。目前HP尚無(wú)公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，最常用的是：（1）腫瘤進(jìn)展時(shí)間<2個(gè)月；（2）腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長(zhǎng)超過(guò)50%；（3）免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速率增加>2倍。關(guān)于HP的機(jī)制尚不明確，但發(fā)生HP的患者預(yù)后往往更差。隨著研究發(fā)現(xiàn)，基因變異和免疫細(xì)胞亞群為超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物探索提供了重要方向。MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變、位于染色體11q13的基因擴(kuò)增（CCND1、FGF3、FGF4和FGF19）；效應(yīng)性/記憶性T細(xì)胞亞群（CCR7-CD45RA-CD8+T細(xì)胞）顯著降低，耗竭性T細(xì)胞亞群（TIGIT+PD-1+CD8+T細(xì)胞）顯著增加等可能與HP相關(guān)［24，27,

28］。HCC的回顧性研究顯示中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）升高（>4.125）、門靜脈癌栓、血紅蛋白水平下降、肝功能Child-Pugh評(píng)分高等患者可能更易出現(xiàn)HP［25，29］，臨床中需警惕。四、免疫治療的不良反應(yīng)ICI帶來(lái)的免疫治療特有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）為免疫系統(tǒng)激活所導(dǎo)致，它的機(jī)制和管理方法與化療和靶向治療都完全不同，并無(wú)法預(yù)測(cè)。irAEs常累及皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺臟等，大多數(shù)為G1/2，但是極少數(shù)情況下比較嚴(yán)重，甚至危及生命（<1%），比如免疫性腸炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎以及免疫性心肌炎等。1.不良反應(yīng)的發(fā)生：與PD-1/PD-L1抑制劑相比，CTLA-4抑制劑任何級(jí)別和≥G3不良反應(yīng)的發(fā)生率都更高［30,

31］。PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)不存在劑量依耐性，薈萃分析顯示任何級(jí)別和≥G3不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為66%和14%，而PD-1抑制劑≥G3不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比PD-L1抑制劑更高（OR=1.58）［30,

31］。CTLA-4抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生呈劑量依耐性，薈萃分析顯示任何級(jí)別和≥G3不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為72%和24%［31］。免疫治療常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括以下幾方面：（1）皮膚：皮疹、黏膜炎；（2）心臟：血壓升高、免疫性心肌炎；（3）消化道：惡心、嘔吐、腹瀉、腸炎；（4）內(nèi)分泌異常：甲狀腺炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能異常；（5）肺部：免疫性肺炎；（6）腎臟：腎功能異?；虿蝗唬?）肝臟：轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高、肝功能異常。HCC患者ICI治療后irAEs的整體發(fā)生與其他腫瘤患者無(wú)明顯的差異，但免疫性肝炎有所增加。HCC患者PD-1單抗治療后14%~26%AST升高（≥G3∶5%~10%），9%~24%ALT升高（≥G3：2%~~6%）；免疫雙抗治療后13%~20%AST升高（≥G3∶4%~16%），8%~16%ALT升高（≥G3∶6%~8%）［11,

12，14］。RCCEP為卡瑞利珠單抗特有的irAEs，在HCC治療中發(fā)生率為66.8%（均G1/2），聯(lián)合阿帕替尼或化療則明顯減少至22.0%~29.5%［7，32］。2.免疫治療基線檢查和毒性監(jiān)測(cè)：HCC通常是在肝硬化背景下發(fā)生，患者可能伴有多種系統(tǒng)不適或者器官功能不全表現(xiàn)，并可能隨著病情進(jìn)展更加明顯。這些癥狀和檢查異常可能與irAEs的表現(xiàn)重疊，導(dǎo)致irAEs診斷和治療的困難，不能及時(shí)識(shí)別而造成治療的延誤，或者過(guò)度診斷而不適當(dāng)?shù)刂袛郔CI治療。因而，HCC免疫治療前應(yīng)做好充分的基線情況評(píng)估，有助于irAEs的鑒別診斷，形成最佳治療決策。基線檢查主要包括：（1）一般情況：體格檢查、詢問(wèn)患者的自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病及感染性疾病乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人免疫缺陷病毒（HIV）等疾病史、個(gè)人史、家族史等；（2）影像學(xué)檢查：胸、腹和盆腔CT或者M(jìn)RI檢查；（3）血液學(xué)檢查：血常規(guī)、生化、凝血功能、甲胎蛋白、異常凝血酶原、感染性疾病篩查：HBV血清標(biāo)志物五項(xiàng)、HCV抗體（如肝炎標(biāo)志物陽(yáng)性，查HBV-DNA、HCV-RNA）、HIV抗體和抗原、淀粉酶、脂肪酶等；（4）甲狀腺功能檢查，包括促甲狀腺激素、游離甲狀腺素等；（5）垂體和腎上腺：早晨8點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素等；（6）心臟：心電圖、超聲心動(dòng)圖、肌鈣蛋白（cTn）、利鈉肽（BNP）、肌紅蛋白（Mb）或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、D-二聚體；（7）對(duì)懷疑臟器已有病變的患者結(jié)合臨床補(bǔ)充其他附加檢查。推薦意見(jiàn)7：ICI治療前需完善病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)等檢查，對(duì)腫瘤病情和基本器官功能進(jìn)行評(píng)估（Ⅰb，A）。毒性監(jiān)測(cè)包括ICI治療中監(jiān)測(cè)和治療后隨訪。部分毒性出現(xiàn)時(shí)間較晚，甚至在ICI治療結(jié)束后才出現(xiàn)。目前認(rèn)為，ICI治療結(jié)束后，應(yīng)至少監(jiān)測(cè)癥狀1年。建議每次隨訪時(shí)均進(jìn)行臨床癥狀及不良事件癥狀的評(píng)估，包括體格檢查、治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、生化、心電圖、心肌酶譜和監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、垂體和腎上腺功能、影像學(xué)檢查等。雖然免疫性心肌炎發(fā)生率<1%，但是致死性irAEs的最主要原因需警惕。81%免疫性心肌炎發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)，其中約90%患者出現(xiàn)cTn升高和心電圖異常［33］。因此ICI每次治療前除復(fù)查心電圖外，最初用藥的4個(gè)月內(nèi)需監(jiān)測(cè)cTn，可以考慮聯(lián)合檢測(cè)BNP、Mb或CK，此后在有指征時(shí)復(fù)查cTn、BNP、Mb或CK。推薦意見(jiàn)8：ICI治療中需評(píng)估臨床癥狀體征，定期和不定期復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臟器功能評(píng)估，復(fù)查影像學(xué)檢查，治療后進(jìn)行隨訪，警惕irAEs，包括治療結(jié)束后延遲出現(xiàn)的毒性（Ⅰb，A）。3.免疫治療中HBV的管理：有研究發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染患者的HBV特異性CD8+

T細(xì)胞PD-1高表達(dá)，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1途徑可恢復(fù)或改善HBV特異性CD8+

T細(xì)胞的抗病毒功能［34］。然而，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)ICI治療后有HBV激活風(fēng)險(xiǎn)［35,

36,

37］。既往HCC免疫治療上市臨床研究均要求HBV感染者接受抗病毒治療，限定基線病毒低載量<100?U/ml或<500U/ml，研究中無(wú)HBV相關(guān)肝炎報(bào)道［4，11,

12，14，16］。ORIENT-32研究限定基線HBV-DNA≤2000U/ml或104拷貝/ml［6］?？ㄈ鹄閱慰怪委煾伟┑蘑蚱谂R床研究（基線HBV-DNA<500U/ml）報(bào)道，在180例抗病毒治療患者中，46例出現(xiàn)HBV-DNA增加，但未導(dǎo)致治療中斷或終止［14］。推薦意見(jiàn)9：對(duì)于HBV相關(guān)性HCC，只要HBV-DNA可檢測(cè)到，均應(yīng)抗病毒治療；對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的HCC，即使HBV-DNA陰性，也應(yīng)接受核苷（酸）類藥物抗病毒治療。對(duì)于病毒載量過(guò)高的患者，免疫治療前應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療降低病毒載量，建議治療前HBV-DNA<2000U/ml；免疫治療期間，每1~2個(gè)月復(fù)查HBV-DNA（Ⅱb，A）。4.irAEs的處理原則：關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性的管理，目前已有多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)，包括中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）《免疫療法相關(guān)毒性管理》，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）《免疫治療毒性管理》等。CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》（2019）對(duì)于irAEs的總體處理原則按4級(jí)毒性劃分進(jìn)行分級(jí)管理，見(jiàn)表6［38］。糖皮質(zhì)激素是大部分irAEs治療的主要手段，在需要使用時(shí)應(yīng)早期給予，延遲使用（>5d）可能會(huì)影響部分irAEs的轉(zhuǎn)歸。為了防止irAEs的反復(fù)，激素減量需緩慢進(jìn)行，一般需>4周，有時(shí)會(huì)持續(xù)6~8周或更長(zhǎng)。對(duì)于心臟、肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有時(shí)來(lái)時(shí)兇險(xiǎn)，則首選高劑量糖皮質(zhì)激素。對(duì)于甲狀腺功能減退、糖尿病等一些內(nèi)分泌毒性，采用替代激素治療，而不需要糖皮質(zhì)激素治療。G2皮膚和內(nèi)分泌毒性可繼續(xù)ICI治療。糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的情況下可考慮其他免疫抑制劑，包括英夫利西單抗、麥考酚酯、他克莫司及抗胸腺細(xì)胞球蛋白等。英夫利西單抗有潛在的肝臟毒性，在免疫性肝毒性患者中不考慮使用。不同類型irAEs的具體管理參考指南，此處不做詳細(xì)陳述。5.ICI再挑戰(zhàn)：因irAEs中斷ICI治療后重啟ICI治療即再挑戰(zhàn)，其導(dǎo)致irAEs發(fā)生率為18%~52%［39,

40,

41,

42］，包括原irAEs復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新的irAEs。文獻(xiàn)報(bào)道免疫性肝炎、肺炎、結(jié)腸炎的患者重啟ICI治療和再挑戰(zhàn)使用CTLA-4抑制劑可能irAEs發(fā)生率更高［39，42］。除少數(shù)情況外，G2irAEs經(jīng)處理降為≤G1，且潑尼松劑量≤10mg/d（或等效劑量），可考慮重啟ICI。重度和危及生命的irAEs，尤其是G3/4的心臟、肺、神經(jīng)毒性，必須永久停用此類ICI治療。對(duì)于初始ICI治療應(yīng)答的患者，鑒于療效持續(xù)性和毒性風(fēng)險(xiǎn)，ICI重啟可能并不推薦。重啟ICI治療盡量選擇不同類型的ICI治療藥物，如將CTLA-4抑制劑改為PD-1/PD-L1抑制劑。針對(duì)不同器官的irAEs重啟ICI治療的指征可能有所不同，遵循指南建議。關(guān)于免疫治療肝毒性的ICI重啟，國(guó)內(nèi)外指南在G3毒性再挑戰(zhàn)推薦上存在差異。對(duì)于G3免疫性肝毒性（ALT/AST=5~20倍正常上限或總膽紅素>3倍正常上限），特別是膽紅素升高，ICI再挑戰(zhàn)需特別謹(jǐn)慎。推薦意見(jiàn)10：ICI治療的再挑戰(zhàn)需要從風(fēng)險(xiǎn)和獲益兩個(gè)角度出發(fā)，結(jié)合初始免疫治療irAEs的類型、嚴(yán)重程度和療效，有無(wú)其他腫瘤替代治療方法等綜合考慮（Ⅲ，A）。五、特殊人群應(yīng)用免疫治療特殊HCC人群的治療仍然是難點(diǎn)，大多數(shù)臨床研究未解決這些醫(yī)療需求，如器官移植、失代償性肝硬化、纖維板層樣HCC以及活動(dòng)性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒感染患者等。此外，HCC合并門靜脈癌栓（PVTT）的免疫治療證據(jù)也相對(duì)有限。本共識(shí)梳理了HCC特殊人群應(yīng)用免疫治療的現(xiàn)狀、禁忌、挑戰(zhàn)和未解決的問(wèn)題。1.器官移植：對(duì)于器官移植，CTLA-4和PD-1兩條信號(hào)途徑均參與誘導(dǎo)移植免疫耐受，因此ICI使用可能導(dǎo)致移植排斥和致死性風(fēng)險(xiǎn)增加。器官移植通常為ICI臨床研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，目前相關(guān)報(bào)道多數(shù)為回顧性分析和個(gè)案。一項(xiàng)回顧性分析中，57例器官移植腫瘤患者接受ICI治療后移植排斥死亡率為40.4%，而肝移植的死亡率高達(dá)76.5%（13/17），肝移植的移植排斥死亡風(fēng)險(xiǎn)較腎移植更高（OR=3.1，P=0.04）［43］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道5例肝移植后復(fù)發(fā)惡性腫瘤且移植物PD-L1表達(dá)為陰性患者接受抗PD-1治療后未出現(xiàn)移植物排斥，其中3例出現(xiàn)客觀應(yīng)答，1例PD-L1陽(yáng)性患者在PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)移植排斥并死亡［44］。通過(guò)臨床病理特征和生物標(biāo)記物識(shí)別可能受益于免疫治療的肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)的患者可能是未來(lái)探索的方向。推薦意見(jiàn)11：鑒于較高的移植排斥和致死性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者，臨床治療不常規(guī)推薦ICI治療（Ⅲ，D）。如無(wú)其他治療選擇時(shí)，是否啟動(dòng)ICI治療需與患者及移植外科醫(yī)師充分溝通。2.Child-PughB級(jí)和C級(jí)：既往HCC靶向或免疫治療的前瞻性臨床研究中幾乎均納入肝功能Child-PughA級(jí)，僅極少數(shù)B7患者。CheckMate040研究-隊(duì)列5納入了Child-PughB7-8患者，結(jié)果顯示納武利尤單抗治療索拉非尼未治或經(jīng)治HCC的ORR為10.2%，DCR為55.1%，mOS為7.6個(gè)月，安全性與Child-PughA級(jí)隊(duì)列相似，25例（51%）患者報(bào)告了TRAE，2例因TRAE停藥［45］。推薦意見(jiàn)12：在相對(duì)較好的Child-PughB級(jí)肝功能的HCC患者中可考慮謹(jǐn)慎使用ICI治療（Ⅱb，B），Child-PughC級(jí)的患者推薦最佳支持治療。3.纖維板層樣HCC和混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌：纖維板層樣HCC和混合型肝癌（肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞）是肝癌少見(jiàn)特殊亞型，通常被隨機(jī)對(duì)照臨床研究排除在外，其臨床預(yù)后和治療方法也尚不清晰統(tǒng)一，極少ICI治療個(gè)案報(bào)道。小樣本的數(shù)據(jù)顯示纖維板層樣HCC可能對(duì)化療不太敏感，索拉非尼療效有限，不可切除患者mOS為10個(gè)月［46］。混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌的分子變異特征仍不清楚，回顧性研究顯示含鉑化療可能是相對(duì)最有效的姑息治療，索拉非尼似乎對(duì)這種亞型的療效要差得多［47］。推薦意見(jiàn)13：對(duì)于纖維板層樣HCC和混合型肝癌的系統(tǒng)治療缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，包括免疫治療（Ⅲ，I），未來(lái)可以通過(guò)籃子試驗(yàn)或傘式試驗(yàn)探索這些少見(jiàn)病理類型肝癌的靶向、免疫治療方案。4.自身免疫性疾?。ˋD）：由于對(duì)ICI治療毒性增加的擔(dān)憂，合并AD的腫瘤患者通常被臨床研究排除在外?；仡櫺匝芯繄?bào)道的患者多為輕度活動(dòng)性或不需要治療的AD，并顯示出ICI治療似乎仍具有良好的有效性和較為可控的安全性，免疫性毒性發(fā)生雖然有所增加，但主要表現(xiàn)為輕中度［48,

49］。一項(xiàng)薈萃分析納入了619例合并AD的腫瘤患者回顧性數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：60%患者ICI治療后原有AD加重和（或）新發(fā)irAEs，分別為35%和33%，1/2級(jí)分別占80%和68%，ORR為30%，基線免疫抑制劑使用有降低ORR的趨勢(shì)［45］。目前尚有許多問(wèn)題不明確，例如：AD的種類對(duì)ICI治療的影響，包括合并自身免疫性肝病的HCC免疫治療風(fēng)險(xiǎn)；缺少中重度活動(dòng)性AD免疫治療數(shù)據(jù)；如何使用選擇性和非選擇性免疫抑制劑降低對(duì)ICI療效的影響等問(wèn)題也還需要更加詳細(xì)、深入的研究。推薦意見(jiàn)14：對(duì)于輕度活動(dòng)性或不需要治療AD的患者，ICI治療不是絕對(duì)禁忌，但需慎用（Ⅲ，C）。自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或危及生命的AD的患者，尤其是免疫抑制藥物不能控制或需要大劑量控制病情的患者，不適合ICI治療。5.慢性腎病：抗PD-1、PD-L1或CTLA-4單克隆抗體屬于大分子藥物，不通過(guò)肝腎代謝，而通過(guò)蛋白水解酶的異化作用分解代謝為肽類和氨基酸和與靶點(diǎn)結(jié)合后通過(guò)內(nèi)化作用而消除，腎功能不全對(duì)其清除沒(méi)有顯著影響［50］。既往HCC免疫治療的臨床研究限定了肌酐≥1.5倍正常值或肌酐清除率≥60ml/min或>40ml/min的入組標(biāo)準(zhǔn)，排除了腎功能重度異?；颊撸?2,

13］。回顧性研究報(bào)道：17例尿肌酐≥177μmol/L或腎小球?yàn)V過(guò)率≤0.5ml/s腫瘤患者接受PD-1抑制劑治療后irAEs的發(fā)生并未增加［51］，器官功能也未進(jìn)一步惡化；另外18例進(jìn)行血液體透析的腎癌患者接受納武利尤單抗治療結(jié)果顯示血液透析似乎并沒(méi)有改變預(yù)期療效和安全性［52］。然而臨床工作中，終末期腎病的HCC患者往往病情更為復(fù)雜，糖尿病、高血壓、心力衰竭、痛風(fēng)等合并癥發(fā)生率高，預(yù)后更差。推薦意見(jiàn)15：由于缺少大樣本研究數(shù)據(jù)和