內容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應用選擇內容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應用選擇-受體阻滯劑1988的諾貝爾醫(yī)學獎“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”β-受體阻滯劑發(fā)展史1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年----pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治療心絞痛和高血壓發(fā)明者英國JamesBlack爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年----歐洲ESC關于β受體阻滯劑專家共識β-受體阻滯劑發(fā)展史1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年----pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治療心絞痛和高血壓發(fā)明者英國JamesBlack爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年----歐洲ESC關于β受體阻滯劑專家共識心臟（竇房結、房室結、心房心室?。│?β2正性頻率、正性傳導、正性肌力、心室自律性增加動脈、靜脈β2擴張血管骨骼肌β2擴張血管，增加收縮力肝臟β2分解和合成糖原胰腺（β細胞）β2分泌胰島素和高血糖素脂肪細胞β1分解脂肪支氣管β2擴張支氣管腎臟β1分泌腎素神經(jīng)末梢β2促進去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺β2T4→T3轉化受體介導的生理作用交感神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)：兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素）交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的心血管表現(xiàn)：血壓高、心率快、心臟做功增加，心肌耗氧量增加交感神經(jīng)興奮的有害作用：引起和加重高血壓，誘發(fā)和加重心肌缺血，導致冠脈事件發(fā)生（心絞痛、心肌梗死、心律失常、猝死）；長期作用引起心肌重構，心衰發(fā)生發(fā)展-阻滯劑的作用機制降低交感神經(jīng)張力降低兒茶酚胺的心臟毒性抑制神經(jīng)激素活性增高和RAAS間的相互作用降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力緩解心肌缺血減少心肌耗氧冠脈血流重分配減少心律失常包括復雜室性心律失常、房顫、房撲、房速提高心室顫動閾值降低猝死ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004β-受體阻滯劑在心血管病的應用FDA批準的適應癥冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死）心力衰竭高血壓快速心律失常肥厚型心肌病：改善癥狀，預防SCD二尖瓣脫垂：改善癥狀，預防SCD其他臨床適應癥主動脈夾層動脈瘤QT延長綜合癥：改善癥狀，降低SCD二尖瓣狹窄肌橋：改善癥狀兒茶酚胺增多型室速：降低SCDBrugada：尚無指征內容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應用選擇β-受體阻滯劑在心衰中的應用歷史Waagstein于1975年第一次報告在7例病人中普奈洛爾（心得安）靜注改善心衰的癥狀Ikram于1981年第一次進行了雙盲交叉試驗,觀察擴張性心肌病中β-阻滯劑治療的經(jīng)驗80年代初，在B-HAT試驗中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普奈洛爾可減少死亡率和猝死率

CIBIS-IILancet1999年;353:9-13

LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅲ

-Ⅳ級，穩(wěn)定6周

MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07

LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級，靜息時心率大于68次/分，標準治療下穩(wěn)定2周

COPERNICUSNEnglJMed2001;344:1651-8

LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ級的慢性收縮性心衰β受體阻滯劑治療心衰的里程碑試驗

β受體阻滯劑在

慢性收縮性心衰患者

提高生存率、降低總死亡率比索洛爾美托洛爾卡維地洛是在應用ACEI/ARB和利尿劑的基礎上進一步降低了全因死亡率?-Blockers降低慢性收縮性心衰患者猝死率DrugnMortality(安慰劑β-Blocker)總死亡危險下降幅度

猝死危險

下降幅度

Metoprolol

（MERIT-HF）

Bisoprolol

（CIBIS-II）

CarvedilolCOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%ThethreelandmarktrialsonbetablockersinCHFAHA心衰分期與NYHA心功能分級A期各種危險因素高血壓糖尿病高血脂風濕熱B期危險因素+心臟損害無心衰癥狀心肌梗死、心臟擴大、心肌肥厚、LVEF↓C期危險因素+心臟損害+心衰癥狀+治療有效D期晚期心衰常規(guī)治療難以控制需持續(xù)靜脈正性肌力藥、機械輔助、心臟移植NYHAⅠ級NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級器質性心臟病NYHAⅢ～Ⅳ級臨床心衰階段心血管事件鏈危險因素高血壓糖尿病高血脂動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死心室重構心室擴張充血性心力衰竭終末期心臟病死亡心室重構是收縮性心衰發(fā)生發(fā)展的最基本機制心室重構心室重構的神經(jīng)內分泌機制神經(jīng)內分泌的長期過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)在細胞水平上引起心肌重構：心肌細胞凋亡、心肌細胞肥大、細胞間質增生、心肌代謝改變在器官水平上心肌重構表現(xiàn)為：心臟增大、LVEF降低心室重構舉例

（一例酒精性心肌病的UCG改變）日期左房(mm)左室(mm)LVEF(%)右室(mm)IVS(mm)MRTR2007-01-173455721710少量無2007-11-294959552711中量中量2011-12-215663235310中大量大量2012-01-30525932509中大量大量ESC心力衰竭診斷和治療指南-2008β受體阻滯劑除非有禁忌癥或患者不能夠耐受，推薦在標準治療的基礎上，用于所有有癥狀的,LVEF<40%的心力衰竭患者（1A）可以減少住院率，改善心功能，延緩心力衰竭惡化，在不同年齡、性別、心功能分級、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）β受體阻滯劑（續(xù)）在AMI后左心室收縮功能不全或癥狀性心衰的患者，長期β阻滯劑治療以降低病死率（1B）推薦比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽和奈比洛爾

(nebivolol)用于心力衰竭治療(1A）ESC心力衰竭診斷和治療指南-2005β受體阻滯劑用于抗心律失常治療β受體阻滯劑減少心力衰竭的猝死（1A）在持續(xù)或非持續(xù)性室性快速心律失常的治療中，β受體阻滯劑可以單用，或與胺碘酮或非藥物治療聯(lián)合使用（IIa,C）ESC心力衰竭診斷和治療指南-2005ESC共識：

阻滯劑治療慢性心力衰竭癥狀穩(wěn)定、LVEF降低、NYHAII–IV(改善生存率)

IA無癥狀，有心梗史、左室收縮功能不全IA無癥狀，無心梗史、左室收縮功能不全IB

CHF收縮功能尚好（降低心率)

IIaC

AMI后，急性，代償性心力衰竭IIaB

CHF急性失代償后病情穩(wěn)定IAEuropeanHeartJournal(2004)25,1341–1362β受體阻滯劑改善心力衰竭預后的機制

——逆轉心肌重構改善左室結構和功能，縮小LV容量，增加EF降低心率，延長舒張期充盈和冠脈舒張期灌注時間降低心肌耗氧量抑制兒茶酚胺介導的脂肪組織游離脂肪酸釋放，改善心肌能量代謝上調β受體密度和親和力減少氧化應激有一定的抗心律失常的作用內容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應用選擇2007中國慢性心衰指南

β阻滯劑在慢性收縮性心力衰竭的使用方法

“小量開始,緩慢加量”美托洛爾普通片

6.25-12.5mgtid每2周劑量加倍至75mgtid美托洛爾控釋制劑

12.5-25mgqd每2周劑量加倍至200mgqd卡維地洛

3.125mgbid

每2周劑量加倍直至25mgbid比索洛爾（康忻、博蘇）

1.25mgqd每2周劑量加倍直至10mgqd2007中國慢性心衰指南

β阻滯劑在慢性收縮性心力衰竭的使用方法

以“達標劑量或最大耐受量”長期維持達標劑量：心衰指南的推薦劑量美托洛爾普通片：75mgtid美托洛爾控釋制劑：200mgqd卡維地洛：25mgbid比索洛爾：10mgqd最大耐受量：血壓、心率和癥狀可以耐受的最大劑量

血壓不低于90/60mmHg、靜息心率55-60次/分2007中國慢性心衰指南

β阻滯劑在慢性收縮性心力衰竭的使用禁忌癥支氣管痙攣性疾?。喊ㄏ?、COPD心動過緩：心率低于60次/分二度或以上房室傳導阻滯（除非已安置起搏器）有明顯液體潴留，需大量利尿劑者2007中國慢性心衰指南

β阻滯劑在慢性收縮性心力衰竭的使用應用時的監(jiān)測項目低血壓：多在首劑或加量的24-48小時內出現(xiàn)，先停其他擴血管藥。液體潴留和心衰惡化：一般在干體重時加量，監(jiān)測體重，若3天內增加＞2kg，立即加大利尿劑用量，若病情惡化，將β受體阻滯劑減量或停用，但在大劑量時應避免突然停藥，每2-4天減量一次。心動過緩和房室傳導阻滯：如心率＜55次/分伴頭暈，或二至三度房室傳導阻滯，應減量內容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應用選擇2005年ESC急性心力衰竭診斷治療指南在明確急性心力衰竭且肺部濕羅音較多的病人，使用β受體阻滯劑應當很小心。當這些病人伴有心肌缺血和心動過速時，可考慮靜脈注射美托洛爾。（Ⅱb，C）然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應當盡早使用β受體阻滯劑。（Ⅱa，B）慢性心力衰竭病人在急性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后）應當開始使用β受體阻滯劑。（Ⅰ，A）

ESC：急性心衰的六種臨床情況

慢性心衰惡化或失代償高血壓心衰ACS合并心衰急性肺水腫心源性休克孤立性右心衰各組間的重疊ZJ急性左心衰竭的臨床表現(xiàn)1.急性左心衰竭的早期表現(xiàn)

疲乏或運動耐力明顯降低，稍活動及平臥時氣短，心率增快15～20次/min。

2.急性肺水腫

突發(fā)的嚴重呼吸困難、端坐呼吸、喘息不止、煩躁不安并有恐懼感，呼吸頻率可達30～50次/min；頻繁咳嗽并咯出大量粉紅色泡沫樣血痰；聽診心率快，心尖部?？陕劶氨捡R律；兩肺滿布濕啰音和哮鳴音。

急性左心衰竭的臨床表現(xiàn)

3.心源性休克：（1）持續(xù)低血壓：收縮壓降至90mmHg以下，或原有高血壓的患者收縮壓降幅≥60mmHg，且持續(xù)30min以上。（2）組織低灌注狀態(tài)：可有①皮膚濕冷、蒼白和紫紺，出現(xiàn)紫色條紋；②心動過速＞110次/min；③尿量顯著減少（＜20ml/h），甚至無尿；④意識障礙，常有煩躁不安、激動焦慮、恐懼和瀕死感；收縮壓低于70mmHg時，可出現(xiàn)抑制癥狀如神志恍惚、表情淡漠、反應遲鈍，逐漸發(fā)展至意識模糊甚至昏迷。（3）低氧血癥和代謝性酸中毒。急性心力衰竭的治療治療目標：①糾正缺O(jiān)2②維持BP和組織灌注③降低PCWP→減輕肺水腫④增加SV→改善動脈供血治療原則：利尿、擴血管、強心、防治心律失常ZJAHFS綜合治療路線草圖藥物機制適應癥劑量備注速尿尿鈉排泄（降低前負荷）伴隨左右心室充盈壓增高的容量超負荷靜脈注射（劑量是患者在家常規(guī)劑量的2倍）；根據(jù)尿量調整劑量；添加噻嗪類利尿劑（靜脈應用氯噻嗪250-500mg每日1-2次）；或速尿持續(xù)靜脈滴注（50mg/h）；或利尿劑抵抗的重癥患者兩者聯(lián)用伴有充血癥狀的急性失代償性心力衰竭患者的治療基石超濾靜脈-靜脈濾過去除多余水分選擇袢利尿劑治療容量超負荷超濾或血液濾過系統(tǒng)，根據(jù)臨床評估，血壓，體循環(huán)容量調整超濾速度硝酸甘油擴張靜脈（降低前負荷）擴張冠狀動脈（抗缺血）不伴有低血壓的容量超負荷，心肌缺血初始每3-5分鐘舌下給予硝酸甘油1-2噴（0.3-0.8mg）；改變?yōu)槌掷m(xù)靜脈滴注（局部貼膜）：初始靜脈應用10-20ug/min，只要血壓允許，每3-5分鐘增加5-20ug/min在無低血壓的急性失代償性心力衰竭的患者中應用不足ZJ正壓通氣胸內正壓通氣（降低前負荷)伴或不伴呼吸困難或低氧的容量超負荷持續(xù)氣道正壓通氣5-20cmH2O（有或無雙水平氣道正壓)急性失代償性心力衰竭的急性呼吸困難患者短期應用（數(shù)小時)嗎啡擴張靜脈（降低前負荷）應用硝酸甘油后的、不伴有低血壓的容量超負荷，靜脈注射2-4mg無有效性證據(jù)；二線用藥rhBNP奈西利肽擴張靜脈（降低前負荷）不伴有低血壓的容量超負荷靜脈注射2ug/kg，然后滴注.01ug/min/kg，調整劑量到0.03ug/min/kg目前加拿大無藥硝普鈉壓寧定擴張動脈（降低后負荷）伴有重度高血壓的或血壓不低的二尖瓣返流的急性心力衰竭初始持續(xù)靜脈滴注.3ug/min/kg；迅速滴定到預期血壓；最大劑量10ug/min/kg在大部分急性失代償性心力衰竭的患者通常使用硝酸甘油；硫氰酸鹽累積中毒；敏感性低藥物機制適應癥劑量備注ZJ變力性血管擴張劑（多巴酚丁胺、米力農）變力性，變時性，體循環(huán)血管擴張劑，肺循環(huán)血管擴張劑對上述治療反應不良的急性心力衰竭，腎功能惡化多巴酚丁胺靜脈應用：2-20ug/min/kg，米力農靜脈應用：0.125-0.75ug/min/kg（可以10分鐘給予靜脈負荷量50ug/kg，但不是必須的）；根據(jù)腎功能調節(jié)劑量心輸出量顯著降低的患者短期應用；可能增加心律失常和死亡風險；米力農比β受體興奮劑半衰期長變力性血管收縮劑（多巴胺、去甲腎上腺素）變力性，變時性，血管收縮劑低血壓休克（在心腎綜合征中使用低劑量的多巴胺）多巴胺靜脈應用：1-50ug/min/kg，去甲腎上腺素：靜脈應用：0.01-0.4ug/min/kg用于低血壓的危重患者；避免用于高體循環(huán)阻力的單純心力衰竭，但是繼發(fā)于全身炎癥反應激活或循環(huán)衰竭的急性失代償性心力衰竭體循環(huán)阻力通常是低的藥物機制適應癥劑量備注ZJ急性左心衰竭的處理流程一般處理：體位、四肢輪流綁扎等

吸氧（鼻導管或面罩）藥物：呋塞米或者其他襻利尿劑、嗎啡、西地蘭、氨茶堿或其他支氣管解痙劑根據(jù)收縮壓、肺淤血程度和血流動力學狀態(tài)，選擇血管活性藥物，包括血管擴張劑、正性肌力藥物、縮血管藥物等根據(jù)病情需要采用非藥物治療：主動脈內球囊反搏、無創(chuàng)性或氣管插管呼吸機輔助通氣和血液凈化等動態(tài)評估心衰程度、治療效果、及時調整治療方案初始治療進一步治療急性左心衰的治療選擇收縮壓肺淤血推薦的治療方法＞100mmHg90～100mmHg＜90mmHg明顯明顯明顯利尿劑（呋塞米）+血管擴張劑（硝酸酯類、硝普鈉、重組人B型利鈉肽、烏拉地爾）利尿劑（呋塞米）+血管擴張劑和（或）正性肌力藥物（多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑、左西孟旦）低血壓狀態(tài)？心原性休克？（1）在血流動力學監(jiān)測（床邊漂浮導管）下進行治療（2）注意是否合并低血容量？考慮適當補充血容量（3）應用正性肌力藥物如多巴胺，必要時去甲腎上腺素（4）如效果不佳，應考慮使用主動脈內球囊反搏和心室機械輔助裝置；PCWP高者可在嚴密監(jiān)測下，考慮多巴胺基礎上加用少量硝普鈉或烏拉地爾β受體阻滯劑在AHF時的應用基本指征：血壓高、心率快缺血性心衰：有缺血改變的癥狀和心電圖表現(xiàn)；合并各種快速心律失常，特別是“交感風暴”引起的室速瓣膜病心衰：單純的中重度二尖瓣狹窄合并快速房顫，左室不大，EF不低；單純中重度主動脈辨狹窄，各種快速心律失常肥厚型心肌?。篍F不低時高血壓性急性左心衰β受體阻滯劑在AHF時的應用注意事項在利尿劑、嗎啡、擴血管藥等綜合治療基礎上用嚴密監(jiān)測血壓、心率和臨床癥狀的變化注意去除基本病因和誘因口服從最小劑量起始靜脈注射β受體阻滯劑搶救缺血性AHF缺血性心臟病急性失代償慢性心衰缺血發(fā)作ZJ靜脈注射β受體阻滯劑搶救缺血性AHF男性，74歲。陳舊性心肌梗死7年（下壁和前間壁）。近半年來反復出現(xiàn)勞力后胸悶痛及夜間陣發(fā)性呼吸困難，嚴重時伴大汗淋漓，咳白色泡沫痰UCG：LA54mm、LV67mm、LVEF38%診斷：缺血性心肌病，陳舊性前、下壁心肌梗死，心臟擴大，心功能IV級。常規(guī)控制心衰和改善心肌缺血治療后，癥狀明顯好轉。血壓120/80mmHg；心率80次/分，律齊ZJ

靜脈注射β受體阻滯劑搶救缺血性AHF

病情變化：

入院第四天早晨，患者發(fā)作嚴重呼吸困難、端坐呼吸、大汗淋漓，雙肺布滿濕羅音；

BP145/65mmHg，HR96次/分；

ECG：V5-V6，I、aVL導聯(lián)ST段顯著下移；胸片示嚴重肺淤血ZJ常規(guī)急性心衰搶救，療效不佳，癥狀不緩解在15分鐘內，先后累計給患者緩慢靜脈注射美托洛爾15mg；結果：患者心率逐漸下降到70次/分左右，血壓降至105/65mmHg，呼吸困難等癥狀明顯緩解，肺部濕羅音明顯減少；ECG示V5-V6，I、aVL導聯(lián)ST段回復到等電位線24小時后胸片示肺淤血明顯減輕。之后，口服倍他阻滯劑增加劑量，將心率控制在60次/分，心衰未加重，病情穩(wěn)定。搶救和轉歸ZJ靜脈注射β-阻滯劑搶救缺血性AHF舉例圖1、缺血發(fā)作心衰急性失代償ZJ靜脈注射β-B搶救缺血性AHF舉例圖2、經(jīng)靜脈注射β受體阻滯劑后癥狀緩解ZJ內容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應用選擇-受體阻滯劑的藥理藥代學差異

四種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性

-內在擬交感活性（ISA）

-劑型

差異的體現(xiàn)：副作用及死亡率的高低親脂性/心臟選擇性/無ISA/無明顯血藥峰濃度好的效益！常用-阻滯劑的藥理學特性差異1選擇性脂溶性內在擬交感活性-阻滯醋丁洛爾+++–阿替洛爾++–––倍他