血栓與止血常規(guī)七項檢測單衛(wèi)民2013.04.27血栓與止血常規(guī)七項檢測單衛(wèi)民2013.04.271單為民、血栓與止血常規(guī)七項檢測課件2中國：兩千年前有了血栓原始概念無病理資料近代醫(yī)學(xué)（1818年）Laechnec首次描述肺梗死：

機(jī)制不詳1846年Virchow提出為深靜脈血栓脫落導(dǎo)致20世紀(jì)70年前：血栓栓塞與疾病有聯(lián)系20世紀(jì)70~90年代研究：血栓栓塞性疾病成為威脅人類健康的非常重要因素現(xiàn)代最重要的致死病因：各種梗死心肌梗死、腦梗死、肺梗死=癌癥的5倍血栓性疾病的發(fā)展史中國：兩千年前有了血栓原始概念無病理資料血栓性疾3血栓性疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)世界人口死亡原因分析(WHOstatistics)%5.1%6.3%9.0%12.5%14.2%24.5%血栓性疾病感染癌癥意外事故51015202530肺部疾病艾滋病血栓性疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)世界人口死亡原因分析(WHOsta4中國國家心血管病中心發(fā)布《中國心血管病報告2011》指出，

我國心血管病（包括腦血管?。┈F(xiàn)患人數(shù)約為2.3億，每10個成年人中就有2人患心血管病。我國人總死亡病因分析中，每5個死亡人中就有2人死于

心血管病。心血管病死亡占總死亡原因的41%，居各

種死因的首位。我國每天心血管病死亡9590人，估計每10秒鐘心血管

病死亡1人。中國國家心血管病中心發(fā)布《中國心血管病報告2011》指出，5血栓形成是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死或致殘的直接原因，沒有血栓就沒有心血管??！血栓性疾病中，靜脈血栓占70％左右，動脈血栓占30％左右。尸解資料顯示，靜脈血栓的發(fā)生率比動脈血栓高4倍，但只有11%～15%被生前臨床診斷。大多數(shù)靜脈血栓沒有癥狀，易被漏診、誤診。血栓形成是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死或致6國家采取的措施2004年《中華醫(yī)學(xué)雜志》組織專家撰文，系統(tǒng)講解血栓栓塞性疾病基礎(chǔ)理論、診斷、治療和預(yù)防共13講2005年中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會在全國全面啟動“血栓栓塞性疾病防治技術(shù)推廣”項目2007年中華醫(yī)學(xué)會組織專家在全國500家醫(yī)院舉辦“血栓性疾病預(yù)防和抗血小板治療臨床策略”繼續(xù)教育項目多個專業(yè)學(xué)科出臺血栓栓塞性疾病診療指南或?qū)＜夜沧R國家采取的措施2004年《中華醫(yī)學(xué)雜志》組織專家撰文，系統(tǒng)講7介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)科腎病科兒科婦產(chǎn)科血栓動脈及靜脈外科和內(nèi)科心臟科神經(jīng)外科血液科泌尿外科創(chuàng)傷外科心胸外科血栓栓塞與疾病介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)8血栓栓塞與疾病覆蓋臨床各科內(nèi)、外、婦、兒、五官科等等所有學(xué)科包含各個臟器血管：大小動脈、靜脈、毛細(xì)血管最嚴(yán)重、最重要的血栓塞性疾病心、腦血管血栓病，深靜脈血栓（DVT）肺栓塞的并發(fā)癥，外周動脈閉塞性疾病以及DIC血栓栓塞與疾病覆蓋臨床各科9出、凝血檢查到血栓與止血檢查出、凝血：強(qiáng)調(diào)出血為主，凝血為輔血栓與止血：強(qiáng)調(diào)凝血（血栓形成）

-出血性疾?。?0~30%

-血栓性疾?。?0~80%

靜脈血栓70%，動脈血栓30%重點(diǎn)關(guān)注：血栓性疾病出、凝血檢查到血栓與止血檢查出、凝血：強(qiáng)調(diào)出血10

現(xiàn)狀目前已通過FDA認(rèn)證的血栓與止血項目有156種。發(fā)達(dá)國家占常規(guī)試驗(yàn)的三分之一，我國差距非常明顯血栓與止血的篩查試驗(yàn)并未完全普及臨床要求

出血性疾病的篩查和確診

血栓性疾病與血栓前狀態(tài)的檢查和預(yù)測

抗凝治療和溶栓治療的用藥指導(dǎo)和預(yù)后估計現(xiàn)狀目前已通過FDA認(rèn)證的血栓與止血項目有156種。11

常用的血栓與止血檢測項目血小板計數(shù)、血小板功能檢測PT、APTT、Fbg、TT各種凝血因子、vWFAT、PC、PSFDP、D-D、α2-PI、PLG狼瘡抗凝物肝素常用的血栓與止血檢測項目血小板計數(shù)、血小板功能檢12推薦常規(guī)篩查七項

含蓋血液凝固系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)為臨床提供患者血栓與止血功能的基礎(chǔ)信息能實(shí)現(xiàn)自動化快速檢測成本較低PT、APTT、Fbg、TT、AT、FDP、D-Dimer推薦常規(guī)篩查七項含蓋血液凝固系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)P131、PT的臨床應(yīng)用PT：秒計→活動度→PT比值→INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）

①、評估外源凝血因子缺陷

②、評估肝病和維生素K缺乏癥

③、評估口服抗凝劑治療④、易栓癥、血栓前狀態(tài)和腦、肺等靜脈血栓二級預(yù)防

⑤、手術(shù)前止血功能的篩查141、PT的臨床應(yīng)用PT：秒計→活動度→PT比值→INR（14PT反映4種維生素K依賴因子中的三種：□

FⅡ（凝血酶原）□FⅦ□

FⅩ華法林的作用□抗凝效果：減少FⅦ，效果相對較弱，起效需2d。□抗栓效果：減少FⅡ和FⅩ，作用重要，起效需6d。PT對華法林的監(jiān)測PT對華法林的監(jiān)測15口服抗凝劑治療的監(jiān)測范圍162.5~3.0心肌梗死、動脈血栓和人工瓣膜置換2.5~3.0反復(fù)性深靜脈血栓形成和反復(fù)性肺栓塞2.0~2.8治療深靜脈血栓形成、肺栓塞和腦缺血發(fā)作2.0~2.5腰部、股骨骨折手術(shù)1.5~2.5預(yù)防深靜脈血栓形成INR范圍疾病口服抗凝劑治療的監(jiān)測范圍162.5~3.0心肌梗死、動脈血栓16172、APTT的臨床應(yīng)用評估內(nèi)源凝血因子缺陷篩查狼瘡樣抗凝物監(jiān)測肝素的臨床應(yīng)用檢測水蛭素的應(yīng)用手術(shù)前止血功能的篩查172、APTT的臨床應(yīng)用評估內(nèi)源凝血因子缺陷17

凝血因子抑制物和狼瘡抑制物

APTT延長凝血因子抑制物和狼瘡抑制物APTT延長18肝素與APTT□肝素通常采用APTT監(jiān)測，以判斷療效，該值一般應(yīng)維持于正常值的1.5~2.5倍?！醪煌O(shè)備與試劑APTT參考值略有不同?！跫词笰PTT在治療范圍內(nèi)，也可出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。肝素與APTT□肝素通常采用APTT監(jiān)測，以判斷療效，該值一19肝素與APTT肝素的耐藥性□富組胺糖蛋白、彈力蛋白、PF4等可競爭性抑制肝素

與抗凝血酶結(jié)合。□遺傳性抗凝血酶缺乏（AT40%~60%）。□肝硬化、腎病綜合征、DIC等（AT<30%）?！跎鲜銮闆r存在時，即使給予大劑量肝素亦不能使

APTT延長。肝素與APTT肝素的耐藥性□富組胺糖蛋白、彈力蛋白、P20PT、APTT聯(lián)合分析PT、APTT聯(lián)合分析21

3、纖維蛋白原（Fbg）的臨床應(yīng)用1.監(jiān)測凝血功能是否失效2.在手術(shù)前和血栓的溶栓、抗凝治療3.診斷局部缺血心臟病的危險性4.預(yù)防血栓形成（獨(dú)立因素）5.腫瘤病人化療、轉(zhuǎn)移6.DIC3、纖維蛋白原（Fbg）的臨床應(yīng)用1.監(jiān)測凝血功能22方法學(xué)問題①Clauss法—功能檢測，操作簡單，結(jié)果可靠，WHO推薦為Fib-C的參考方法（凝血酶為30～100U/ml，OVB的pH值應(yīng)在7.35）；②PT演算法—更快速，簡便，且重復(fù)性較好，當(dāng)Fib在正常范圍或輕度異常時，與Clauss法結(jié)果差異不大，但當(dāng)Fib＞5.0g/L或Fib＜1.5g/L時，PT演算法結(jié)果不可信，一般高于Clauss法；③免疫法、比濁法和化學(xué)法操作繁瑣，均非Fib功能檢測法，故與生理性Fib活性不一定總是成平行關(guān)系。方法學(xué)問題①Clauss法—功能檢測，操作簡單，結(jié)果可靠，234、凝血酶時間（TT）□原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時產(chǎn)生大量FDP，干擾纖維蛋白的聚合，導(dǎo)致TT延長?！跗胀ǜ嗡鼗蛩嗡刂委煏r，TT顯著延長?！跞芩ㄖ委煏r，F(xiàn)DP增高，纖維蛋白原降低，TT延長?！鯂?yán)重肝病、肝移植、惡性腫瘤、SLE、流行性出血熱、過敏性休克等疾病可導(dǎo)致血漿肝素樣物質(zhì)增多?！趵w維蛋白原質(zhì)或量的異常：低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥，TT延長。4、凝血酶時間（TT）□原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時產(chǎn)生大量FD24

TT延長

硫酸魚精蛋白/甲苯胺藍(lán)糾正試驗(yàn)

TT正常（被糾正）TT延長（不被糾正）Fg/FDPs測定肝素/類肝素物質(zhì)正常血漿：患者血漿（1﹕1）糾正試驗(yàn)

TT正常（被糾正）TT延長（不被糾正）

凝血因子缺乏凝血因子抑制物存在

25?

抗凝血酶（antithrombin，AT）由肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、

巨核細(xì)胞合成，?依賴肝素的絲氨酸蛋白酶抑制劑，是人體內(nèi)主要的血漿抗

凝物質(zhì)，尤其對凝血酶的滅活能力占所有抗凝蛋白的70%～80%。?AT與酶1：1復(fù)合物，這種共價結(jié)合是不可逆的，?肝素作用于AT的賴氨酸殘基從而大大增強(qiáng)AT的抗凝酶活性（2000倍以上）。5、抗凝血酶(AT)?抗凝血酶（antithrombin，AT）由肝臟、血管26XII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊內(nèi)源途徑XIIXVIIIXVII抗凝血酶外源途徑組織因子VII蛋白

C系統(tǒng)凝固抑制XII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊內(nèi)源途徑XIIXVIIIXVII27肝素與AT□肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，存在于大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌肉組織中豐富?！踉隗w內(nèi)、體外均具有抗凝作用?！醺嗡刈鳛檩o因子，作用于AT的賴氨酸殘基，可使AT滅活凝血酶作用大大增強(qiáng)，促進(jìn)AT與凝血酶結(jié)合更快，更穩(wěn)定使凝血酶立即失活。肝素與AT□肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)28UFH分子量15000d抗Xa與抗IIa活性相似LMWH平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)UFH與LMWH抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175UFHLMWHUFH與LMWH抗凝機(jī)制ACCP7.Ches29AT缺陷□遺傳性AT缺陷：導(dǎo)致VTE和PE，動脈血栓少見?！鹾铣烧系K（肝臟受損）在肝硬化、重癥肝炎、肝癌晚期、急性肝功能衰竭、早產(chǎn)兒等，由于合成減少，AT活性與水平減低，且常與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可伴發(fā)血栓形成?！跸倪^度（DIC、膿毒血癥、DVT、早幼粒白血?。??！鮼G失過多：腎病綜合征時，由于AT的分子量較小，易從尿液中隨蛋白流失。高血壓所致慢性腎功能衰竭也會造成AT的大量丟失，進(jìn)而導(dǎo)致高凝狀態(tài)或血栓形成。AT缺陷□遺傳性AT缺陷：導(dǎo)致VTE和PE，動脈血栓少見30抗腫瘤治療對抗凝血系統(tǒng)的影響抗腫瘤藥物引發(fā)血栓風(fēng)險的機(jī)制環(huán)磷酰胺肝腎損害（1）肝損害：AT、PC、PS合成減少（2）腎損害：AT大量丟失氨甲喋呤絲裂霉素貝伐單抗血管內(nèi)皮損傷（1）AT合成減少（2）TM缺陷，PC活化障礙沙利度胺來那度胺抗腫瘤治療對抗凝血系統(tǒng)的影響抗腫瘤藥物引發(fā)血栓風(fēng)險的機(jī)制環(huán)磷31糖尿病對抗凝血酶的影響□

凝血活化，消耗Antithombin?！跹軆?nèi)皮損傷引發(fā)Antithombin活化障礙?！跄I臟損傷，導(dǎo)致Antithombin從尿中大量丟失?！趺富钚灾行谋惶腔珹ntithombin活性降低。糖尿病對抗凝血酶的影響□凝血活化，消耗Antithombi326、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）□原發(fā)性、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時，F(xiàn)DP均增高。□血管栓塞性疾?。ˋMI、CI、DVT）?！醢籽』熣T導(dǎo)期后出血性血小板增多癥?！跄蚨景Y、肝臟疾患或各種腫瘤。

6、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）□原發(fā)性、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)33FDP/D-二聚體的產(chǎn)生凝血系統(tǒng)組織因子途徑其他途徑？凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白單體纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白FDPX,Y,D,E等碎片X′,Ｙ′,Ｄ,Ｅ等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等復(fù)合物纖溶系統(tǒng)纖溶凝固FDP/D-二聚體的產(chǎn)生凝血系統(tǒng)組織因子途徑其他途徑？凝血酶347、D-二聚體臨床應(yīng)用進(jìn)展CompanyLogo隨著技術(shù)的進(jìn)步，臨床應(yīng)用也在不斷深入早期替代FDP和3P實(shí)驗(yàn)用于DIC的診斷和監(jiān)測高陰性預(yù)示能力和高靈敏度，用于VTE排除、早期DIC的診斷和溶栓治療監(jiān)測VTE復(fù)發(fā)的監(jiān)測，抗凝藥物停藥的風(fēng)險評估內(nèi)、外、婦、兒多種疾病血栓風(fēng)險評估、病程動態(tài)監(jiān)測及預(yù)后評估惡性腫瘤的預(yù)警信號…...早期替代FDP和3P實(shí)驗(yàn)用于DIC的診斷和監(jiān)測7、D-二聚體臨床應(yīng)用進(jìn)展www.themegallery.3536診斷DIC中應(yīng)用敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單用FDPs1006787單用D-D916180聯(lián)用FDPs+DD919495鑒別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶（DIC）：前者FDPs↑，D-D↑/N；后者FDPs和D-D都↑。FDP與D-二聚體聯(lián)合檢測的意義36診斷DIC中應(yīng)用敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單36變化特點(diǎn)臨床疾病FDPs（－）D-D（－）纖溶活性正常，即使臨床有出血癥狀，也與纖溶癥無關(guān)。FDPs（＋）D-D（－）原發(fā)性纖溶（纖維蛋白原被降解）肝病、劇烈運(yùn)動后、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FDPs（－）D-D（＋）纖維蛋白被降解，而纖維蛋白原未被降解。幾乎不可能出現(xiàn)，見于FDP假陰性。FDPs（＋）D-D（＋）纖維蛋白原和纖維蛋白同時被降解，見于繼發(fā)性纖溶，如DIC和溶栓治療后?！磷兓攸c(diǎn)臨床疾病FDPs（－）纖溶活性正常，即使臨床有出血癥37CompanyLogo舉例：妊娠20/36周D-二聚體與FDP的變化目前市場上沒有高靈敏的FDP試劑CompanyLo38D-二聚體檢測應(yīng)注意的幾個問題CompanyLogo?方法學(xué)之間的可比性?不同的結(jié)果表達(dá)方式?參考區(qū)間與cutoff值?試劑檢測靈敏度要求?標(biāo)準(zhǔn)化問題D-二聚體檢測應(yīng)注意的幾個問題www.themegal39D-二聚體片段的異源性

針對不同片段制備的單克隆抗體對同一份血漿中不同片段的結(jié)合能力不同目前有20多種單抗被使用。D-二聚體片段的異源性

針對不同片段制備的單克隆抗體對同一份40DDU與FEUDDU反映的是小分子片段(195KDa)D-二聚體的量，其校準(zhǔn)物是純化的D-二聚體FEU反映的是大分子片段(340KDa)D-二聚體的量，其校準(zhǔn)物是標(biāo)化的纖維蛋白原水解生成的交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，故用降解前纖維蛋白原分子的量來表達(dá)用FEU表達(dá)的D-二聚體的量相當(dāng)于用DDU表達(dá)的1.7倍，但不建議進(jìn)行形式和量綱的轉(zhuǎn)換大分子片段D-二聚體檢測可能能更靈敏的反映交聯(lián)纖維蛋白早期水解情況DDU與FEUDDU反映的是小分子片段(195KDa)D-二41參考區(qū)間與cutoff值參考區(qū)間：反映的是當(dāng)?shù)亟】等巳篋-二聚體的水平cutoff值：只是用來排除DVT和PE，而不是用于區(qū)別健康人群與非健康人群妊娠女性、65歲以上的老年人應(yīng)重新建立參考區(qū)間和cutoff值42參考區(qū)間與cutoff值參考區(qū)間：反映的是當(dāng)?shù)亟】等巳篋-二42排除靜脈栓塞的試劑要求建立排除診斷的閾值（cutoff值）必須有高的陰性預(yù)示值、靈敏度必須在閾值濃度水平有較好的重現(xiàn)性廠家應(yīng)提供主要特征評估的數(shù)據(jù)來源CLSI

59-A（2010）推薦的預(yù)測值特征：排除靜脈栓塞的試劑要求建立排除診斷的閾值（cutoff值）C43無統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)目前有超過30種檢測方法和20多種單抗被使用。存在兩種報告單位：D-dimer（DDU）和纖維蛋白原當(dāng)量(FEU)抗體對D二聚體不同片段有不同的親和力不同的試劑有不同的干擾情況44檢測標(biāo)準(zhǔn)化問題無統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)44檢測標(biāo)準(zhǔn)化問題4445美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）H59-P推薦指南45美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）H59-P推薦指南454.2陰性預(yù)測值結(jié)合臨床診斷的PTP進(jìn)行D-二聚體檢測，其陰性預(yù)測值應(yīng)不低于95%4.3測試范圍涵蓋制造商提供的用于排除診斷的臨界值的1/2到4倍的臨床標(biāo)本測定值4.4線性D-二聚體試劑在測試范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.984.5精密度

4.5.1重復(fù)性用正常質(zhì)控血漿同日內(nèi)重復(fù)測試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）不超過15％用高值異常質(zhì)控血漿同日內(nèi)重復(fù)測試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）不超過10％......我國正在制定有關(guān)D-二聚體檢測的質(zhì)量管理規(guī)范D二聚體試劑標(biāo)準(zhǔn)——中國國家標(biāo)準(zhǔn)（討論稿）.....4.2陰性預(yù)測值結(jié)合臨床診斷的PTP進(jìn)行D-二聚體檢測，其46血栓與止血常規(guī)七項檢測單衛(wèi)民2013.04.27血栓與止血常規(guī)七項檢測單衛(wèi)民2013.04.2747單為民、血栓與止血常規(guī)七項檢測課件48中國：兩千年前有了血栓原始概念無病理資料近代醫(yī)學(xué)（1818年）Laechnec首次描述肺梗死：

機(jī)制不詳1846年Virchow提出為深靜脈血栓脫落導(dǎo)致20世紀(jì)70年前：血栓栓塞與疾病有聯(lián)系20世紀(jì)70~90年代研究：血栓栓塞性疾病成為威脅人類健康的非常重要因素現(xiàn)代最重要的致死病因：各種梗死心肌梗死、腦梗死、肺梗死=癌癥的5倍血栓性疾病的發(fā)展史中國：兩千年前有了血栓原始概念無病理資料血栓性疾49血栓性疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)世界人口死亡原因分析(WHOstatistics)%5.1%6.3%9.0%12.5%14.2%24.5%血栓性疾病感染癌癥意外事故51015202530肺部疾病艾滋病血栓性疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)世界人口死亡原因分析(WHOsta50中國國家心血管病中心發(fā)布《中國心血管病報告2011》指出，

我國心血管病（包括腦血管?。┈F(xiàn)患人數(shù)約為2.3億，每10個成年人中就有2人患心血管病。我國人總死亡病因分析中，每5個死亡人中就有2人死于

心血管病。心血管病死亡占總死亡原因的41%，居各

種死因的首位。我國每天心血管病死亡9590人，估計每10秒鐘心血管

病死亡1人。中國國家心血管病中心發(fā)布《中國心血管病報告2011》指出，51血栓形成是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死或致殘的直接原因，沒有血栓就沒有心血管??！血栓性疾病中，靜脈血栓占70％左右，動脈血栓占30％左右。尸解資料顯示，靜脈血栓的發(fā)生率比動脈血栓高4倍，但只有11%～15%被生前臨床診斷。大多數(shù)靜脈血栓沒有癥狀，易被漏診、誤診。血栓形成是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死或致52國家采取的措施2004年《中華醫(yī)學(xué)雜志》組織專家撰文，系統(tǒng)講解血栓栓塞性疾病基礎(chǔ)理論、診斷、治療和預(yù)防共13講2005年中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會在全國全面啟動“血栓栓塞性疾病防治技術(shù)推廣”項目2007年中華醫(yī)學(xué)會組織專家在全國500家醫(yī)院舉辦“血栓性疾病預(yù)防和抗血小板治療臨床策略”繼續(xù)教育項目多個專業(yè)學(xué)科出臺血栓栓塞性疾病診療指南或?qū)＜夜沧R國家采取的措施2004年《中華醫(yī)學(xué)雜志》組織專家撰文，系統(tǒng)講53介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)科腎病科兒科婦產(chǎn)科血栓動脈及靜脈外科和內(nèi)科心臟科神經(jīng)外科血液科泌尿外科創(chuàng)傷外科心胸外科血栓栓塞與疾病介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)54血栓栓塞與疾病覆蓋臨床各科內(nèi)、外、婦、兒、五官科等等所有學(xué)科包含各個臟器血管：大小動脈、靜脈、毛細(xì)血管最嚴(yán)重、最重要的血栓塞性疾病心、腦血管血栓病，深靜脈血栓（DVT）肺栓塞的并發(fā)癥，外周動脈閉塞性疾病以及DIC血栓栓塞與疾病覆蓋臨床各科55出、凝血檢查到血栓與止血檢查出、凝血：強(qiáng)調(diào)出血為主，凝血為輔血栓與止血：強(qiáng)調(diào)凝血（血栓形成）

-出血性疾?。?0~30%

-血栓性疾病：70~80%

靜脈血栓70%，動脈血栓30%重點(diǎn)關(guān)注：血栓性疾病出、凝血檢查到血栓與止血檢查出、凝血：強(qiáng)調(diào)出血56

現(xiàn)狀目前已通過FDA認(rèn)證的血栓與止血項目有156種。發(fā)達(dá)國家占常規(guī)試驗(yàn)的三分之一，我國差距非常明顯血栓與止血的篩查試驗(yàn)并未完全普及臨床要求

出血性疾病的篩查和確診

血栓性疾病與血栓前狀態(tài)的檢查和預(yù)測

抗凝治療和溶栓治療的用藥指導(dǎo)和預(yù)后估計現(xiàn)狀目前已通過FDA認(rèn)證的血栓與止血項目有156種。57

常用的血栓與止血檢測項目血小板計數(shù)、血小板功能檢測PT、APTT、Fbg、TT各種凝血因子、vWFAT、PC、PSFDP、D-D、α2-PI、PLG狼瘡抗凝物肝素常用的血栓與止血檢測項目血小板計數(shù)、血小板功能檢58推薦常規(guī)篩查七項

含蓋血液凝固系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)為臨床提供患者血栓與止血功能的基礎(chǔ)信息能實(shí)現(xiàn)自動化快速檢測成本較低PT、APTT、Fbg、TT、AT、FDP、D-Dimer推薦常規(guī)篩查七項含蓋血液凝固系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)P591、PT的臨床應(yīng)用PT：秒計→活動度→PT比值→INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）

①、評估外源凝血因子缺陷

②、評估肝病和維生素K缺乏癥

③、評估口服抗凝劑治療④、易栓癥、血栓前狀態(tài)和腦、肺等靜脈血栓二級預(yù)防

⑤、手術(shù)前止血功能的篩查601、PT的臨床應(yīng)用PT：秒計→活動度→PT比值→INR（60PT反映4種維生素K依賴因子中的三種：□

FⅡ（凝血酶原）□FⅦ□

FⅩ華法林的作用□抗凝效果：減少FⅦ，效果相對較弱，起效需2d?！蹩顾ㄐЧ簻p少FⅡ和FⅩ，作用重要，起效需6d。PT對華法林的監(jiān)測PT對華法林的監(jiān)測61口服抗凝劑治療的監(jiān)測范圍622.5~3.0心肌梗死、動脈血栓和人工瓣膜置換2.5~3.0反復(fù)性深靜脈血栓形成和反復(fù)性肺栓塞2.0~2.8治療深靜脈血栓形成、肺栓塞和腦缺血發(fā)作2.0~2.5腰部、股骨骨折手術(shù)1.5~2.5預(yù)防深靜脈血栓形成INR范圍疾病口服抗凝劑治療的監(jiān)測范圍162.5~3.0心肌梗死、動脈血栓62632、APTT的臨床應(yīng)用評估內(nèi)源凝血因子缺陷篩查狼瘡樣抗凝物監(jiān)測肝素的臨床應(yīng)用檢測水蛭素的應(yīng)用手術(shù)前止血功能的篩查172、APTT的臨床應(yīng)用評估內(nèi)源凝血因子缺陷63

凝血因子抑制物和狼瘡抑制物

APTT延長凝血因子抑制物和狼瘡抑制物APTT延長64肝素與APTT□肝素通常采用APTT監(jiān)測，以判斷療效，該值一般應(yīng)維持于正常值的1.5~2.5倍?！醪煌O(shè)備與試劑APTT參考值略有不同?！跫词笰PTT在治療范圍內(nèi)，也可出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。肝素與APTT□肝素通常采用APTT監(jiān)測，以判斷療效，該值一65肝素與APTT肝素的耐藥性□富組胺糖蛋白、彈力蛋白、PF4等可競爭性抑制肝素

與抗凝血酶結(jié)合?！踹z傳性抗凝血酶缺乏（AT40%~60%）?！醺斡不?、腎病綜合征、DIC等（AT<30%）。□上述情況存在時，即使給予大劑量肝素亦不能使

APTT延長。肝素與APTT肝素的耐藥性□富組胺糖蛋白、彈力蛋白、P66PT、APTT聯(lián)合分析PT、APTT聯(lián)合分析67

3、纖維蛋白原（Fbg）的臨床應(yīng)用1.監(jiān)測凝血功能是否失效2.在手術(shù)前和血栓的溶栓、抗凝治療3.診斷局部缺血心臟病的危險性4.預(yù)防血栓形成（獨(dú)立因素）5.腫瘤病人化療、轉(zhuǎn)移6.DIC3、纖維蛋白原（Fbg）的臨床應(yīng)用1.監(jiān)測凝血功能68方法學(xué)問題①Clauss法—功能檢測，操作簡單，結(jié)果可靠，WHO推薦為Fib-C的參考方法（凝血酶為30～100U/ml，OVB的pH值應(yīng)在7.35）；②PT演算法—更快速，簡便，且重復(fù)性較好，當(dāng)Fib在正常范圍或輕度異常時，與Clauss法結(jié)果差異不大，但當(dāng)Fib＞5.0g/L或Fib＜1.5g/L時，PT演算法結(jié)果不可信，一般高于Clauss法；③免疫法、比濁法和化學(xué)法操作繁瑣，均非Fib功能檢測法，故與生理性Fib活性不一定總是成平行關(guān)系。方法學(xué)問題①Clauss法—功能檢測，操作簡單，結(jié)果可靠，694、凝血酶時間（TT）□原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時產(chǎn)生大量FDP，干擾纖維蛋白的聚合，導(dǎo)致TT延長。□普通肝素或水蛭素治療時，TT顯著延長?！跞芩ㄖ委煏r，F(xiàn)DP增高，纖維蛋白原降低，TT延長?！鯂?yán)重肝病、肝移植、惡性腫瘤、SLE、流行性出血熱、過敏性休克等疾病可導(dǎo)致血漿肝素樣物質(zhì)增多?！趵w維蛋白原質(zhì)或量的異常：低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥，TT延長。4、凝血酶時間（TT）□原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時產(chǎn)生大量FD70

TT延長

硫酸魚精蛋白/甲苯胺藍(lán)糾正試驗(yàn)

TT正常（被糾正）TT延長（不被糾正）Fg/FDPs測定肝素/類肝素物質(zhì)正常血漿：患者血漿（1﹕1）糾正試驗(yàn)

TT正常（被糾正）TT延長（不被糾正）

凝血因子缺乏凝血因子抑制物存在

71?

抗凝血酶（antithrombin，AT）由肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、

巨核細(xì)胞合成，?依賴肝素的絲氨酸蛋白酶抑制劑，是人體內(nèi)主要的血漿抗

凝物質(zhì)，尤其對凝血酶的滅活能力占所有抗凝蛋白的70%～80%。?AT與酶1：1復(fù)合物，這種共價結(jié)合是不可逆的，?肝素作用于AT的賴氨酸殘基從而大大增強(qiáng)AT的抗凝酶活性（2000倍以上）。5、抗凝血酶(AT)?抗凝血酶（antithrombin，AT）由肝臟、血管72XII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊內(nèi)源途徑XIIXVIIIXVII抗凝血酶外源途徑組織因子VII蛋白

C系統(tǒng)凝固抑制XII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊內(nèi)源途徑XIIXVIIIXVII73肝素與AT□肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，存在于大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌肉組織中豐富。□在體內(nèi)、體外均具有抗凝作用?！醺嗡刈鳛檩o因子，作用于AT的賴氨酸殘基，可使AT滅活凝血酶作用大大增強(qiáng)，促進(jìn)AT與凝血酶結(jié)合更快，更穩(wěn)定使凝血酶立即失活。肝素與AT□肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)74UFH分子量15000d抗Xa與抗IIa活性相似LMWH平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)UFH與LMWH抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175UFHLMWHUFH與LMWH抗凝機(jī)制ACCP7.Ches75AT缺陷□遺傳性AT缺陷：導(dǎo)致VTE和PE，動脈血栓少見。□合成障礙（肝臟受損）在肝硬化、重癥肝炎、肝癌晚期、急性肝功能衰竭、早產(chǎn)兒等，由于合成減少，AT活性與水平減低，且常與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可伴發(fā)血栓形成?！跸倪^度（DIC、膿毒血癥、DVT、早幼粒白血病）?！鮼G失過多：腎病綜合征時，由于AT的分子量較小，易從尿液中隨蛋白流失。高血壓所致慢性腎功能衰竭也會造成AT的大量丟失，進(jìn)而導(dǎo)致高凝狀態(tài)或血栓形成。AT缺陷□遺傳性AT缺陷：導(dǎo)致VTE和PE，動脈血栓少見76抗腫瘤治療對抗凝血系統(tǒng)的影響抗腫瘤藥物引發(fā)血栓風(fēng)險的機(jī)制環(huán)磷酰胺肝腎損害（1）肝損害：AT、PC、PS合成減少（2）腎損害：AT大量丟失氨甲喋呤絲裂霉素貝伐單抗血管內(nèi)皮損傷（1）AT合成減少（2）TM缺陷，PC活化障礙沙利度胺來那度胺抗腫瘤治療對抗凝血系統(tǒng)的影響抗腫瘤藥物引發(fā)血栓風(fēng)險的機(jī)制環(huán)磷77糖尿病對抗凝血酶的影響□

凝血活化，消耗Antithombin?！跹軆?nèi)皮損傷引發(fā)Antithombin活化障礙?！跄I臟損傷，導(dǎo)致Antithombin從尿中大量丟失?！趺富钚灾行谋惶腔?，Antithombin活性降低。糖尿病對抗凝血酶的影響□凝血活化，消耗Antithombi786、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）□原發(fā)性、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時，F(xiàn)DP均增高。□血管栓塞性疾?。ˋMI、CI、DVT）?！醢籽』熣T導(dǎo)期后出血性血小板增多癥?！跄蚨景Y、肝臟疾患或各種腫瘤。

6、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）□原發(fā)性、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)79FDP/D-二聚體的產(chǎn)生凝血系統(tǒng)組織因子途徑其他途徑？凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白單體纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白FDPX,Y,D,E等碎片X′,Ｙ′,Ｄ,Ｅ等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等復(fù)合物纖溶系統(tǒng)纖溶凝固FDP/D-二聚體的產(chǎn)生凝血系統(tǒng)組織因子途徑其他途徑？凝血酶807、D-二聚體臨床應(yīng)用進(jìn)展CompanyLogo隨著技術(shù)的進(jìn)步，臨床應(yīng)用也在不斷深入早期替代FDP和3P實(shí)驗(yàn)用于DIC的診斷和監(jiān)測高陰性預(yù)示能力和高靈敏度，用于VTE排除、早期DIC的診斷和溶栓治療監(jiān)測VTE復(fù)發(fā)的監(jiān)測，抗凝藥物停藥的風(fēng)險評估內(nèi)、外、婦、兒多種疾病血栓風(fēng)險評估、病程動態(tài)監(jiān)測及預(yù)后評估惡性腫瘤的預(yù)警信號…...早期替代FDP和3P實(shí)驗(yàn)用于DIC的診斷和監(jiān)測7、D-二聚體臨床應(yīng)用進(jìn)展www.themegallery.8182診斷DIC中應(yīng)用敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單用FDPs1006787單用D-D916180聯(lián)用FDPs+DD919495鑒別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶（DIC）：前者FDPs↑，D-D↑/N；后者FDPs和D-D都↑。FDP與D-二聚體聯(lián)合檢測的意義36診斷DIC中應(yīng)用敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單82變化特點(diǎn)臨床疾病FDPs（－）D-D