從ATTENTION研究看

非甾體類抗炎藥的安全性安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科厲小梅lixiaomei1@2015年07月18日NSAID的百年發(fā)展非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡史1860年Rev.EdmondStone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3JohnVane提出NSAIDs作用機(jī)理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說抗風(fēng)濕NSAID鎮(zhèn)痛退熱抗血小板聚集老年癡呆病抑制腫瘤NSAID的適應(yīng)證

NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛臨床應(yīng)用廣泛1.楊世杰.藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001.1鎮(zhèn)痛但無抗炎作用鎮(zhèn)痛但無抗炎作用抗炎+鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對乙酰氨基酚)對乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強(qiáng)阿片類弱阿片類NSAIDs類藥物的療效

已被全球認(rèn)可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道損害，短期服用即可發(fā)生下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早

2高3危害1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-241.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非選擇性NSAIDs即會導(dǎo)致嚴(yán)重后果胃腸道損傷是伴隨非選擇性NSAIDs的百年難題1876100多年前人們已意識到NSAIDs易導(dǎo)致胃腸道不良事件11969第1次報道NSAID導(dǎo)致的小腸損傷12002ACR指出NSAIDs導(dǎo)致上消化道不良事件的4個危險因素22010LOGICA研究評估NSAIDs使用者的胃腸道危險因素存在情況32012ATTENTION調(diào)研國內(nèi)首個RA/OA患者合并GI高危因素及患者認(rèn)知度的全國多中心橫斷面非干預(yù)調(diào)研1.NealM.Davies,etal.JPharmPharmaceutSci.2000;3(1):137-155.2.ThomasJ.Schnitzer,etal.JournalofPainandSymptomManagement.2002;23(4s):S24-S30.3.AngelLanas,etal.AnnRheumDis.2010;69:1453-1458.2010年LOGICA研究簡介NSAIDs相關(guān)胃腸道危險因素1年齡>60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs**6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對3293名需要使用NSAIDs治療的骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行胃腸道風(fēng)險評估，將NSAIDs相關(guān)的胃腸道風(fēng)險分為3級胃腸道風(fēng)險分級：高風(fēng)險：有胃腸道出血史、使用抗凝劑?或存在3種右表中的危險因素中等風(fēng)險：具備右表中任何1項危險因素低風(fēng)險：不具備右表中任何危險因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關(guān)節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡羅昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2種NSAIDs：可包括低劑量阿司匹林?

抗凝劑：華法林或雙香豆素2010年LOGICA研究結(jié)果果N=3293需要使用用NSAIDs治療的患患者中，，超過86%的患者是是胃腸道道高危風(fēng)風(fēng)險人群群AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.高風(fēng)險中等風(fēng)險低風(fēng)險患者比例(%)低風(fēng)險中等風(fēng)險高風(fēng)險86.6%國內(nèi)首個個關(guān)于RA/OA患者GI高危因素素全國多中中心橫斷斷面非干干預(yù)調(diào)研研調(diào)研背景及目目的調(diào)研背景景NSAIDs是關(guān)節(jié)炎炎患者最常應(yīng)用用的一類藥藥物關(guān)節(jié)炎合合并胃腸腸道(GI)高危因素素的患者者，GI風(fēng)險最高高可達(dá)正正常人群群的13.5倍目前中國國關(guān)節(jié)炎炎患者合合并GI高危因素素的調(diào)查查尚少調(diào)研目的的調(diào)查國內(nèi)內(nèi)處方NSAIDs關(guān)節(jié)炎患患者GI危險因素素發(fā)生情情況調(diào)查國內(nèi)內(nèi)關(guān)節(jié)炎炎患者對對于服用用NSAIDs的GI危險因素素認(rèn)知調(diào)查國內(nèi)內(nèi)處方NSAIDs的關(guān)節(jié)炎炎患者的的心血管管風(fēng)險情情況調(diào)研概況況ATTENTION項目是由由中國醫(yī)醫(yī)師協(xié)會會發(fā)起全國多中中心橫斷斷面非干干預(yù)現(xiàn)場場問卷調(diào)調(diào)查研究究全國25家醫(yī)院風(fēng)濕免疫疫科醫(yī)生生參與通過調(diào)研研4400例RA/OA患者年齡大于于18歲確診為為OA或RA的患者有至少6個月的OA或RA病史有使用NSAIDs藥物的指指征患者本人人同意參參加問卷卷調(diào)查常見胃腸腸道及心心血管不不良事件件危險因因素

危險因素胃腸道心血管1年齡≥60歲高血壓2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道潰瘍病史糖尿病史

3使用抗凝藥物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮質(zhì)激素6使用低劑量阿司匹林7幽門螺桿菌感染8酗酒9吸煙*包括急性性心肌梗梗死、心心絞痛、、急發(fā)癥癥狀疾病分布n=2516n=1519n=130患者比例(%)關(guān)節(jié)炎患患者胃腸道危危險因素素分布情況況N=4165患者比例(%)不同疾病病患者胃腸腸道危險險因素分分布情況況N=4165注：因為為OA合并RA患者130人，所以以總數(shù)大大于4165患者比例例(%)服用NSAIDs、高齡、吸煙、使用低劑劑量阿司司匹林是OA、RA患者共有有的高危危因素國內(nèi)近一半的關(guān)節(jié)炎炎患者不知曉胃腸道高高危險因因素的存存在和危危害N=4165患者比例例(%)最常見的的五大胃胃腸高危危因素患患者認(rèn)知率較較低患者比例例(%)N=4165分布不知曉關(guān)節(jié)炎患患者CV風(fēng)險分布布情況N=4165患者比例(%)總結(jié)88.5%的關(guān)節(jié)炎炎患者合合并有1個以上上的危險險因素11.55%的的患者沒沒有危險險因素24.54%的的患者者有1個個危險因因素28.52%的的患者者有2個個危險因因素35.39%的的患者者有3個個以上的的危險因因素關(guān)節(jié)炎患者合并并最多的GI危險因素素NSAIDs用藥史(63.29%)吸煙(40.43%)高齡(31.14.%)應(yīng)用糖皮皮質(zhì)激素素(28.26%)使用低劑劑量阿司司匹林(14.57%)ATTENTION研研究顯示：關(guān)節(jié)炎患患者胃腸腸道危險險因素認(rèn)認(rèn)知情況況(不知曉率率%)抗凝藥(83.70%)糖皮質(zhì)激激素(74.34%)吸煙(74.26%)使用低劑劑量阿司司匹林(69.88%)NSAIDs用藥史(63.45%)幽門螺旋旋桿菌感感染(58.91%)消化道出出血\穿孔史(57.83%)高齡(56.55%)消化道潰潰瘍史(49.81%)酗酒(40.53%)研究表明明：具有有胃腸道道危險因因素人群群發(fā)生胃腸道風(fēng)風(fēng)險可高高達(dá)正常常人群的的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿貫一等等，《流行病學(xué)學(xué)》第四版，，1997:56.3.RodrííguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前應(yīng)先評評估胃腸腸道風(fēng)險險?GI：gastrointestinal，胃腸道道*使用NSAIDs：150天內(nèi)單次次或多次次使用NSAIDs**使用低劑劑量阿司司匹林：：30天內(nèi)使用用，劑量量為75mg/d2胃腸道危危險因素素——高齡高齡(年齡≥60歲)是發(fā)生NSAIDs相關(guān)上胃胃腸道出出血及穿穿孔事件件的獨立立危險因因素1一項在英國進(jìn)進(jìn)行的對對1475例上消化化道出血血、穿孔孔的病人的的研究顯顯示，與與＜60歲人群相相比，高高齡增加加患者服服用非選選擇性NSAIDs的上胃腸腸道出血血、穿孔孔風(fēng)險，，可達(dá)13.2倍1。GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.胃腸道危危險因素素——長期使用用NSAIDsNSAID可對胃黏黏膜造成成損害，，是唯一一確定的的消化性性潰瘍致致病因子子1。美國的的報道顯顯示，每每年因NSAIDs引起消化化道潰瘍瘍而住院院的患者者約107000人，其中中死亡16000人2。研究顯示示：150天內(nèi)單次次或多次次使用NSAIDs的患者發(fā)發(fā)生胃腸腸道風(fēng)險險較未使使用者增增加4.7倍3。NSAIDs導(dǎo)致的胃胃腸道并并發(fā)癥具具有發(fā)生生早4、發(fā)生率率高5、隱匿性性強(qiáng)5、危害嚴(yán)嚴(yán)重7的特點。。李國慶.現(xiàn)代代診斷與與治療.2005;16(6):378-379.蔣宗濱.中國國疼痛醫(yī)醫(yī)學(xué)雜志志.2006;12(4):241-243.GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.BaskinWN,etal.AnnInternMed.1976;85(3):299-303.LanzeFL,etal.AlimentPharmacolTher.1999;13(6):761-7.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.SinghG,etal.TheJournalRheumatology.1999;26(56):18-24.胃腸道危危險因素素——使用糖皮皮質(zhì)激素素使用糖皮皮質(zhì)激素素的患者者發(fā)生胃胃腸道風(fēng)風(fēng)險是正正常人群群的8.5倍。GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.胃腸道危危險因素素——使用低劑劑量阿司司匹林美國有58%的老年人人服用阿阿司匹林林以預(yù)防防心血管管疾病，，其應(yīng)用用呈持續(xù)續(xù)上升趨趨勢1-2。使用低劑劑量阿司匹林林導(dǎo)致的胃胃腸道風(fēng)風(fēng)險是未未使用者者的2倍3。1.吳小艷..藥物不良良反應(yīng)雜雜志.2010;12(2):149.2.HerlitzJ,etal.AmJCardiovascDrugs.2010;10(2):125-141.3.GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.NSAIDs相關(guān)的上上/下胃腸道道損傷女，61歲，胃潰瘍男，66歲，胃潰瘍女，46歲，重度潰瘍性結(jié)腸炎男，63歲，十二指腸炎女，80歲，橫結(jié)腸粘膜充血水腫糜爛男，53歲，十二指腸球部潰瘍出血圖片來自自C-GIVE病例收集集項目服用阿司司匹林16分鐘和30分鐘后的的胃粘膜膜變化圖示服用用阿司匹匹林16分鐘和30分鐘后胃胃粘膜的的變化，，可以明明顯看到到正常光光滑完整整的胃粘粘膜小凹凹之間出出現(xiàn)了凹凸不平平的蜂巢巢狀損傷傷，以及及粘膜表表面的空空心狀改改變BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.正常胃粘粘膜掃描描電鏡照照片，×400倍服藥16分鐘時胃粘膜掃掃描電鏡鏡照片，，×400倍服藥30分鐘時胃粘膜掃掃描電鏡鏡照片，，×2000倍發(fā)生上和下胃腸道不良事件的患者比例(%)P＜0.00012081(N=2238)(N=2246)接受雙氯氯芬酸加加奧美拉拉唑治療療組患者者上和下下胃腸道道不良事事件發(fā)生生率是接受塞來來昔布治療療組患者的的4倍意向分析人人群劑量塞來昔布200mg,bid雙氯芬酸75mg,bid奧美拉唑20mg,qd4倍NSAID與上和下胃胃腸道不良良事件風(fēng)險險ITT人群主要終點ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ATTENTION調(diào)研研引引發(fā)發(fā)的的對非非甾甾體體類類抗抗炎炎藥藥心心血血管管安安全全性性思思考考最新新發(fā)發(fā)表表的的網(wǎng)網(wǎng)式式薈薈萃萃分分析析關(guān)于于非非甾體體類類抗抗炎炎藥物物心血血管管安安全全性性的網(wǎng)式式薈薈萃萃分分析析2011年1月11日在線線發(fā)表表于于BMJ雜志志2循證證醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)等等級級為為Ⅰa級一種種新新型型薈薈萃萃分分析析，，可可進(jìn)進(jìn)行行數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)間間接接比比較較，，減減少少了了直直接接進(jìn)進(jìn)行行小小樣樣本本研研究究比比較較而而產(chǎn)產(chǎn)生生的的偏偏倚倚11.ThomasLumley.Statist.Med.2002;21:2313––2324.2.SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086.概述述SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086基于人年計算危險比來評價療效，包括NSAIDs與安慰劑及各NSAIDs間比較的危險比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效證據(jù)納入31項大型隨機(jī)對照研究，共116,429例患者，各項研究隨訪12-235周，隨訪超過115000人年；非選擇性NSAIDs：萘普生，布洛芬，雙氯芬酸選擇性COX-2：塞來昔布，依托考昔，羅非昔布，氯美昔布目的規(guī)模藥物分析心血管源性死亡危險比(95%CL)危險比(95%CL)萘普生0.98(0.41-2.37)布洛芬2.39(0.69-8.64)雙氯芬酸3.98(1.48-12.70)塞來昔布2.07(0.98-4.55)依托考昔4.07(1.23-15.70)羅非昔布1.58(0.88-2.84)氯美昔布1.89(0.64-7.09)大多多數(shù)數(shù)NSAID增加加心心血血管管源源性性死死亡亡風(fēng)風(fēng)險險納入入26項研研究究，，312例事事件件，，占占總總死死亡亡的的46%。與與安安慰慰劑劑對對比比，，除除了了萘萘普普生生，，其其他他藥藥物物均均增增加加心心血血管管源源性性死死亡亡風(fēng)風(fēng)險險。。有利利于于安安慰慰劑劑有利利于于NSAIDSvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086萘普普生生220mgBid(1332患者者年年)HR:1.57(95%CI:0.87-2.81)P=0.13塞來來昔昔布布200mgBid(1346患者者年年)安慰慰劑劑(1982患者者年年)1.111.261.73每100人年年APTC事件件數(shù)數(shù)HR:1.14(95%CI:0.61-2.15)P=0.682.01.00.501.5ADAPTResearchGroup.PublicLibrSci(PLoS)ClinTrials.2006:e33:1-10塞來來昔昔布布心心血血管管事事件件發(fā)發(fā)生生率率與與安安慰慰劑劑相相似似但是是，，SCOX-2I的心心血血管管風(fēng)風(fēng)險險尤其其高高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs對心心梗梗的的風(fēng)風(fēng)險險入選選31項研研究究，，受受試試者者達(dá)達(dá)到到116429例患患者者，，115000多例例患患者者隨隨訪訪了了數(shù)數(shù)年年可能能的的作作用用機(jī)機(jī)制制選擇擇性性COX-2抑制制劑劑抑抑制制前前列列腺腺素素但但不不抑抑制制血血栓栓素素，，因因此此會會導(dǎo)導(dǎo)致致凝凝血血機(jī)機(jī)制制中中促血栓栓和抗抗血栓栓作用用的失失衡，出現(xiàn)現(xiàn)促凝凝現(xiàn)象象；由于減少了了具有有擴(kuò)張張作用用的PGI2的產(chǎn)生生，COX-2選擇性性抑制制劑使使得平平衡向向促血血栓傾傾斜，，可能能增加加心血血管系系統(tǒng)血血栓事事件的的發(fā)生生。小結(jié)結(jié)國外LOGICA研究顯顯示超過86%的患者者是胃胃腸道道中、、高危危風(fēng)險險人群群國內(nèi)ATTENTION調(diào)查顯顯示超過88%的患者者是胃胃腸道道中、、高危危風(fēng)險險人群群國內(nèi)近一半半的患者者不知知曉胃胃腸道道高危危因素素的存存在及及其危危害由國內(nèi)內(nèi)外調(diào)調(diào)查研研究引引發(fā)深深思：：使用NSAIDs前應(yīng)先先評估估胃腸腸道風(fēng)風(fēng)險高齡/使用NSAIDs/糖皮質(zhì)質(zhì)激素素/低劑量量阿司司匹林林者應(yīng)慎慎重NSAIDs應(yīng)用塞塞來昔昔布治治療其其胃腸腸道風(fēng)風(fēng)險較較低對COX同工酶酶的再再認(rèn)識識WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分類、、功能能及與與NSAIDs的關(guān)系系COXCOX-1：分布廣廣泛維持機(jī)機(jī)體重重要生生理功功能NSAIDs類抑制制該酶酶引起起一系系列不不良反反應(yīng)，，如胃胃腸道道損傷傷等COX-2：生理狀狀態(tài)下下也少少量存存在炎癥過過程中中大量量合成成NSAIDs類抑制制該酶酶，發(fā)發(fā)揮抗抗炎、、止痛痛、解解熱的的藥理理作用用COX-3：具體不不明，，可能與對乙酰酰氨基酚的獨特特作用機(jī)制制相關(guān)關(guān)藉此而而分類類COX-2抑制劑昔布類塞來昔布羅非昔布

艾瑞昔布依托考昔魯米昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類非那西林有機(jī)酸類奈基烷酸奈丁美酮吲哚類消炎痛舒林酸昔康類美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑劑：特特異性性COX-2抑制劑劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選選擇性性COX-2抑制劑劑NSAIDs類藥物物1.MacDonaldTMetal.Gut.2003;52:1265-1270.嚴(yán)重上上消化化道事事件：：胃腸腸道出出血風(fēng)風(fēng)險昔布類類藥物物明顯顯低于于非選選擇性性NSAIDs胃腸道道出血血相對對風(fēng)險險(95%CI)P=0.04300.20.40.60.81.01.21.4美洛昔昔康其他非非選擇擇性NSAIDs昔布類類藥物物RR=0.84RR=0.36RR=1.0P=0.30395%CI:(0.60-1.17)95%CI:(0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一項比比較選選擇性性COX-2抑制劑劑和美美洛昔昔康，，相對對其它它非選選擇性性NSAIDs在需要要住院院治療療的上上消化化道出出血發(fā)發(fā)生率率的隊隊列研研究。。?潰瘍并并發(fā)癥癥：穿穿孔、、潰瘍瘍出血血、梗梗阻。。?癥狀性性潰瘍瘍是指指內(nèi)窺窺鏡或或鋇餐餐透視視檢查查確診診的潰潰瘍，，但不不伴有有消化化道出出血。。嚴(yán)重上上消化化道事事件：潰瘍瘍并發(fā)發(fā)癥及及癥狀狀性潰潰瘍昔布類明顯顯低于非非選擇擇性NSAIDsCCESS-I研究1選擇性性的NSAIDS非選擇擇性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.發(fā)生率/100患者-年潰瘍并發(fā)癥癥和癥狀性性潰瘍?P<.05P=.008潰瘍并發(fā)癥癥?低50%低88%SUCCESS-I是一項在