正性肌力藥物在心衰中的合理應(yīng)用丁宏泰興市人民醫(yī)院2016-04-22正性肌力藥物在心衰中的合理應(yīng)用丁宏心衰的定義心力衰竭（簡稱心衰，ＨＦ）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損所致的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。２０１４年中國中華醫(yī)學(xué)會(huì)心力衰竭學(xué)組2心衰的定義心力衰竭（簡稱心衰，ＨＦ）是由于任何心臟結(jié)心衰的定義LVEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction，HF-REF)

LVEF

保留的心衰(heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction，HF-PEF)。3心衰的定義LVEF降低的心衰(heartfailurew心衰的定義慢性心衰：在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個(gè)月以上稱為穩(wěn)定性心衰。慢性穩(wěn)定性心衰惡化稱為失代償性心衰。急性心衰：如失代償突然發(fā)生則稱為急性心衰。

急性心衰的另一種形式為心臟急性病變導(dǎo)致的新發(fā)心衰。

4心衰的定義慢性心衰：在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀血流動(dòng)力學(xué)階段解剖學(xué)階段神經(jīng)體液階段分子生物學(xué)階段心衰治療的變遷520世紀(jì)70年代之前，心衰為心肌收縮力不足所致20世紀(jì)70年代至90年代，心衰中前后負(fù)荷的重要性20世紀(jì)90年代之后，認(rèn)識(shí)RAS及交感副交感神經(jīng)內(nèi)分泌因子基因在心衰中的作用血流動(dòng)力學(xué)階段解剖學(xué)階段神經(jīng)體液階段分子生物學(xué)階段心衰治療的心衰治療的變遷病理機(jī)制轉(zhuǎn)變:從負(fù)荷加重到神經(jīng)內(nèi)分泌激活診斷依據(jù)轉(zhuǎn)變:從癥狀到影像心衰指南的轉(zhuǎn)變:從“治”到“防治”治療模式轉(zhuǎn)變:從藥理學(xué)到生物學(xué)治療;從藥物到藥物治療

6心衰治療的變遷病理機(jī)制轉(zhuǎn)變:從負(fù)荷加重到神經(jīng)內(nèi)分泌激活6指南推薦2012ESC急慢性心衰診治指南：正性肌力藥通常用于心排血量嚴(yán)重降低以至于重要器官受損的患者。若要避免與β受體阻滯劑的療效相對(duì)抗，從藥理學(xué)的角度可以使用磷酸二脂酶抑制劑米力農(nóng)。如果認(rèn)為β-阻滯劑是引起低灌注的原因，可考慮用左西孟坦（或磷酸二酯酶抑制劑）靜脈輸注，以逆轉(zhuǎn)β-阻滯劑的作用。7指南推薦2012ESC急慢性心衰診治指南：7指南推薦2013ACCF/AHA心衰治療指南8I類推薦IIa類推薦IIb類推薦III類推薦心源性休克患者為維持系統(tǒng)灌注和保護(hù)器官功能需臨時(shí)使用正性肌力藥物，直到開始后續(xù)治療（如冠脈血運(yùn)重建、機(jī)械循環(huán)支持、心臟移植）或急性誘因問題的消除。處于心衰C階段患者，難以難受指南推薦藥物，或適宜機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植者，可選擇連續(xù)靜脈內(nèi)使用正性肌力藥支持作為“橋接治療”嚴(yán)重收縮功能不全的住院患者合并低血壓，明顯CO下降，為維持系統(tǒng)灌注及保護(hù)重要器官功能，長期、連續(xù)靜脈內(nèi)使用正性肌力藥支持可能是合理的有害的治療。沒有特殊指證和原因，給心衰患者長期持續(xù)或間斷靜脈應(yīng)用正性肌力藥存在潛在的危險(xiǎn)。指南推薦2013ACCF/AHA心衰治療指南8I類推薦II指南推薦2014中國心力衰竭和治療指南（IIbC級(jí)）：正性肌力藥物適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓（≤85mmHg）或CO降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)。9指南推薦9指南推薦10指南推薦10指南推薦11指南推薦11指南推薦HF-PEF的臨床研究均未能證實(shí)對(duì)HF-REF有效的藥物可改善此類患者的預(yù)后和降低死亡率。（PEF-CHF、CHARM-preserved、I-preserve、J-DHF）VALIDD實(shí)驗(yàn)提示對(duì)伴有高血壓的HF-PEF心衰降壓治療是有益的。12指南推薦HF-PEF的臨床研究均未能證實(shí)對(duì)HF-REF有效的指南推薦針對(duì)HF-PEF的癥狀、并存疾病、危險(xiǎn)因素采用綜合性治療：積極控制血壓應(yīng)用利尿劑控制和治療其他基礎(chǔ)疾病和合并癥血運(yùn)重建治療如同時(shí)合并有HF-REF，以治療后者為主13指南推薦針對(duì)HF-PEF的癥狀、并存疾病、危險(xiǎn)因素采用綜合性指南推薦14指南推薦14總體評(píng)價(jià)正性肌力藥物曾長期用于治療心力衰竭，目前仍是心源性休克的基礎(chǔ)用藥。

可即刻改善急性心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)和臨床狀態(tài)，但也有促進(jìn)和誘發(fā)心率增快、心律失常、心肌缺血、低血壓等不良反應(yīng)?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示此類藥能改善心衰癥狀，但不能改善預(yù)后，甚至增加總死亡率。指南推薦的的正性肌力藥物包括洋地黃類藥物(地高辛、西地蘭)、多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟旦。

15總體評(píng)價(jià)正性肌力藥物曾長期用于治療心力衰竭，目前仍是心源性休總體評(píng)價(jià)作用有限地位下降謹(jǐn)慎適用16總體評(píng)價(jià)作用有限16正性肌力藥物藥理機(jī)制17正性肌力藥物藥理機(jī)制17正性肌力藥物作用機(jī)制洋地黃類18兒茶酚胺類磷酸二酯酶抑制劑左息孟旦Na+-Ca2+交換Na+/K+-ATP酶AC酶活化受體Ca2+通道開放游離型Ca2+cAMP磷酸二酯酶活性收縮蛋白對(duì)Ca2+敏感性正性肌力藥物作用機(jī)制洋地黃類18兒茶酚胺類磷酸二酯酶左息孟旦心衰指南推薦正性肌力藥物洋地黃類藥物多巴胺、多巴酚丁胺米力農(nóng)左西孟旦

19心衰指南推薦正性肌力藥物洋地黃類藥物19洋地黃20二年生或多年生草本植物從紫花洋地黃葉中已分離出20余種強(qiáng)心甙，又從其種子中又分離出達(dá)30種強(qiáng)心甙洋地黃20二年生或多年生草本植物洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)通過正性肌力作用及抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活治療心衰2014中國心衰指南推薦地高辛適用于已應(yīng)用ACEI或ARB,β受體阻滯劑治療，醛固酮受體拮抗劑和利尿劑治療，仍持續(xù)有癥狀，LVEF≤45%的患者，特別是心衰合并快房顫者。(Ⅱa類，B級(jí))慢性心衰治療中，可改善癥狀和心功能，降低因心衰住院的危險(xiǎn)，停用地高辛可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀惡化在急性心力衰竭治療中，洋地黃類能輕度增加心輸出量降低左心室充盈壓和改善癥狀(IIa類，C級(jí))。

21洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)通過正性肌力作用及抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)5.急性心力衰竭并非適用洋地黃的指癥，除非合并快速心事率的房顫心衰伴快速心室率房顫患者，地高辛和β受體阻滯劑聯(lián)用可更有效的控制心室率。不推薦早期應(yīng)用，不推薦應(yīng)用于心功能I級(jí)的患者。對(duì)總死亡率的影響為中性,其安全性、耐受性良好。

不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)。22洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)5.急性心力衰竭并非適用洋地黃的洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)9.洋地黃類在臨床上雖屬較為常用和歷史最久的正性肌力藥物，但其正性肌力作用并不強(qiáng)，冠心病如急性心肌梗死、嚴(yán)重心肌缺血，以及重癥心肌炎等伴嚴(yán)重心肌損傷的疾病，均不適合應(yīng)用。10.洋地黃不改善舒張功能，單純舒張功能不全并不是洋地黃的適應(yīng)證。11.右心衰竭可使用洋地黃、但療效不佳。少數(shù)右心衰竭是原發(fā)的，如慢性肺心病、急性肺栓塞、某些先天性心臟病、原發(fā)性肺高壓等，應(yīng)以治療原發(fā)病為主。23洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)9.洋地黃類在臨床上雖屬較為常常用洋地黃制劑急性心衰伴快速心室率的房顫患者：

西地蘭0.2～0.4mg緩慢靜脈注射，2～4h后可再用0.2mg。慢性心衰治療：地高辛維持量0.125～0.25mg／d

老年或腎功能受損者劑量減半。3.控制房顫的快速心室率：劑量可增加至0.375～0.50mg／d。應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測地高辛中毒等不良反應(yīng)及藥物濃度，血藥濃度維持在0.5～0.8ng/ml。

24常用洋地黃制劑急性心衰伴快速心室率的房顫患者：西地蘭0.2常用洋地黃制劑原則上同一天盡量使用同一種制劑。一般心衰無需先用快速制劑，開始就用地高辛。緊急時(shí)先用毛花甙丙，后換用地高辛，銜接的快慢依心衰程度和心率而定。在使用地高辛期間加用毛花甙丙不受地高辛用藥時(shí)間的限制，但易致洋地黃中毒，只有急性或嚴(yán)重左心衰伴房撲和房顫且室率快時(shí)方適合，最好臨時(shí)加用一次，且盡量使用小劑量。

勿連續(xù)數(shù)日快速與緩慢洋地黃合用。25常用洋地黃制劑原則上同一天盡量使用同一種制劑。一般心衰無需先禁忌癥及慎用洋地黃情況洋地黃中毒及過敏、低鉀血癥肥厚梗阻型心肌病單純的重度二尖瓣狹窄預(yù)激伴房顫竇房傳導(dǎo)阻滯二度或高度房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝永久性起搏器）AMI急性期（＜24h）的患者。26禁忌癥及慎用洋地黃情況洋地黃中毒及過敏、低鉀血癥26禁忌癥及慎用洋地黃情況與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物(如胺碘酮、β受體阻滯劑)合用時(shí)須謹(jǐn)慎?？岫　⒕S拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素、伊曲康唑等可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需減量。

老年人、腎功能不全患者、COPD、肺心病患者適用洋地黃時(shí)易出現(xiàn)中毒，應(yīng)減量使用。27禁忌癥及慎用洋地黃情況與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物(如胺洋地黃不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)心律失常，最常見為室性早搏，快速性房性心律失常又伴有傳導(dǎo)阻滯是洋地黃中毒的特征性表現(xiàn)胃腸道癥狀(厭食、惡心和嘔吐)神經(jīng)精神癥狀(視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯(cuò)亂)。常出現(xiàn)于血清地高辛藥物濃度＞2.0ng/ml時(shí)，也見于地高辛水平較低時(shí)，如低鉀、低鎂、心肌缺血、甲狀腺功能低下時(shí)。地高辛經(jīng)腎清除排泄，腎功能受損患者易中毒。28洋地黃不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)28洋地黃中毒處理洋地黃中毒的處理是立即停藥。快速性心律失常者，補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂，室性心律失常可用利多卡因，禁用電除顫。緩慢性心律失常者，予阿托品0.5～1.0mg靜注。

29洋地黃中毒處理洋地黃中毒的處理是立即停藥。29多巴胺及多巴酚丁胺30鹽酸多巴酚丁胺為多巴胺同系物，為一選擇性心臟β1-受體興奮劑。多巴胺(dopamine)是NA的前體物質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺及多巴酚丁胺30鹽酸多巴酚丁胺為多巴胺同系物，為一選擇多巴胺在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)IIa類，C級(jí)

作用于呈劑量依賴性的三種受體：

小劑量（＜3μg/kg.min）作用于多巴胺受體，選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)脈

，促進(jìn)利尿；

中等劑量（3～5μg/kg.min）作用于β受體，正性肌力作用，增加心肌收縮力和心率及心排血量；

大劑量（＞5μg/kg.min）作用于α受體，有外周血管收縮作用。2.用藥個(gè)體差異大，從小劑量開始，逐漸增加劑量，短期應(yīng)用。可引起低氧血癥，應(yīng)監(jiān)測SaO，必要時(shí)給氧。常用于心衰合并血壓低的患者。當(dāng)患者對(duì)利尿劑反應(yīng)不佳或者合并有腎功能不全時(shí)，小劑量的多巴胺聯(lián)合利尿劑可以增加利尿劑的反應(yīng)性，同時(shí)改善腎功能及增加腎血流。

31多巴胺在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)IIa類，C級(jí)31多巴胺常用制劑規(guī)格：20ml20mg口服無效，靜脈注入1-2min起效，緩慢滴注可延長至10min,一般靜注后10min作用達(dá)高峰，作用時(shí)間的長短與用量不相關(guān)。

半衰期約為2分鐘左右。

，不易通過血-腦脊液屏障32多巴胺常用制劑規(guī)格：20ml20mg32多巴胺常見不良反應(yīng)心悸惡心頭痛，胸痛氣短心動(dòng)過速，心律不齊血壓升高，甚至肺動(dòng)脈高壓發(fā)生藥物外滲，局部壞死33多巴胺常見不良反應(yīng)心悸惡心頭痛，胸痛氣短33多巴胺應(yīng)用注意事項(xiàng)梗阻型肥厚型心肌病禁用不能與β受體阻滯劑聯(lián)用Af伴快速心事率患者可先用洋地黃治療，再應(yīng)用多巴胺適用時(shí)監(jiān)測生命體征，根據(jù)病情調(diào)節(jié)合適劑量與速度盡量選擇深靜脈用藥，同一血管長期用藥易導(dǎo)致局部皮膚損傷，注意更換血管34多巴胺應(yīng)用注意事項(xiàng)梗阻型肥厚型心肌病禁用34多巴酚丁胺短期應(yīng)用可增加心輸出量，降低LVEDP，改善外周灌注，緩解癥狀對(duì)心率影響不明顯，F(xiàn)IRST研究表明：在重癥心衰患者持續(xù)靜滴多巴酚丁胺增加總死亡率。用法：2～20μg/kg.min靜脈滴注。根據(jù)癥狀的變化調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有心律失常、心動(dòng)過速、加重心肌缺血。其半衰期短，停藥10～12分鐘后98％的藥被清除。正在應(yīng)用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴酚丁胺和多巴胺。

35Ⅱa類，c級(jí)多巴酚丁胺短期應(yīng)用可增加心輸出量，降低LVEDP，改善外周灌多巴胺及多巴酚丁胺36多巴胺多巴酚丁胺聯(lián)用腎血管擴(kuò)張?jiān)黾?可以獲得較大的正性肌力作用，同時(shí)由于多巴胺擴(kuò)張腎臟血管，可產(chǎn)生利尿作用。合用還可避免大劑量多巴胺使外周血管收縮，總外周阻力增加的不良反應(yīng)。HR增加影響小總外周阻力增加增加不明顯心肌收縮力量增加增加多巴胺及多巴酚丁胺36多巴胺多巴酚丁胺聯(lián)用腎血管擴(kuò)張?jiān)黾?可多巴酚丁胺應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病禁用瓣膜性機(jī)械梗阻禁用心房纖顫慎用，加快房室傳導(dǎo)，心室率加速，如須用本品，應(yīng)先給予洋地黃類藥大劑量心率增快，心肌耗氧增多，梗死面積增加偶見室性心律失常心率增加不超過基礎(chǔ)心率的10%37多巴酚丁胺應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病禁用37磷酸二醋酶抑制劑米力農(nóng)(Ⅱb類，c級(jí))OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)在慢性心衰急性失代償住院患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上常規(guī)加用米力農(nóng)對(duì)院內(nèi)死亡率和60天死亡率無影響對(duì)于慢性心衰急性失代償，由于患者長期應(yīng)用β阻滯劑，不適合使用多巴酚丁胺和多巴胺，此時(shí)米力農(nóng)是一個(gè)合適的選擇。

38磷酸二醋酶抑制劑米力農(nóng)(Ⅱb類，c級(jí))38米力農(nóng)其他藥理作用1.利尿和保護(hù)腎功能作用：通過擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈增加腎小球?yàn)V過率,增強(qiáng)利尿作用；通過增強(qiáng)心功能,增加腎臟有效循環(huán)血量,增強(qiáng)利尿作用;

2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響通過增加腎臟血流抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性。減少TNF-α，IL-6等炎癥因子和改善aFas、sFas:sFas-L比率等細(xì)胞凋亡因子,使HF的病理生理改變向良性循環(huán)轉(zhuǎn)化。，39米力農(nóng)其他藥理作用1.利尿和保護(hù)腎功能作用：通過擴(kuò)張腎米力農(nóng)常用制劑40負(fù)荷量（μg/kg）負(fù)荷量速度（min）維持量（μg/kg/min）參考指南N/R—0.125～0.752013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南25～7510～200.375～0.752012年ESC急慢性心衰指南25～50>100.375～0.752014年中國心衰診療指南米力農(nóng)常用制劑40負(fù)荷量（μg/kg）負(fù)荷量速度（min）維米力農(nóng)常見不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))心律失常（竇速，室早）的發(fā)生率極低罕見的血小板減少個(gè)別肝功輕度異常少數(shù)出現(xiàn)頭痛，頭暈等(推注速度相關(guān))41米力農(nóng)常見不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))4米力農(nóng)應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）用藥期間監(jiān)測心率、心律、血壓、必要時(shí)調(diào)整劑量室性心律失常，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予利多卡因、胺碘酮及時(shí)治療（不需預(yù)防應(yīng)用）給藥前后和用藥期間需注意糾正低血容量、電解質(zhì)失衡合并用強(qiáng)利尿劑（托拉塞米）時(shí)，應(yīng)注意糾正血容量不足與電解質(zhì)平衡米力農(nóng)（PH3.2~4.0）不能與呋塞米（PH8.5~9.5）在同一靜脈通路中使用，可能會(huì)相互作用生成沉淀物42米力農(nóng)應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加米力農(nóng)應(yīng)用注意事項(xiàng)7.腎功能不全患者從最小維持量開始用藥（0.125μg/kg/min）。8.米力農(nóng)與丙吡胺同用可導(dǎo)致血壓過低。聯(lián)合使用多巴胺或腎上腺素等升壓藥。心率（或心室率）<150次/分等，均可用藥（專家建議)心衰合用快速心律失常時(shí)，力康可聯(lián)合胺碘酮、β受體阻滯劑或洋地黃處理；快速的房顫和房撲，需先用洋地黃糾正心室率，等心室率減慢后，再用力康。43米力農(nóng)應(yīng)用注意事項(xiàng)7.腎功能不全患者從最小維持量開始用藥米力農(nóng)使用注意事項(xiàng)44

出現(xiàn)以下兩種情況需停藥：1.影響了血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)；2.患者不能耐受。如無以上情況，即使出現(xiàn)心律失常，亦無需停藥。米力農(nóng)使用注意事項(xiàng)44鈣離子增敏劑左西孟旦(IIa類，B級(jí))：正性肌力作用獨(dú)立于β腎上腺素能刺激，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。SURVIVE研究顯示該藥在緩解臨床癥狀、改善預(yù)后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明顯下降。冠心病患者應(yīng)用不增加病死率。

45鈣離子增敏劑左西孟旦(IIa類，B級(jí))：45左西孟旦常用劑量及注意事項(xiàng)

用法：負(fù)荷劑量12mg/kg（10min）靜脈推注，繼后0.05～0.2mg/kg.min靜脈滴注，可酌情減半或加倍。

對(duì)于收縮壓＜100mmHg的患者，不需負(fù)荷劑量，可直接用維持劑量，防止發(fā)生低血壓。

應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測血壓和心電圖，避免血壓過低和心律失常的發(fā)生。左西孟旦的半衰期相當(dāng)短，但它的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)因?yàn)槠溆谢钚缘拇x產(chǎn)物的存在而延長

46左西孟旦常用劑量及注意事項(xiàng)46終末期心臟衰竭中的應(yīng)用

終末期心臟衰竭是一種漸進(jìn)性疾病，死亡率高，治療手段有限。長期使用目前的正性肌力藥不能改善甚至使總死亡率上升。

然而在我國現(xiàn)實(shí)醫(yī)療條件下，患者行心臟移植和使用心臟輔助裝置可能性很小，正性肌力藥物仍有其使用價(jià)值。

難治性終末期心衰患者，對(duì)于靜脈滴注正性肌力藥(如多巴酚丁胺、米力農(nóng))和血管擴(kuò)張劑(如硝酸甘油、硝普鈉)，可作為姑息療法，短期(3～5d)應(yīng)用以緩解癥狀(1Ib類，C級(jí))。一旦情況穩(wěn)定，即應(yīng)改換為口服方案。

能中斷應(yīng)用靜脈正性肌力藥者，不推薦常規(guī)間歇靜脈滴注正性肌力藥(Ⅲ類，B級(jí))。若患者無法中斷靜脈治療，可持續(xù)靜脈輸注多巴酚丁胺、米力農(nóng)，通常應(yīng)用于等待心臟移植的患者。

47終末期心臟衰竭中的應(yīng)用

終末期心臟衰竭是一種漸進(jìn)性疾病，死亡新的希望

新的正性肌力藥物藥的研發(fā)方向是能改善心肌收縮性能而不增加心肌耗氧量。目前正在進(jìn)行的istaroxime、SERCA2a基因治療、Omecamtivmecarbil等的臨床試驗(yàn)可能帶來心衰治療的新希望。48新的希望新的正性肌力藥物藥的研發(fā)方向是能改善心肌收縮總結(jié)應(yīng)用此類藥需全面衡量

1.必須綜合評(píng)價(jià)臨床狀況，如是否伴組織低灌注的表現(xiàn)，僅用于有明確的嚴(yán)重心臟收縮功能不全、低血壓和低心排（低灌注）證據(jù)的患者。

2.血壓降低伴低心輸出量或低灌注時(shí)應(yīng)盡早使用，而當(dāng)器官灌注恢復(fù)和(或)循環(huán)淤血減輕時(shí)則應(yīng)盡快停用。

3.藥物的劑量和靜脈滴注速度應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)作調(diào)整，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。

4.用藥期間應(yīng)持續(xù)心電、血壓監(jiān)測。

5.血壓正常又無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用。

49總結(jié)應(yīng)用此類藥需全面衡量

4950謝謝50謝謝正性肌力藥物在心衰中的合理應(yīng)用丁宏泰興市人民醫(yī)院2016-04-22正性肌力藥物在心衰中的合理應(yīng)用丁宏心衰的定義心力衰竭（簡稱心衰，ＨＦ）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損所致的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。２０１４年中國中華醫(yī)學(xué)會(huì)心力衰竭學(xué)組52心衰的定義心力衰竭（簡稱心衰，ＨＦ）是由于任何心臟結(jié)心衰的定義LVEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction，HF-REF)

LVEF

保留的心衰(heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction，HF-PEF)。53心衰的定義LVEF降低的心衰(heartfailurew心衰的定義慢性心衰：在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀、體征的為慢性心衰。慢性心衰癥狀、體征穩(wěn)定1個(gè)月以上稱為穩(wěn)定性心衰。慢性穩(wěn)定性心衰惡化稱為失代償性心衰。急性心衰：如失代償突然發(fā)生則稱為急性心衰。

急性心衰的另一種形式為心臟急性病變導(dǎo)致的新發(fā)心衰。

54心衰的定義慢性心衰：在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀血流動(dòng)力學(xué)階段解剖學(xué)階段神經(jīng)體液階段分子生物學(xué)階段心衰治療的變遷5520世紀(jì)70年代之前，心衰為心肌收縮力不足所致20世紀(jì)70年代至90年代，心衰中前后負(fù)荷的重要性20世紀(jì)90年代之后，認(rèn)識(shí)RAS及交感副交感神經(jīng)內(nèi)分泌因子基因在心衰中的作用血流動(dòng)力學(xué)階段解剖學(xué)階段神經(jīng)體液階段分子生物學(xué)階段心衰治療的心衰治療的變遷病理機(jī)制轉(zhuǎn)變:從負(fù)荷加重到神經(jīng)內(nèi)分泌激活診斷依據(jù)轉(zhuǎn)變:從癥狀到影像心衰指南的轉(zhuǎn)變:從“治”到“防治”治療模式轉(zhuǎn)變:從藥理學(xué)到生物學(xué)治療;從藥物到藥物治療

56心衰治療的變遷病理機(jī)制轉(zhuǎn)變:從負(fù)荷加重到神經(jīng)內(nèi)分泌激活6指南推薦2012ESC急慢性心衰診治指南：正性肌力藥通常用于心排血量嚴(yán)重降低以至于重要器官受損的患者。若要避免與β受體阻滯劑的療效相對(duì)抗，從藥理學(xué)的角度可以使用磷酸二脂酶抑制劑米力農(nóng)。如果認(rèn)為β-阻滯劑是引起低灌注的原因，可考慮用左西孟坦（或磷酸二酯酶抑制劑）靜脈輸注，以逆轉(zhuǎn)β-阻滯劑的作用。57指南推薦2012ESC急慢性心衰診治指南：7指南推薦2013ACCF/AHA心衰治療指南58I類推薦IIa類推薦IIb類推薦III類推薦心源性休克患者為維持系統(tǒng)灌注和保護(hù)器官功能需臨時(shí)使用正性肌力藥物，直到開始后續(xù)治療（如冠脈血運(yùn)重建、機(jī)械循環(huán)支持、心臟移植）或急性誘因問題的消除。處于心衰C階段患者，難以難受指南推薦藥物，或適宜機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植者，可選擇連續(xù)靜脈內(nèi)使用正性肌力藥支持作為“橋接治療”嚴(yán)重收縮功能不全的住院患者合并低血壓，明顯CO下降，為維持系統(tǒng)灌注及保護(hù)重要器官功能，長期、連續(xù)靜脈內(nèi)使用正性肌力藥支持可能是合理的有害的治療。沒有特殊指證和原因，給心衰患者長期持續(xù)或間斷靜脈應(yīng)用正性肌力藥存在潛在的危險(xiǎn)。指南推薦2013ACCF/AHA心衰治療指南8I類推薦II指南推薦2014中國心力衰竭和治療指南（IIbC級(jí)）：正性肌力藥物適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓（≤85mmHg）或CO降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)。59指南推薦9指南推薦60指南推薦10指南推薦61指南推薦11指南推薦HF-PEF的臨床研究均未能證實(shí)對(duì)HF-REF有效的藥物可改善此類患者的預(yù)后和降低死亡率。（PEF-CHF、CHARM-preserved、I-preserve、J-DHF）VALIDD實(shí)驗(yàn)提示對(duì)伴有高血壓的HF-PEF心衰降壓治療是有益的。62指南推薦HF-PEF的臨床研究均未能證實(shí)對(duì)HF-REF有效的指南推薦針對(duì)HF-PEF的癥狀、并存疾病、危險(xiǎn)因素采用綜合性治療：積極控制血壓應(yīng)用利尿劑控制和治療其他基礎(chǔ)疾病和合并癥血運(yùn)重建治療如同時(shí)合并有HF-REF，以治療后者為主63指南推薦針對(duì)HF-PEF的癥狀、并存疾病、危險(xiǎn)因素采用綜合性指南推薦64指南推薦14總體評(píng)價(jià)正性肌力藥物曾長期用于治療心力衰竭，目前仍是心源性休克的基礎(chǔ)用藥。

可即刻改善急性心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)和臨床狀態(tài)，但也有促進(jìn)和誘發(fā)心率增快、心律失常、心肌缺血、低血壓等不良反應(yīng)?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示此類藥能改善心衰癥狀，但不能改善預(yù)后，甚至增加總死亡率。指南推薦的的正性肌力藥物包括洋地黃類藥物(地高辛、西地蘭)、多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟旦。

65總體評(píng)價(jià)正性肌力藥物曾長期用于治療心力衰竭，目前仍是心源性休總體評(píng)價(jià)作用有限地位下降謹(jǐn)慎適用66總體評(píng)價(jià)作用有限16正性肌力藥物藥理機(jī)制67正性肌力藥物藥理機(jī)制17正性肌力藥物作用機(jī)制洋地黃類68兒茶酚胺類磷酸二酯酶抑制劑左息孟旦Na+-Ca2+交換Na+/K+-ATP酶AC酶活化受體Ca2+通道開放游離型Ca2+cAMP磷酸二酯酶活性收縮蛋白對(duì)Ca2+敏感性正性肌力藥物作用機(jī)制洋地黃類18兒茶酚胺類磷酸二酯酶左息孟旦心衰指南推薦正性肌力藥物洋地黃類藥物多巴胺、多巴酚丁胺米力農(nóng)左西孟旦

69心衰指南推薦正性肌力藥物洋地黃類藥物19洋地黃70二年生或多年生草本植物從紫花洋地黃葉中已分離出20余種強(qiáng)心甙，又從其種子中又分離出達(dá)30種強(qiáng)心甙洋地黃20二年生或多年生草本植物洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)通過正性肌力作用及抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活治療心衰2014中國心衰指南推薦地高辛適用于已應(yīng)用ACEI或ARB,β受體阻滯劑治療，醛固酮受體拮抗劑和利尿劑治療，仍持續(xù)有癥狀，LVEF≤45%的患者，特別是心衰合并快房顫者。(Ⅱa類，B級(jí))慢性心衰治療中，可改善癥狀和心功能，降低因心衰住院的危險(xiǎn)，停用地高辛可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀惡化在急性心力衰竭治療中，洋地黃類能輕度增加心輸出量降低左心室充盈壓和改善癥狀(IIa類，C級(jí))。

71洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)通過正性肌力作用及抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)5.急性心力衰竭并非適用洋地黃的指癥，除非合并快速心事率的房顫心衰伴快速心室率房顫患者，地高辛和β受體阻滯劑聯(lián)用可更有效的控制心室率。不推薦早期應(yīng)用，不推薦應(yīng)用于心功能I級(jí)的患者。對(duì)總死亡率的影響為中性,其安全性、耐受性良好。

不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)。72洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)5.急性心力衰竭并非適用洋地黃的洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)9.洋地黃類在臨床上雖屬較為常用和歷史最久的正性肌力藥物，但其正性肌力作用并不強(qiáng)，冠心病如急性心肌梗死、嚴(yán)重心肌缺血，以及重癥心肌炎等伴嚴(yán)重心肌損傷的疾病，均不適合應(yīng)用。10.洋地黃不改善舒張功能，單純舒張功能不全并不是洋地黃的適應(yīng)證。11.右心衰竭可使用洋地黃、但療效不佳。少數(shù)右心衰竭是原發(fā)的，如慢性肺心病、急性肺栓塞、某些先天性心臟病、原發(fā)性肺高壓等，應(yīng)以治療原發(fā)病為主。73洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)9.洋地黃類在臨床上雖屬較為常常用洋地黃制劑急性心衰伴快速心室率的房顫患者：

西地蘭0.2～0.4mg緩慢靜脈注射，2～4h后可再用0.2mg。慢性心衰治療：地高辛維持量0.125～0.25mg／d

老年或腎功能受損者劑量減半。3.控制房顫的快速心室率：劑量可增加至0.375～0.50mg／d。應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測地高辛中毒等不良反應(yīng)及藥物濃度，血藥濃度維持在0.5～0.8ng/ml。

74常用洋地黃制劑急性心衰伴快速心室率的房顫患者：西地蘭0.2常用洋地黃制劑原則上同一天盡量使用同一種制劑。一般心衰無需先用快速制劑，開始就用地高辛。緊急時(shí)先用毛花甙丙，后換用地高辛，銜接的快慢依心衰程度和心率而定。在使用地高辛期間加用毛花甙丙不受地高辛用藥時(shí)間的限制，但易致洋地黃中毒，只有急性或嚴(yán)重左心衰伴房撲和房顫且室率快時(shí)方適合，最好臨時(shí)加用一次，且盡量使用小劑量。

勿連續(xù)數(shù)日快速與緩慢洋地黃合用。75常用洋地黃制劑原則上同一天盡量使用同一種制劑。一般心衰無需先禁忌癥及慎用洋地黃情況洋地黃中毒及過敏、低鉀血癥肥厚梗阻型心肌病單純的重度二尖瓣狹窄預(yù)激伴房顫竇房傳導(dǎo)阻滯二度或高度房室傳導(dǎo)阻滯（除非已安裝永久性起搏器）AMI急性期（＜24h）的患者。76禁忌癥及慎用洋地黃情況洋地黃中毒及過敏、低鉀血癥26禁忌癥及慎用洋地黃情況與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物(如胺碘酮、β受體阻滯劑)合用時(shí)須謹(jǐn)慎?？岫?、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素、伊曲康唑等可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需減量。

老年人、腎功能不全患者、COPD、肺心病患者適用洋地黃時(shí)易出現(xiàn)中毒，應(yīng)減量使用。77禁忌癥及慎用洋地黃情況與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物(如胺洋地黃不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)心律失常，最常見為室性早搏，快速性房性心律失常又伴有傳導(dǎo)阻滯是洋地黃中毒的特征性表現(xiàn)胃腸道癥狀(厭食、惡心和嘔吐)神經(jīng)精神癥狀(視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯(cuò)亂)。常出現(xiàn)于血清地高辛藥物濃度＞2.0ng/ml時(shí)，也見于地高辛水平較低時(shí)，如低鉀、低鎂、心肌缺血、甲狀腺功能低下時(shí)。地高辛經(jīng)腎清除排泄，腎功能受損患者易中毒。78洋地黃不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)28洋地黃中毒處理洋地黃中毒的處理是立即停藥?？焖傩孕穆墒СＵ?，補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂，室性心律失?？捎美嗫ㄒ?，禁用電除顫。緩慢性心律失常者，予阿托品0.5～1.0mg靜注。

79洋地黃中毒處理洋地黃中毒的處理是立即停藥。29多巴胺及多巴酚丁胺80鹽酸多巴酚丁胺為多巴胺同系物，為一選擇性心臟β1-受體興奮劑。多巴胺(dopamine)是NA的前體物質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺及多巴酚丁胺30鹽酸多巴酚丁胺為多巴胺同系物，為一選擇多巴胺在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)IIa類，C級(jí)

作用于呈劑量依賴性的三種受體：

小劑量（＜3μg/kg.min）作用于多巴胺受體，選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)脈

，促進(jìn)利尿；

中等劑量（3～5μg/kg.min）作用于β受體，正性肌力作用，增加心肌收縮力和心率及心排血量；

大劑量（＞5μg/kg.min）作用于α受體，有外周血管收縮作用。2.用藥個(gè)體差異大，從小劑量開始，逐漸增加劑量，短期應(yīng)用。可引起低氧血癥，應(yīng)監(jiān)測SaO，必要時(shí)給氧。常用于心衰合并血壓低的患者。當(dāng)患者對(duì)利尿劑反應(yīng)不佳或者合并有腎功能不全時(shí)，小劑量的多巴胺聯(lián)合利尿劑可以增加利尿劑的反應(yīng)性，同時(shí)改善腎功能及增加腎血流。

81多巴胺在心衰中的應(yīng)用要點(diǎn)IIa類，C級(jí)31多巴胺常用制劑規(guī)格：20ml20mg口服無效，靜脈注入1-2min起效，緩慢滴注可延長至10min,一般靜注后10min作用達(dá)高峰，作用時(shí)間的長短與用量不相關(guān)。

半衰期約為2分鐘左右。

，不易通過血-腦脊液屏障82多巴胺常用制劑規(guī)格：20ml20mg32多巴胺常見不良反應(yīng)心悸惡心頭痛，胸痛氣短心動(dòng)過速，心律不齊血壓升高，甚至肺動(dòng)脈高壓發(fā)生藥物外滲，局部壞死83多巴胺常見不良反應(yīng)心悸惡心頭痛，胸痛氣短33多巴胺應(yīng)用注意事項(xiàng)梗阻型肥厚型心肌病禁用不能與β受體阻滯劑聯(lián)用Af伴快速心事率患者可先用洋地黃治療，再應(yīng)用多巴胺適用時(shí)監(jiān)測生命體征，根據(jù)病情調(diào)節(jié)合適劑量與速度盡量選擇深靜脈用藥，同一血管長期用藥易導(dǎo)致局部皮膚損傷，注意更換血管84多巴胺應(yīng)用注意事項(xiàng)梗阻型肥厚型心肌病禁用34多巴酚丁胺短期應(yīng)用可增加心輸出量，降低LVEDP，改善外周灌注，緩解癥狀對(duì)心率影響不明顯，F(xiàn)IRST研究表明：在重癥心衰患者持續(xù)靜滴多巴酚丁胺增加總死亡率。用法：2～20μg/kg.min靜脈滴注。根據(jù)癥狀的變化調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有心律失常、心動(dòng)過速、加重心肌缺血。其半衰期短，停藥10～12分鐘后98％的藥被清除。正在應(yīng)用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴酚丁胺和多巴胺。

85Ⅱa類，c級(jí)多巴酚丁胺短期應(yīng)用可增加心輸出量，降低LVEDP，改善外周灌多巴胺及多巴酚丁胺86多巴胺多巴酚丁胺聯(lián)用腎血管擴(kuò)張?jiān)黾?可以獲得較大的正性肌力作用，同時(shí)由于多巴胺擴(kuò)張腎臟血管，可產(chǎn)生利尿作用。合用還可避免大劑量多巴胺使外周血管收縮，總外周阻力增加的不良反應(yīng)。HR增加影響小總外周阻力增加增加不明顯心肌收縮力量增加增加多巴胺及多巴酚丁胺36多巴胺多巴酚丁胺聯(lián)用腎血管擴(kuò)張?jiān)黾?可多巴酚丁胺應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病禁用瓣膜性機(jī)械梗阻禁用心房纖顫慎用，加快房室傳導(dǎo)，心室率加速，如須用本品，應(yīng)先給予洋地黃類藥大劑量心率增快，心肌耗氧增多，梗死面積增加偶見室性心律失常心率增加不超過基礎(chǔ)心率的10%87多巴酚丁胺應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病禁用37磷酸二醋酶抑制劑米力農(nóng)(Ⅱb類，c級(jí))OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)在慢性心衰急性失代償住院患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上常規(guī)加用米力農(nóng)對(duì)院內(nèi)死亡率和60天死亡率無影響對(duì)于慢性心衰急性失代償，由于患者長期應(yīng)用β阻滯劑，不適合使用多巴酚丁胺和多巴胺，此時(shí)米力農(nóng)是一個(gè)合適的選擇。

88磷酸二醋酶抑制劑米力農(nóng)(Ⅱb類，c級(jí))38米力農(nóng)其他藥理作用1.利尿和保護(hù)腎功能作用：通過擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈增加腎小球?yàn)V過率,增強(qiáng)利尿作用；通過增強(qiáng)心功能,增加腎臟有效循環(huán)血量,增強(qiáng)利尿作用;

2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響通過增加腎臟血流抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性。減少TNF-α，IL-6等炎癥因子和改善aFas、sFas:sFas-L比率等細(xì)胞凋亡因子,使HF的病理生理改變向良性循環(huán)轉(zhuǎn)化。，89米力農(nóng)其他藥理作用1.利尿和保護(hù)腎功能作用：通過擴(kuò)張腎米力農(nóng)常用制劑90負(fù)荷量（μg/kg）負(fù)荷量速度（min）維持量（μg/kg/min）參考指南N/R—0.125～0.752013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南25～7510～200.375～0.752012年ESC急慢性心衰指南25～50>100.375～0.752014年中國心衰診療指南米力農(nóng)常用制劑40負(fù)荷量（μg/kg）負(fù)荷量速度（min）維米力農(nóng)常見不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))心律失常（竇速，室早）的發(fā)生率極低罕見的血小板減少個(gè)別肝功輕度異常少數(shù)出現(xiàn)頭痛，頭暈等(推注速度相關(guān))91米力農(nóng)常見不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))4米力農(nóng)應(yīng)用注意事項(xiàng)肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）用藥期間監(jiān)測心率、心律、血壓、必要時(shí)調(diào)整劑量室性心律失常，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予利多卡因