化療藥物常見及特異性不良反應(yīng)重視化療藥物常見及特異性不良反應(yīng)

臨床應(yīng)該做到正確診斷、即時(shí)治療并合理調(diào)整劑量要熟悉其作用機(jī)制、適應(yīng)證、恰當(dāng)?shù)膭┝客?，還要清楚地了解抗腫瘤藥物預(yù)期可出現(xiàn)的特異性及非特異性的不良反應(yīng)，做到快速診斷，即時(shí)治療。

癥狀一：骨髓毒性骨髓功能抑制是非常常見的化療非特異性毒性，近90%化療藥物可出現(xiàn)骨髓抑制情況。骨髓抑制主要表現(xiàn)為化療藥物對(duì)特定干細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的影響，骨髓抑制對(duì)骨髓中特定的干細(xì)胞損傷將減少周圍血液中成熟的、有功能的血細(xì)胞數(shù)量，其減少的程度與外周血液中血細(xì)胞成分的生存期有關(guān)。如紅細(xì)胞的生物半衰期為120天，血小板為5~7天，粒細(xì)胞為6~8小時(shí)，所以化療后首先表現(xiàn)出血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的是白細(xì)胞，然后是血小板、紅細(xì)胞。

治療輕度白細(xì)胞抑制且無繼續(xù)降低趨勢(shì)：密切觀察，加強(qiáng)營養(yǎng)，可口服恢復(fù)血象藥物：如利血生、生白片等。

中度白細(xì)胞抑制無感染征象：可皮下注射G-CSF，一般3~5日可恢復(fù)正常。G-CSF、G-MCSF的應(yīng)用：推薦劑量為G-CSF5ug/kg/天，GMCSF250ug/m2/天，給藥途徑：scoriv，注意：化療后24~48h，化療前24小時(shí)給藥，存在毒副作用。

重度白細(xì)胞抑制且存在感染征象，或粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱：（1）廣譜抗生素，血及感染病灶細(xì)菌培養(yǎng)+敏感試驗(yàn)；（2）G-CSF（NCCN推薦：非格司亭或G-CSF5~10mg/kgscqd）直至中性粒細(xì)胞低峰計(jì)數(shù)至少達(dá)到正常值；（3）消毒隔離，必要時(shí)成分輸血；（4）每2~3天復(fù)查白細(xì)胞值。血小板減少多種化療藥物可引起血小板下降，多見于亞硝脲類、VP-16、吉西他濱、L-OHP、奈達(dá)鉑等藥物。血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，限制化療劑量或無法繼續(xù)化療。

處理方法Ⅰ~Ⅱ度血小板減少：監(jiān)測(cè)血象條件下繼續(xù)原方案化療。Ⅲ~Ⅳ度血小板減少：在后續(xù)療程中預(yù)防性刺激造血，減低化療劑量或更換化療方案，有出血征象時(shí)應(yīng)停止化療。

IL-11（白介素-11）：可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化。預(yù)防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度血小板下降，于化療后24~48小時(shí)開始。治療性應(yīng)用：血小板減少時(shí)劑量：IL-1150μg/kgscqd。停藥指針：應(yīng)用7~14天，或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)及時(shí)停藥。

TPO（血小板生成素）：是刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用。預(yù)防性應(yīng)用：上程化療出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度血小板下降，于化療后6~24小時(shí)開始。治療性應(yīng)用：Ⅲ~Ⅳ度血小板減少。劑量：IL-11300U/kgscqd。停藥指針：應(yīng)用7~14天，或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，或血小板計(jì)數(shù)升高＞50×109/L時(shí)及時(shí)停藥。預(yù)防致命性出血一般說來，血小板20×109/L以下時(shí)，有指征輸注血小板，也有學(xué)者認(rèn)為血小板10×109/L以下時(shí)才考慮輸血小板。此外，患者有肝功能障礙等伴隨疾病及凝血功能障礙時(shí)，一旦發(fā)生血小板減少時(shí)就比單純性血小板減少者易發(fā)生出血。

血小板輸注1~4小時(shí)后，應(yīng)評(píng)價(jià)血小板增加數(shù)量，通過以下公式可計(jì)算輸注后血小板的增加數(shù)量，一般說來，每輸1單位血小板應(yīng)增加5~10×109/L。（注：血小板數(shù)指每升的血小板數(shù)，BSA指患者的體表面積，CCI指校正后的血小板數(shù)增加量。）

化療嘔吐的藥物防治依化療藥物、方案催吐性、患者情況選擇（止吐治療前評(píng)估）。

（1）高度催吐危險(xiǎn)：NK-1受體拮抗劑、5HT3拮抗劑、地塞米松±勞拉西泮、±H2阻止劑；（2）中度催吐危險(xiǎn)：5HT3拮抗劑、地塞米松、±勞拉西泮、±H2阻止劑；（3）輕微度催吐危險(xiǎn)性：非5HT3拮抗劑、±勞拉西泮、±H2阻止劑；（4）延遲性嘔吐的預(yù)防：高、中催吐性化療結(jié)束后止吐治療持續(xù)3~2天；（5）暴發(fā)性嘔吐解救治療：給予不同類型的止吐藥、多藥聯(lián)合、靜脈或直腸給藥、糾正水電解質(zhì)紊亂。主要分類（1）急性腹瀉。預(yù)先使用阿托品0.25mg預(yù)防乙酰膽堿綜合征；（2）延遲性腹瀉。24小時(shí)之后出現(xiàn)，發(fā)生率高，癥狀明顯，威脅生命。發(fā)生時(shí)間：?jiǎn)嗡?周方案出現(xiàn)第一次稀便的中位時(shí)間為伊立替康后第5日；聯(lián)合周方案出現(xiàn)第一次稀便的中位時(shí)間為伊立替康后第11日。

延遲性腹瀉的治療洛哌丁胺：禁連續(xù)使用超過48小時(shí)。奧曲肽：當(dāng)前推薦奧曲膚的劑量為皮下注射100~150mcg，tid或每小時(shí)25~50mcg靜脈注射，劑量可以增至最大500mcg，tid直到腹瀉得到控制。英國哥倫比亞腫瘤中心推薦如果腹瀉在24h后沒有得到改善，劑量可增加至300mcg或500mcg。癥狀四：化療相關(guān)外周神經(jīng)毒性

很多細(xì)胞毒藥物存在神經(jīng)毒性，大劑量使用或鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤、Ara-c、5-FU等藥物會(huì)產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，如發(fā)生顱神經(jīng)麻痹、大腦白質(zhì)和小腦損傷；而對(duì)大部分實(shí)體腫瘤治療所使用的細(xì)胞毒藥物：鉑類（奧沙利鉑、順鉑、卡鉑），紫杉類（紫杉醇、多西他賽），長(zhǎng)春新堿常導(dǎo)致外周神經(jīng)毒性。奧沙利鉑神經(jīng)毒性奧沙利鉑臨床上主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允巧窠?jīng)毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性較為特殊，多表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變。病變情況（1）急性的感覺神經(jīng)病變。快速發(fā)作的肢端和/或口周的感覺遲鈍或感覺異常，或短暫的咽喉部感覺麻木/喉和顎的緊縮感（急性喉痙攣）。急性喉痙攣：發(fā)生率1%~2%。（2）慢性的累積性的末梢感覺神經(jīng)病變。

劑量限制性毒性，與所給的草酸鉑的累積劑量密切相關(guān)，可被高度預(yù)示：≥540mg/m2常見；650～700mg/m2時(shí)10%出現(xiàn)持續(xù)性癥狀；臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)感覺癥狀并導(dǎo)致功能障礙（3度以上）：780~850mg/m2時(shí)15%出現(xiàn)，1020mg/m2時(shí)20%出現(xiàn)。累積用藥劑量增加，感覺障礙持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)；治療間歇期通?？s短；間隔時(shí)間縮短，癥狀增加；治療周期延長(zhǎng)，癥狀恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)?？赡妫阂话阍谕Ｋ幒髸?huì)逐漸恢復(fù)，通常中位恢復(fù)期為15周，約40%的患者能夠在6～8個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)。超過3年的隨訪后，約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺異常（2.3%），或仍有可能影響日?；顒?dòng)的感覺異常（0.5%）。神經(jīng)毒副反應(yīng)出現(xiàn)后藥物使用調(diào)整如果以2小時(shí)內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時(shí)，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時(shí)，應(yīng)將滴注時(shí)間延長(zhǎng)至6小時(shí)。

出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度調(diào)整奧沙利鉑的劑量：（1）癥狀持續(xù)7天以上且較嚴(yán)重，劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。（2）無功能損害的感覺異常持續(xù)到下一周期，劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。（3）出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。（4）如果在停止使用后，癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。癥狀五：化療相關(guān)手足綜合癥目前認(rèn)為手足綜合征（HFSR）是指某些化療藥物引起手足部毛細(xì)血管滲出導(dǎo)致周圍組織損傷的不良反應(yīng)。表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，并影響患者生活質(zhì)量。

常見引起手足綜合征的藥物5-Fu（6%~67%）、卡培他濱（45%~56%）、脂質(zhì)體多柔比星（19%）等，其他藥物包括：阿糖胞苷、多柔比星、表柔比星、脫氧氟脲嘧啶、羥基脲、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、多西他賽和長(zhǎng)春瑞濱等。Ismail等報(bào)道在多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的過程中，HFSR的發(fā)生率較高。

對(duì)癥治療策略大劑量使用維生素B6：大劑量使用維生素B6能夠預(yù)防并治療藥物（卡培他濱、5-FU、多西他賽）引起的HFSR。雖然還沒有前瞻性的對(duì)照研究，但維生素B6是種安全的營養(yǎng)類藥物，有一定預(yù)防作用。

外用軟膏：外用含羊毛脂的及抗菌素的凡士林軟膏可用于緩解藥物（包括卡培他濱）所致Ⅰ度HFSR癥狀，tid。研究報(bào)道10％脲嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關(guān)性HFSR，每天2~3次，治療2~4周后HFS分級(jí)下降1~2級(jí)。

COX-2抑制劑（塞來昔布）：基于手足綜合征可能和環(huán)氧合酶（COX-2）過表達(dá)有關(guān)的考慮，塞來昔布可用于預(yù)防減輕HFSR的程度（缺乏前瞻性研究，且需要注意塞來昔布的心血管事件）。一項(xiàng)回顧性研究顯示，聯(lián)合塞來昔布可降低卡培他濱相關(guān)HFSR的發(fā)生率：Ⅰ度（13%vs.34%），腹瀉也有改善。

其他：維生素E糖皮質(zhì)激素等。（4）每3~4小時(shí)用蘇打鹽水（5%碳酸氫鈉與生理鹽水1:1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其他無刺激性口腔清潔劑，如過氧化氫與生理鹽水1:1混合液等進(jìn)行口腔消毒。

（5）對(duì)中度或重度口腔疼痛者，可局部用藥如利多卡因、硫糖鋁、苯海拉明等，可單用或混合應(yīng)用。苯佐卡因的療效較好，也可一試。

（6）對(duì)于重度口腔炎患者應(yīng)住院治療，應(yīng)考慮使用麻醉類藥物，并行鎮(zhèn)痛、抗感染、輸液、全胃腸道外營養(yǎng)等治療。癥狀七：化療相關(guān)脫發(fā)

由于目前沒有批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療化療后脫發(fā)的藥物，治療仍以物理治療為主，頭皮冷敷是研究最多、應(yīng)用最廣泛的。頭皮冷敷使局部血管收縮，血流量減少，減少組織細(xì)胞代謝和吸收，使組織細(xì)胞氧和氧分量減少，從而使代謝率降低，減少了藥物在體內(nèi)作用高峰時(shí)對(duì)頭皮基底層生發(fā)