各論第二章含氮類(lèi)藥物的分析有機(jī)含氮類(lèi)藥物的分類(lèi)1.芳胺類(lèi)藥物

對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)

酰胺類(lèi)2.芳煌胺類(lèi)藥物J苯乙胺類(lèi)芳氧丙醇胺類(lèi)3.雜環(huán)類(lèi)藥物

毗嗥類(lèi)

吩嚏嗪類(lèi)

苯并二氮雜卓類(lèi)4.生物堿類(lèi)藥物*第一節(jié)芳胺類(lèi)藥物的分析1、對(duì)氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)通式~0RiHN《^C-OR2(1)主要化學(xué)性質(zhì)①芳伯氨基：顯重氮化-偶合反響②酯鍵或酰胺鍵：水解反響③脂燒胺側(cè)鏈?zhǔn)灏返樱喝鯄A性(2)典型藥物COOC2H5COOC2H5COOC2H5H2NCOOCH2cH2N(G2HCOOC2H5H2NCOOCH2cH2N(G2H5)2?HCI苯佐卡因(Benzocaine)苯佐卡因(Benzocaine)鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride)苯佐卡因(Benzocaine)鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride)ch3(ch2)3nhch3(chch3(ch2)3nhCOOCH2cH2用0七)2?HCI鹽酸丁卡因(TetracaineHydrochloride)COOCH2cH2N(C2H亮.HCI鹽酸氯普魯卡因(ChloroprocaineHydrochloride)二、鑒別試驗(yàn)（一）化學(xué)鑒別試驗(yàn)1、沉淀反響氯氟卓阿普嗖侖鹽酸氟西泮+KBiU”橙紅色沉淀氯硝西泮可以相互區(qū)別。阿普哇侖+遇硅鴇酸一白色沉淀，藥典中也用于鑒別。2、水解后呈芳伯胺反響氯氮卓和奧沙西泮，其反響如下:3、硫酸?熒光反響本類(lèi)藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯不同顏色的熒光。例如:地西泮一黃綠色艾司睫侖一天藍(lán)色4、分解產(chǎn)物的反響本類(lèi)藥物多為有機(jī)氯化合物，用氧瓶燃燒法破壞，顯氯化物反響。Ch.P用于地西泮和三噗侖藥物的鑒別。5、氯化銅焰色反響分子結(jié)構(gòu)中含有氯元素的藥物，在銅網(wǎng)上燃燒發(fā)出CuCL綠色火焰。此反響藥典未用于本類(lèi)藥物鑒別。（二）紫外特征吸收和紅外吸收光譜紅外吸收光譜：已用于地西泮、阿普口坐侖、艾司理侖、鹽酸氟西泮、氯硝西泮和奧沙西泮的鑒別。（三）TLC法1、常用的五種苯并二氮雜卓類(lèi)藥物的TLC法按常規(guī)法點(diǎn)樣10”于硅膠G薄層板上，以苯-丙酮（3：2）為展開(kāi)劑，飽和15min,用上行法展開(kāi)15cm,揮發(fā)溶劑，用稀硫酸噴霧，于1050c干燥30min,置紫外燈下檢視熒光斑點(diǎn)。2、酸水解產(chǎn)物的TLC法利用苯并二氮雜卓類(lèi)藥物經(jīng)酸水解產(chǎn)生的二苯甲酮衍生物進(jìn)行鑒別。由于不同的苯并二氮雜卓類(lèi)藥物水解后可能會(huì)獲得相同的二苯甲酮衍生物，因此本法的專(zhuān)屬性較差。

三、特殊雜質(zhì)檢查(一)有關(guān)物質(zhì)檢查Ch.P收載的八種本類(lèi)藥物，除氯氮卓外，其余均作此項(xiàng)檢查。其檢查方法除了三噗侖采用GC法外，其余均用TLC法進(jìn)行檢查。USP(24)和BP(2000)中對(duì)氯氮卓都規(guī)定了此項(xiàng)檢查,而且均用TLC法進(jìn)行檢查。1、地西泮中有關(guān)物質(zhì)的檢查地西泮在合成過(guò)程中因其副反響，可能引入N.去甲基苯甲二氮卓及化學(xué)結(jié)構(gòu)不清的有關(guān)物質(zhì)，可采用TLC法中的高低濃度比照法進(jìn)行檢查。2、氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的檢查USP(24)用TLC法檢查氯氮卓中的有關(guān)物質(zhì)，并規(guī)定其分解產(chǎn)物2.氨基5氯?2.苯甲酮含量不得過(guò)0.01%；中間體7.氯3■二氫?5?苯基4.苯并二氮雜卓2酮4氧化物含量不得過(guò)0.1%o3、氯氮卓中有關(guān)物質(zhì)的反相高效液相色譜法(二)降解產(chǎn)物的檢查地西泮注射液列入此項(xiàng)檢查，因本品在貯藏過(guò)程中有可能分解成2.甲氨基?5.氯.二苯甲酮等雜質(zhì)。采用HPLC法進(jìn)行檢查。一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1、基本結(jié)構(gòu)與代表藥物毗碇類(lèi)藥物均含毗咤環(huán)，0、NHNH2”異煙期卜H3CyNC卜一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1、基本結(jié)構(gòu)與代表藥物毗碇類(lèi)藥物均含毗咤環(huán)，0、NHNH2”異煙期卜H3CyNC卜h—yVy00硝苯地平基本結(jié)構(gòu)為：O1一ch3尼可剎米hQ'CH3)2第五節(jié)口比咤類(lèi)藥物的分析口比咤環(huán)①弱堿性：非水堿量法測(cè)定含量或沉淀反響鑒別②此咤環(huán)的開(kāi)環(huán)反響(2)二氫毗咤環(huán)①還原性：氧化還原反響鑒別或氧化還原滴定法測(cè)定含量②不穩(wěn)定性：其分析應(yīng)避光操作，同時(shí)應(yīng)檢查引入的特殊雜質(zhì)(3)取代基①異煙腓：丫位上酰腫基還原性：氧化還原反響鑒別或氧化還原滴定法含量測(cè)定可與某些鍛基試劑發(fā)生縮合反響，鑒別或比色法含量測(cè)定酰胺鍵易水解引入特殊雜質(zhì)游離耕②尼可剎米：B位上酰胺基易水解，遇堿水解后，釋放出具有堿性的乙胺，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色，故可以此進(jìn)行鑒別。③硝苯地平：硝基具有氧化性④光譜特征二、鑒別試驗(yàn)1、毗咤環(huán)的反響(1)毗咤環(huán)的開(kāi)環(huán)反響本反響適用于此咤環(huán)的B或丫位上的氫被竣基衍生物所取代的毗咤類(lèi)藥物。①戊烯二醛反響(k6nig反響)eg.尼可剎米的鑒別：取本品1滴，加水50mL搖勻，分取2mL加濱化氟試液2ml與2.5%苯胺溶液3ml,搖勻，溶液漸顯黃色。

②二硝基氯苯反響eg.BP異煙脫注射液的鑒別：取本品適量(約相當(dāng)于異煙脫25mg),加乙醇5mL加硼砂0.1g及5%的2,4-二硝基氯苯乙醇溶液5ml,水浴蒸干，繼續(xù)加熱lOmin,殘?jiān)蛹状?0ml攪拌溶解后，即顯紫紅色②二硝基氯苯反響③沉淀反響?Cu(SCN)2③沉淀反響?Cu(SCN)21(NH4)2SO4eg.尼可剎米的鑒別：取本品2滴，加水1ml,搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氧酸鏤試液3滴，即生成草綠色沉淀。2、二氫瞰咤的解離反響二氫毗咤類(lèi)藥物與堿作用，二氫毗咤環(huán)1,4.位氫均可發(fā)生解離，形成p-7t共軟而發(fā)生顏色變化，可用于鑒別。eg.硝苯地平的鑒別：取本品約25mg,加丙酮1ml溶解，加20%氫氧化鈉溶液3~5滴,振搖，溶液顯橙紅色。3、酰脫基的反響(1)還原反響-4Agl+N2T-4NH4NO3十-4Agl+N2T-4NH4NO3十4H9-4Agl+N2T--4Agl+N2T-4NH4NO3十4H9eg.異煙游的鑒別：取本品約10mg,置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml,即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。(2)縮合反響CHOnOCH；4、分解產(chǎn)物的反響(2)縮合反響CHOnOCH；eg.尼可剎米的鑒別：取本品10滴，加氫氧化鈉試液3mL加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色。5、重氮化.偶合反響eg.BP硝苯地平的鑒別：取本品25mg,加10ml混合溶液(鹽酸：水：乙醇=1.5：3.5：5),溫?zé)幔尤脘\粒0.5g,放置5min,濾過(guò)，濾液加亞硝酸鈉溶液(10g/L)5ml,放置2min,再加入氨基磺酸銹溶液(50g/L)2mL搖勻，加入鹽酸蔡乙二胺溶液(5g/L)2ml,即顯紅色(持續(xù)5min以上)。6、紫外光譜與紅外光譜7、高效液相色譜法三、特殊雜質(zhì)檢查1、異煙腫中游離腫的檢查雜質(zhì)來(lái)源：原料殘存、降解產(chǎn)生檢查方法：TLC四、含量測(cè)定1、氧化還原滴定法(1)澳酸鉀滴定法2KB1Q2KB1Q2KB1Q?3+2N,2KB1Q?3+2N,+2KBr+3HQ>異煙肺與漠酸鉀反響的摩爾比為3：2（2）溟量法conhnh2conhnh2conhnh2+2B0+H2O4HBrconhnh2+2B0+H2O4HBr>異煙脫與浪反響的摩爾比為1:2>硝苯地平與硫酸鈾反響的摩爾比為1:22、非水堿量法eg.尼可剎米的含量測(cè)定：取本品約0.15g,精密稱(chēng)定，加冰醋酸10ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于17.82mg的C10H14N2O03、紫外分光光度法4、高效液相色譜法本章重點(diǎn)參照老師在課上畫(huà)的內(nèi)容2、芳酰胺類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)通式①水解后芳伯氨基特性②水解產(chǎn)物易酯化③酚羥基的特性（對(duì)乙酰氨基酚）④弱堿性：脂烽胺側(cè)鏈?zhǔn)灏返泳哂袎A性一非水滴定法⑤與金屬離子發(fā)生沉淀反響（2）典型藥物H0S4-CH3對(duì)乙酰氨基酚(4-Acetaminophenol)CH2N(C2H5)2.HCI?H20,HCI鹽酸利多卡因(LidocaineHydrochloride)鹽酸布比卡因(BupivacaineHydrochloride)鹽酸羅哌卡因(RopivacaineHydrochloride)3、鑒別（1）重氮化?偶合反響（鹽酸普魯卡因）芳伯氨基或潛在芳伯氨基，均可發(fā)生重氮化反響，生成的重氮鹽可與堿性8-蔡酚偶合生成有色的偶氮染料。例如1-1苯佐卡因和鹽酸普魯卡因的芳香第一胺類(lèi)鑒別試驗(yàn)：取供試品約50mg,加稀鹽酸1mL必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，力口O.lmol/1亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性?蔡酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。

（2）水解產(chǎn)物反響（鹽酸普魯卡因）※nh2nh2，NaOH「',一A訃心心I|白色油狀物-A現(xiàn)象與結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)使紅色石蕊試紙變藍(lán)白色沉淀|_可溶于過(guò)量HCI（對(duì)氨基苯甲酸）r￥A現(xiàn)象與結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)使紅色石蕊試紙變藍(lán)白色沉淀|_可溶于過(guò)量HCI（對(duì)氨基苯甲酸）COOCH2cH2N（C2H5）2COOCH2cH2N（C2H5）2HCIHOCH2cH2N（C2H①/堿性蒸氣：二乙胺基乙醇"\^COONa放冷?“油狀物消失：HCI酸化對(duì)氨基苯甲酸鈉（可溶于水）H2I>鹽酸普魯卡因堿水解可生成二乙氨基乙醇蒸汽均有堿性;>苯佐卡因水解后生成乙醇可發(fā)生碘仿反響。令鹽酸普魯卡因的鑒別方法:取本品約0.lg,加水2ml溶解后，力口10%氫氧化鈉溶液1ml,即生成白色沉淀（普魯卡因）；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮ㄆ蒸斂ㄒ颍?；繼續(xù)加熱，發(fā)生的蒸氣（部分普魯卡因水解，生成溶于水的對(duì)氨基苯甲酸鈉，以及揮發(fā)性的二乙氨基乙醇）能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失（全部水解，生成可溶于水的對(duì)氨基苯甲酸鈉）后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀（對(duì)氨基苯甲酸）。此沉淀能溶于過(guò)量的鹽酸。（3）與重金屬離子反響中和鹽酸鹽ZCH3fr^-NHCOCHzN：。2H5+^2+Na0H>藍(lán)紫色氯仿層a黃色，鑒別C2H5堿性CH3?HCI鹽酸利多卡因令鹽酸利多卡因的鑒別方法：取本品0.2g,加水20ml溶解后，取溶液2mL加硫酸銅試液0.2ml與碳酸鈉試液1mL即顯藍(lán)紫色；加三氯甲烷2ml,振搖后放置，三氯甲烷層顯黃色。（4）酚羥基（對(duì)乙酰氨基酚）nhcoch3對(duì)乙酰氨基酚（5）制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)eg.鹽酸丁卡因（6）紫外吸收光譜特征eg.鹽酸布比卡因（7）紅外吸收光譜eg.鹽酸普魯卡因的紅外吸收?qǐng)D譜（氯化鉀壓片）4、雜質(zhì)檢查eg.鹽酸普魯卡因（對(duì)氨基苯甲酸）雜質(zhì)來(lái)源：水解產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇COOH工即Q&0結(jié)果導(dǎo)致注射液變黃、療效下降、毒性增加原料藥及注射用滅菌粉末中雜質(zhì)限量：W0.5%注射液中雜質(zhì)限量：WL2%檢查方法：HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法5、含量測(cè)定（1）亞硝酸鈉滴定法原理：芳伯氨基藥物在酸性溶液中與亞硝酸鈉定量反響，生成重氮鹽，用永停法或外指示劑法指示反響終點(diǎn)。芳伯胺orH+/NaNO2ZAN+c,-永停滴定法水解后產(chǎn)生芳伯胺"N2Cl一山一…——-終點(diǎn)前無(wú)HNO2,A=0；終點(diǎn)時(shí)有HNO2,A不等于0―接近終點(diǎn)時(shí)，加入碘化鉀-淀粉糊劑；到達(dá)終點(diǎn)時(shí)，稍過(guò)量HNO2+KI-藍(lán)色永停滴定法：伯一伯電極系統(tǒng)。用亞硝酸鈉液滴定，終點(diǎn)前，溶液中無(wú)亞硝酸，線路無(wú)電流通過(guò)，電流計(jì)指針指零。終點(diǎn)時(shí)溶液中有微量亞硝酸存在，電極即起氧化還原反響，線路中遂有電流通過(guò)，此時(shí)電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回復(fù)，即為終點(diǎn)。外指示劑法：*常用碘化鉀一淀粉糊劑或指示液,滴定到達(dá)終點(diǎn)時(shí)，稍過(guò)量的亞硝酸鈉在酸性溶液中氧化碘化鉀，析出的碘遇淀粉即顯藍(lán)色（2）非水溶液滴定法基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈燒胺氮具有弱堿性。加冰醋酸20ml與醋酎20ml溶解后，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（O.lmol/L）滴定

第二節(jié)苯乙胺類(lèi)藥物的分析1、苯乙胺類(lèi)藥物基本結(jié)構(gòu)*-HHCIO*-HHCIO*-HHCIOR-3HCIR腎上腺素—CH3—H*-HHCIOR-3HCIR腎上腺素—CH3—Hr2R3（1）主要化學(xué)性質(zhì)①煌氨基側(cè)鏈（仲胺）：弱堿性；②酚羥基：易氧化，可與金屬離子絡(luò)合呈色;③手性碳原子：光學(xué)活性（具有旋光活性）。（2）典型藥物（1）主要化學(xué)性質(zhì)①煌氨基側(cè)鏈（仲胺）：弱堿性；②酚羥基：易氧化，可與金屬離子絡(luò)合呈色;③手性碳原子：光學(xué)活性（具有旋光活性）。（1）主要化學(xué)性質(zhì)①煌氨基側(cè)鏈（仲胺）：弱堿性；②酚羥基：易氧化，可與金屬離子絡(luò)合呈色;③手性碳原子：光學(xué)活性（具有旋光活性）。（2）典型藥物苯乙胺類(lèi)OHR3腎上腺素腎上腺素克倫特羅麻黃堿異丙腎上腺素CH(CH3)2鹽酸多巴胺HC(CH3)腎上腺素克倫特羅麻黃堿異丙腎上腺素CH(CH3)2鹽酸多巴胺HC(CH3)3R2CH3ch3R3H2、鑒別（1）與三氯化鐵的反響（鄰苯二酚）2、鑒別（1）與三氯化鐵的2、鑒別（1）與三氯化鐵的反響（鄰苯二酚）藥物腎上腺素藥物腎上腺素三氯化鐵O.1mol/L鹽酸液加氨試液重酒石酸去

甲腎上腺素加碳酸氫鈉試液鹽酸去氧腎上腺素藥物腎上腺素三氯化鐵O.1mol/L鹽酸液加氨試液重酒石酸去

甲腎上腺素加碳酸氫鈉試液鹽酸去氧腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素加新制5%Na2c。3色色紅色政紫紅(一一色色西綠色綠色色綠紫顏量翠藍(lán)紫深藍(lán)（2）氧化反響（2）氧化反響腎上腺素（酚羥基）比02A血紅色鹽酸異丙腎上腺素上"2S2O3AI2液棕色褪去硫代硫酸鈉顯淡紅色重酒石酸酒石酸氫鉀飽和液碘試液.去甲腎上腺素a放置5miiT懿蕊融或淡紫色（3）與甲醛一硫酸反響（2）氧化反響腎上腺素（酚羥基）比02A血紅色鹽酸異丙腎上腺素上"2S2O3AI2液棕色褪去硫代硫酸鈉顯淡紅色重酒石酸酒石酸氫鉀飽和液碘試液.去甲腎上腺素a放置5miiT懿蕊融或淡紫色（3）與甲醛一硫酸反響酚羥基取代

腎上腺素類(lèi)HCH0-H2S04醒類(lèi)有色物質(zhì)藥物甲醛-球■腎上腺素Adrenaline紅色鹽酸異丙腎上腺素Isoprenalinehydrochloride棕色，喑紫色重酒石酸去甲腎上腺素Noradrenalinebitartrate淡紅色鹽酸去氧腎上腺素Phenylephrinehydrochloride玫瑰紅，襟L深橙I（4）雙縮服反響氨基醇4—（鹽酸麻黃堿、堿性銅°"心應(yīng)藍(lán)紫色產(chǎn)物鹽酸偽麻黃堿）(5)Rimini反響?與亞硝基鐵氟化鈉反響重酒石酸間羥胺的脂肪伯氨基H0（重酒石酸間羥胺5mg）溶解‘丙酮2&碳酸氫鈉0.2g△令脂肪伯氨基的專(zhuān)屬反響；丙酮不含有甲醛（6）吸收光譜特征紫外；紅外化學(xué)性質(zhì)的比擬對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)芳酰胺類(lèi)苯乙胺類(lèi)芳氧丙醇胺類(lèi)芳伯氨基水解后顯芳伯氨基特性水解特性水解產(chǎn)物易酯化弱堿性弱堿性弱堿性弱堿性脂燃胺側(cè)鏈酚羥基酚羥基側(cè)鏈烯燃與金屬離子沉淀光學(xué)活性(旋光性)3、特殊雜質(zhì)的檢查(1)酮體檢查生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，假設(shè)氫化不完全那么引入酮體雜質(zhì)，所有的典型藥物中都要檢查nHn[H]H*HRi-C-C-R3.R-|-C一C-R36NHOHNHii口2A檢查的原理：酮體在310nm處有紫外吸收而藥物沒(méi)有。(2)光學(xué)純度檢查大多數(shù)苯乙胺類(lèi)擬腎上腺素藥物分子結(jié)構(gòu)中存在手性碳原子，通過(guò)比施度測(cè)定控制藥物的質(zhì)量(3)有關(guān)物