第五章臨床研究評價標(biāo)準(zhǔn)中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

李杏莉

副教授12/17/20221第五章臨床研究評價標(biāo)準(zhǔn)中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院12/12/主要內(nèi)容診斷研究評價標(biāo)準(zhǔn)治療研究評價標(biāo)準(zhǔn)疾病預(yù)后研究評價標(biāo)準(zhǔn)12/17/20222主要內(nèi)容診斷研究評價標(biāo)準(zhǔn)12/12/20222第一節(jié)診斷研究及評價標(biāo)準(zhǔn)診斷研究評價指標(biāo)及其意義診斷研究的評價原則12/17/20223第一節(jié)診斷研究及評價標(biāo)準(zhǔn)診斷研究12/12/20223一、診斷性研究的步驟與研究設(shè)計

（一）確定金指標(biāo)金指標(biāo)是指當(dāng)前臨床醫(yī)師公認的診斷疾病最可靠的方法，也稱為診斷標(biāo)準(zhǔn)，它能正確區(qū)分“有病”與“無病”。臨床診斷常用的金指標(biāo)，包括病原學(xué)診斷、病理學(xué)診斷、外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)、特殊的影象學(xué)診斷、臨床綜合性診斷標(biāo)準(zhǔn)、長期臨床隨訪所得出的肯定結(jié)果也可作為金指標(biāo)，12/17/20224一、診斷性研究的步驟與研究設(shè)計（一）確定金指標(biāo)12/12/（二）研究對象的選擇診斷性研究的研究對象，應(yīng)當(dāng)包括用金指標(biāo)確定“有病”的患者，應(yīng)包括各類；用金指標(biāo)證實“無病”的患者；其中，所謂“無病”的患者，是指沒有金指標(biāo)診斷的目標(biāo)疾病，而不是完全無病的正常人，有一些類似癥狀的病人更好。12/17/20225（二）研究對象的選擇12/12/20225（三）樣本大小的估算樣本量大小的估算與下列因素有關(guān)：顯著性水平α，一般α=0.05允許誤差δ，δ越大，所需樣本越小，一般取0.05或0.01診斷試驗的敏感度P：決定病例組的數(shù)量診斷性試驗的特異度P要求，決定對照組的數(shù)量12/17/20226（三）樣本大小的估算樣本量大小的估算與下列因素有關(guān)：（四）平行盲測

（五）將盲測結(jié)果列于四格表

診斷性試驗評價四格表診斷試驗金標(biāo)準(zhǔn)有病無病合計陽性真陽性（a）假陽性（b）a+b陰性假陰性（c）真陰性（d）c+d合計a+cb+dN表格中的a、b、c、d的含義及順序是默認和相對固定的：12/17/20227（四）平行盲測

（五）將盲測結(jié)果列于四格表12/二、評價指標(biāo)及意義

（一）敏感度（sensitivity，Sen）為采用金指標(biāo)診斷為“有病”的病例中，診斷性試驗檢測為陽性例數(shù)的比例。真陽性例數(shù)愈多，則敏感度愈高，漏診率愈低。（二）特異度（specificity,Spe）為采用金指標(biāo)診斷“無病”的例數(shù)中，診斷試驗結(jié)果為陰性的比例。真陰性例數(shù)愈多，則特異度愈高，誤診率愈低。12/17/20228二、評價指標(biāo)及意義（一）敏感度（sensitivity，S（三）準(zhǔn)確性（accuracy,Acc）診斷試驗中真陽性和真陰性在總檢例數(shù)中的比例。準(zhǔn)確性反映診斷性試驗的敏感度和特異度，不能反映敏感度和特異度單方面的特性。準(zhǔn)確性愈高，說明試驗的假陽性和假陰性（即漏診和誤診）之和愈低。12/17/20229（三）準(zhǔn)確性（accuracy,Acc）12/12/202敏感度和特異度的意義

1、敏感度高的試驗主要用于排除無病的對象，此時陰性結(jié)果最有意義。主要包括：疾病漏診可能造成嚴重后果；在幾個診斷需要鑒別時，可用于排除某一或某些診斷；對于發(fā)病率低的某個疾病，用于篩選無癥狀病人。

2、特異度高的試驗主要用于確診有病的對象，此時陽性結(jié)果最有意義。其主要包括：假陽性結(jié)果可能導(dǎo)致病人嚴重的身心傷害；用于臨床肯定診斷。12/17/202210敏感度和特異度的意義1、敏感度高的試驗主要用于排除無病（四）陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue,+PV）診斷試驗中檢測的全部陽性例數(shù)中，“有病”例數(shù)（真陽性例數(shù)）所占的比例。（五）、陰性預(yù)測值（negativepredictivevalue,-PV）診斷試驗中檢測的全部陰性例數(shù)中，“無病”例數(shù)（真陰性例數(shù)）所占的比例。12/17/202211（四）陽性預(yù)測值（positivepredictivev（六）患病率（prevalence,Prev）診斷試驗全部例數(shù)中，真正“有病”例數(shù)所占的比例。當(dāng)診斷試驗用于患病率很低的人群時，即使敏感度很高，陽性預(yù)測值也不會很高，即在陽性結(jié)果中可能存在較多的假陽性。同樣，當(dāng)用于患病率很高的人群時，即使特異度很高的診斷試驗，陰性結(jié)果中仍然會有不少假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。12/17/202212（六）患病率（prevalence,Prev）12/12/在診斷性試驗中，通過多次連續(xù)分組測定的數(shù)據(jù)進行制圖，用于正常值臨界點的正確選擇。制圖時以該試驗敏感度為縱坐標(biāo)，以1-特異度為橫坐標(biāo)，依據(jù)連續(xù)分組測定所得數(shù)據(jù)，分別計算出的敏感度和特異度標(biāo)入圖中，聯(lián)成曲線，即為ROC曲線。

（七）、ROC曲線（receiveroperatorcharacteristiccurve）又稱受試者工作曲線12/17/202213在診斷性試驗中，通過多次連續(xù)分組測定的數(shù)（八）提高診斷試驗效率的方法

1、選擇適當(dāng)?shù)幕疾∪巳簯?yīng)用對于某一診斷性試驗，其敏感度和特異度是相對固定的，而我們更注重的是診斷試驗的陽性預(yù)測值，希望通過診斷性試驗?zāi)芴岣邔膊≡\斷的預(yù)測。由于患病率對疾病的預(yù)測值將產(chǎn)生較大的影響，因此，選擇適當(dāng)患病率的人群是臨床醫(yī)師提高診斷性試驗效率的關(guān)鍵之一。12/17/202214（八）提高診斷試驗效率的方法1、選擇適當(dāng)?shù)幕疾∪巳簯?yīng)用12例如，心電圖運動試驗在不同患病人群的應(yīng)用結(jié)果就有幾種不同的預(yù)測值：在有典型心絞痛的老年人群，驗前估計患病概率為90%，驗后陽性預(yù)測值為97%，應(yīng)用該試驗后，預(yù)測僅增加7%；在胸痛待查的中年人群，驗前估計患病概率為50%，驗后陽性預(yù)測值為75%，應(yīng)用該試驗后，預(yù)測增加25%在因情緒變化而發(fā)生胸痛的年輕人群，驗前估計患病概率為10%，驗后陽性預(yù)測值為25%，應(yīng)用該試驗后，預(yù)測增加15%；12/17/202215例如，心電圖運動試驗在不同患病人群的應(yīng)用結(jié)果就有幾種不同的預(yù)2、聯(lián)合試驗方法的應(yīng)用診斷性試驗的聯(lián)合方式包括：平行試驗（并聯(lián),paralleltests）序列試驗（串聯(lián),serialtests）12/17/2022162、聯(lián)合試驗方法的應(yīng)用12/12/202216為提高診斷的敏感度，同時做幾種目的相同的診斷性試驗，只要其中一種試驗陽性，即可判斷為患病者。平行試驗的應(yīng)用可提高敏感度和陰性預(yù)測值，但卻降低了特異度和陽性預(yù)測值，也就是減少了漏診率，卻增加了誤診率。1)平行試驗12/17/202217為提高診斷的敏感度，同時做幾種目的相1)平行2)序列試驗為提高臨床診斷的特異度，設(shè)計一系列的診斷試驗，決定前后順序進行，結(jié)果必須一系列試驗均為陽性，才能作出患病的診斷。序列試驗提高了特異度和陽性預(yù)測值,但同時降低了敏感度和陰性預(yù)測值，即臨床上序列試驗降低了誤診率，卻也可能增加了漏診機會。12/17/2022182)序列試驗12/12/202218（九）實例示范

（1）在360例疑診急性心肌梗死（AMI）的胸痛患者中，230例經(jīng)金指標(biāo)證實為急性心肌梗死，130例無此病，在起病后12~24小時測定血清肌酸磷脂激酶（CPK）的水平結(jié)果呈現(xiàn)四格表：12/17/202219（九）實例示范（1）在360例疑診急性心肌梗死（ACPK在診斷AMI中的結(jié)果四格表金指標(biāo)診斷CPKAMI非AMI合計≧80υ21516231﹤80υ15114129合計23013036012/17/202220CPK在診斷AMI中的結(jié)果四Sen=a/(a+c)=215/(215+15)=93.5%Spe=d/(b+d)=114/(16+114)=87%Acc=(a+d)/(a+b+c+d)=(215+114)/360=91%+PV=a/(a+b)=215/(215+16)=0.93-PV=d/(c+d)=114/(15+114)=0.89（2）結(jié)果計算：12/17/202221Sen=a/(a+c)=215/(215+15)=三、診斷性研究的評價原則（一）是否將研究的診斷性試驗與金標(biāo)準(zhǔn)進行了盲法比較診斷性試驗準(zhǔn)確性評定主要是與金指標(biāo)比較而言。為了消除人為偏倚，應(yīng)用盲法對比則更為科學(xué)。因此，被研究的診斷性試驗在臨床應(yīng)用之前，應(yīng)與金指標(biāo)進行盲法比較。12/17/202222三、診斷性研究的評價原則（一）是否將研究的診斷性試驗與金標(biāo)準(zhǔn)（二）研究中納入病例的選擇是否有代表性診斷性試驗在臨床應(yīng)用中面臨的對象是不同時期、不同程度、不同治療情況以及易混淆的非該疾病的患者，但不論任何情況下，診斷性試驗都要能準(zhǔn)確地區(qū)分有病和無病。因此，在進行診斷性研究時，納入的研究對象應(yīng)包括各型病例（輕、中、重、治療、未治療）以及極易混淆的病例，使研究對象具有代表性。12/17/202223（二）研究中納入病例的選擇是否有代表性12/12/20222（三）研究對象的來源是否正確敘述患病率對診斷性試驗的預(yù)測值等最后分析結(jié)果有很大的影響。研究對象不同的來源，即各級醫(yī)院就診患者不同的結(jié)構(gòu)組成，勢必出現(xiàn)研究對象某疾病的患病率的不同，最后對研究結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。因此，研究中應(yīng)正確敘述研究對象的來源，以增加研究結(jié)果的科學(xué)性和論證強度。12/17/202224（三）研究對象的來源是否正確敘述12/12/202224（四）診斷性試驗是否具有很好的重復(fù)性重復(fù)性（repeatability）又稱精密性（precision）或可靠性（reliability）,即診斷性試驗需重復(fù)操作，其重復(fù)性是診斷性試驗臨床應(yīng)用的先決條件。診斷性試驗要求重復(fù)測定值應(yīng)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，即多次測定同一標(biāo)本，應(yīng)結(jié)果接近，方法可靠。12/17/202225（四）診斷性試驗是否具有很好的重復(fù)性12/12/202225（五）診斷性試驗的正常值的確定是否合理、可靠正常值的含義應(yīng)準(zhǔn)確定義及清楚敘述，不同含義的正常值可直接影響正常值的數(shù)據(jù)。正確地劃分正常和異常的臨界點，即找到最佳臨界點。是否為最佳臨界點直接影響到診斷性試驗的敏感度和特異度以及其他重要指標(biāo)。12/17/202226（五）診斷性試驗的正常值的確定是否合理、可靠12/12/20（六）聯(lián)合試驗的選擇是否合理、科學(xué)準(zhǔn)確評價聯(lián)合試驗的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性，同時，應(yīng)和每個單項試驗的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性進行比較。在一系列同類試驗中評比選擇最佳聯(lián)合試驗方法。12/17/202227（六）聯(lián)合試驗的選擇是否合理、科學(xué)12/12/202227（七）診斷性試驗的操作方法是否仔細敘述為使被研究的診斷性試驗得以臨床應(yīng)用，應(yīng)對其具體操作方法進行仔細地敘述，包括操作步驟、使用儀器及試劑規(guī)格、試驗前后被檢者有何安排或限制（如飲食、藥物等限制）以及結(jié)果評判方法等。12/17/202228（七）診斷性試驗的操作方法是否仔細敘述12/12/20222（八）診斷性試驗的臨床實用性如何綜合評定被研究的診斷性試驗的臨床實用性，包括臨床應(yīng)用是否方便、對病人有無傷害、準(zhǔn)確度是否高、結(jié)果是否容易判斷以及成本效益是否好。12/17/202229（八）診斷性試驗的臨床實用性如何12/12/202229第二節(jié)治療性研究方法和評估治療性研究的意義治療性研究的特點治療性研究的步驟治療性研究的設(shè)計影響治療性研究結(jié)果的主要因素評價治療性研究的參考標(biāo)準(zhǔn)12/17/202230第二節(jié)治療性研究方法和評估治療性研究的意義12/12/20一、治療性研究的意義

臨床醫(yī)學(xué)的基本目的

了解疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸逐步主動地采取干預(yù)措施改善和防止疾病的不利結(jié)果提高疾病的治愈率降低疾病的病殘率和病死率

疾病治療性研究的主要目的12/17/202231一、治療性研究的意義臨床醫(yī)學(xué)的基二、治療性研究特點真實性（validity）

研究的結(jié)果接近事物本身的真相，不受各種偏倚因素的干擾。

可靠性或重復(fù)性（reproducibility）

研究的結(jié)果能被他人引用，可以重復(fù)驗證其有效性。利大于弊原則研究中的治療措施在應(yīng)用于臨床時，一定是堅持治療效益大于不利的一面，否則就沒有研究和應(yīng)用的價值。

12/17/202232二、治療性研究特點真實性（validity）12/12/20三、治療性研究的步驟

（一）治療性研究的選題治療性研究的核心是選題。選題即是臨床醫(yī)師在實際工作中產(chǎn)生的新的想法，而且必須有一定的創(chuàng)意和新穎性。往往來源于臨床醫(yī)師在工作中敏銳的觀察和大膽的設(shè)想。具備有對疾病發(fā)病機制和流行病學(xué)的深入了解。12/17/202233三、治療性研究的步驟

（一）治療性研究的選題治療性研究選題依據(jù)在基因、分子或細胞水平上對疾病的發(fā)病機制的認識考慮進行選題：腫瘤靶向治療基于臨床醫(yī)師在臨床上對臨床現(xiàn)象的仔細觀察角度進行選題：肺結(jié)核的霧化治療基于其他研究的一些結(jié)果或結(jié)論，對你所研究疾病的啟示，有些甚至是從其他錯誤的結(jié)果中得以啟迪：他汀類藥物在肺部疾病的抗炎作用基于對人群中某疾病的流行病學(xué)研究結(jié)果的觀察而得出選題：支氣管結(jié)核的女性激素治療12/17/202234選題依據(jù)在基因、分子或細胞水平上對疾病的發(fā)病機制的認識考慮進研究中采取的干預(yù)措施可能產(chǎn)生的效益以及預(yù)期達到的目標(biāo)有較準(zhǔn)確和真實的估計；對研究中采取的干預(yù)措施技術(shù)上及經(jīng)濟上的可行性充分估計；根據(jù)不同疾病、不同程度、不同的治療反應(yīng)，充分估計其達到的治療有效水平，估計過高或過低都可能影響到研究及治療的質(zhì)量。

要對措施的藥理、毒理、藥效學(xué)等生物學(xué)依據(jù)，以及臨床一期試驗的可靠的科學(xué)資料有詳細的了解，以證明研究中干預(yù)措施的安全性；注意事項12/17/202235研究中采取的干預(yù)措施可能產(chǎn)生的效益以及預(yù)期達到的目標(biāo)有較準(zhǔn)確(二)治療性研究的基本原則

治療性研究通常是實驗性研究，為確保研究結(jié)果不受已知的或未知的偏倚因素的影響，使得研究結(jié)果真實可靠，能真正的指導(dǎo)臨床實踐，在研究設(shè)計時一定要遵循隨機化、設(shè)立對照、盲法的三大基本原則。12/17/202236(二)治療性研究的基本原則治療性研究通常是實驗性研究，為對照組的類型包括：同期隨機對照（concurrentrandomizedcontrol）非隨機同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）自身對照（selfcontrol）歷史性對照（historicalcontrol）等。12/17/202237對照組的類型包括：12/12/202237盲法試驗包括：單盲（受試者不知）雙盲（試驗者和受試者均不知）三盲（受試者、試驗者和資料分析者或報告者均不知）。12/17/202238盲法試驗包括：12/12/202238(三)研究對象的選擇

在治療性研究中，要求對觀察的對象、診斷及病情判斷應(yīng)十分準(zhǔn)確，這是確保研究結(jié)果重復(fù)性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在具體研究中，因為研究對象的復(fù)雜病情和研究條件的限制，不可能同時納入各型患者進行研究，常常只能根據(jù)研究課題的特定目的，制訂一定的納入標(biāo)準(zhǔn)（conclusionstandard）和排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusionstandard），使研究對象限定在確定的范圍內(nèi)。然后再通過多次的研究，積累全面的資料，從而克服單個研究的局限，認識整體規(guī)律。12/17/202239(三)研究對象的選擇在治療性研究中，要(四)樣本大小的估計通常要求把機遇的影響而發(fā)生錯誤（包括假陽性和假陰性）的可能性限制在可以接受的范圍內(nèi)，即實驗中第一類錯誤出現(xiàn)的概率（α）和第二類錯誤出現(xiàn)的概率（β）限制在能接受的范圍。通常設(shè)定α為0.05,β為0.1～0.2，則檢驗效能為0.8～0.9。同時，治療措施的效應(yīng)也是樣本大小估算的重要方面，即試驗組與對照組出現(xiàn)的結(jié)果差異愈大，所需要的樣本數(shù)愈小。12/17/202240(四)樣本大小的估計通常要求把機遇的影響而發(fā)生錯誤（包括假(五)效果衡量的指標(biāo)及終點的選擇1、作為治療性研究的測量指標(biāo)通常要求：能敏感的發(fā)現(xiàn)治療出現(xiàn)的反應(yīng)；能準(zhǔn)確地測量和確定治療反應(yīng)的陽性結(jié)果；應(yīng)選擇經(jīng)濟及可行性良好的測試方法。2、測量指標(biāo)包括軟指標(biāo)和硬指標(biāo):軟指標(biāo)，如：患者的主觀癥狀變化和體征的變化。硬指標(biāo)，如病愈、病殘、死亡，以及手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)、實驗室測定的定量指標(biāo)等。12/17/202241(五)效果衡量的指標(biāo)及終點的選擇1、作為治療性研究的測量指四、治療性研究的設(shè)計

1、隨機對照研究（RCT）12/17/202242四、治療性研究的設(shè)計

1、隨機對照研究（RCT）12/12/17/20224312/12/202243

2、隊列研究治療性研究也可采用前瞻性隊列研究，即被觀察人群是自然接受而形成的兩個隊列，干預(yù)措施不是由研究者做隨機分配入組的，而是自然分組，且研究者難以控制。前瞻性隊列研究因其不能隨機，難以保證兩組間人數(shù)的平衡和基線情況的一致。12/17/202244

2、隊列研究治療性研究也可采用前瞻性隊列研究，即被觀察人群3、自身交叉對照研究

自身交叉對照研究是將兩種不同的干預(yù)措施應(yīng)用于受試者前、后兩個階段，最后對兩種干預(yù)措施效果進行比較分析。在兩階段之間應(yīng)有洗脫期（wash-outperiod），其時間的長短以及是否必要，應(yīng)根據(jù)藥物的半衰期、采用的措施及目的而定。通常此種方法應(yīng)用于慢性病或慢性復(fù)發(fā)性疾病。12/17/2022453、自身交叉對照研究自身交叉對照研究是將兩種不同的干12/17/20224612/12/202246五、影響治療性研究結(jié)果的主要因素（一）可比性可比性是指試驗觀察組和對照組除了被觀察的干預(yù)措施之外，其他特征應(yīng)具有完全的相似性和一致性，即保證研究基線狀況的相對平衡。必須采用嚴格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究對象，同時采用配對、分層、隨機分組的方法來加強觀察組和對照組的可比性，可比性的強弱直接影響到最終結(jié)果的真實性。12/17/202247五、影響治療性研究結(jié)果的主要因素（一）可比性12/1

（二）樣本大小樣本大小直接反映出機遇影響的程度。樣本量過小，由機遇影響導(dǎo)致產(chǎn)生的假陽性及假陰性結(jié)果的可能性就大，結(jié)論的可信度較小，故小樣本的研究結(jié)論應(yīng)持審慎態(tài)度加以評價。由于臨床治療性研究常常無法達到很大樣本量，因此，應(yīng)計算并確定一個適當(dāng)?shù)臉颖玖?，控制其產(chǎn)生假陽性和假陰性結(jié)果的機會在一個最小的、可以接受的范圍。12/17/202248（二）樣本大小12/12/202248（三）對照及安慰劑效應(yīng)嚴格的對照是指同期的，與觀察組病例完全相似的對照病例。通過嚴格的對照組的觀察，消除觀察組與對照組中出現(xiàn)的非特異性效果，真正的所要觀察的干預(yù)措施的效果才能顯現(xiàn)出來。治療性研究中，對照組病例通常給予安慰劑以達到盲法的效果，出現(xiàn)于安慰劑對照組中的效果，甚至是某些副作用，稱之為安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）。去除非特異性效應(yīng)，真實的評價所觀察的治療措施的價值。12/17/202249（三）對照及安慰劑效應(yīng)12/12/202249

偏倚是一種錯誤，包括選擇性偏倚、衡量性偏倚以及混雜性偏倚，這些偏倚研究者可通過完善嚴格的設(shè)計加以避免。機遇，即抽樣誤差，則不可能完全消除，只能通過限制第I類誤差及第II類誤差的允許水平，將其控制在可以普遍接受的范圍。（四）偏倚與機遇12/17/202250 （四）偏倚與機遇12/12/202250（五）沾染與干擾當(dāng)對照組患者意外的接受了試驗組的治療措施，稱為沾染（contamination）。沾染的發(fā)生會使試驗組與對照組產(chǎn)生的療效差異減小，影響被觀察的干預(yù)措施真實效果的評價。當(dāng)試驗組患者在觀察期間同時接受了與試驗干預(yù)措施效果一樣的其他處理，稱為干擾（co-intervention）。干擾的出現(xiàn)會導(dǎo)致試驗組效果的增強，從而使結(jié)果偏離真實的情況。沾染與干擾的控制主要依賴于研究者的嚴格管理，特別是治療性研究中盲法的應(yīng)用。采用雙盲法可有效地避免沾染與干擾的發(fā)生。12/17/202251（五）沾染與干擾當(dāng)對照組患者意外的接受了試驗組的治療措施，稱（六）依從性納入研究中觀察對象對規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療措施，如服藥、膳食管理、活動行為等，接受和執(zhí)行的依從程度，稱之為依從性（Compliance）。往往觀察期長、治療費用高、治療方法復(fù)雜等是導(dǎo)致依從性差的主要原因，也就導(dǎo)致研究效果無法進行判斷與評價。通常，在治療性研究中，研究者應(yīng)爭取將不依從率控制在10%以內(nèi)。12/17/202252（六）依從性納入研究中觀察對象對規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療措施，如服藥、六、治療性研究評價的參考標(biāo)準(zhǔn)

（一）是否是真正的隨機對照研究

評價時應(yīng)注意以下幾個問題：1.確定其隨機分配的具體方法，區(qū)分隨意分配與簡單的半隨機分配；2.注意組間重要臨床特點基線狀態(tài)的可比性；3.注意沾染與干擾偏倚影響研究的結(jié)果；4.是否研究中實施了盲法及其正確、合理性；

12/17/202253六、治療性研究評價的參考標(biāo)準(zhǔn)（一）是否是真正的隨機對照研究（二）是否觀察和報告了全部的研究結(jié)果在評價和應(yīng)用研究結(jié)果時，應(yīng)報告由被觀察的干預(yù)措施所產(chǎn)生的正、反兩方面的作用，即產(chǎn)生的效應(yīng)和危害或副作用，這些內(nèi)容都具備了才能算是研究結(jié)果的全面，也才能進行研究結(jié)果的最后分析和評價。同時，應(yīng)評價是否對研究結(jié)果進行了盲法分析，因為盲法分析可以有效地排除衡量性偏倚，從而可確保研究結(jié)果判斷的重復(fù)性和真實性。12/17/202254（二）是否觀察和報告了全部的研究結(jié)果12/12/202254（三）被研究的對象是否明確報告中研究者應(yīng)詳細描述研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，清楚地顯示研究對象的臨床特征，包括年齡、性別、地區(qū)、疾病類型、病情程度以及有無并發(fā)癥等等。以便治療性研究結(jié)果能被應(yīng)用于相似的患者，而獲得相似的臨床效果。12/17/202255（三）被研究的對象是否明確報告中研究者應(yīng)詳細描述研究對象的納（四）注意研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)

和臨床意義的區(qū)別統(tǒng)計學(xué)意義是分析觀察組與對照組間出現(xiàn)的差異，是否來自被觀察的干預(yù)措施本身的作用，還是單純機遇影響。通常采用P<0.05作為統(tǒng)計學(xué)意義或差異的標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計學(xué)上的差異具有顯著性意義并不涉及療效差異的大小程度，也不能用于評價干預(yù)措施療效有無臨床意義，它唯一的意義只是評價這種差異存在的真實程度。12/17/202256（四）注意研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)

和臨床意義的區(qū)別統(tǒng)計學(xué)（五）研究中干預(yù)措施內(nèi)容是否明確為了研究結(jié)果能正確應(yīng)用和重復(fù)實踐，研究分析報告中應(yīng)盡可能詳細的報告干預(yù)措施的內(nèi)容和具體方法，如藥物的劑型、劑量、給藥途徑、療程以及其他的輔助方法等等。在研究的實際觀察中，是否嚴格執(zhí)行以及是否依從性得到保證，同時是否嚴格的控制以防止沾染和干擾的發(fā)生。12/17/202257（五）研究中干預(yù)措施內(nèi)容是否明確為了研究結(jié)果能正確應(yīng)用和重復(fù)（六）研究結(jié)果是否包括了全部的納入對象治療性研究中通常要求病例失訪率不應(yīng)超出總觀察數(shù)的10%；失訪率若超出20%，則全部結(jié)果被視為失去其真實性；若失訪率在10~20%之間，可試行將觀察組的丟失病例視為無效，將對照組的丟失病例視為有效，重新進行統(tǒng)計學(xué)處理并計算其差異，如仍有臨床及統(tǒng)計學(xué)意義，則研究結(jié)果仍可視為真實及具有臨床應(yīng)用價值。12/17/202258（六）研究結(jié)果是否包括了全部的納入對象治療性研究中通常要求病第三節(jié)疾病預(yù)后研究與評價概述評價指標(biāo)影響預(yù)后因素研究方法評價標(biāo)準(zhǔn)與原則12/17/202259第三節(jié)疾病預(yù)后研究與評價概述12/12/2022591、疾病預(yù)后（prognosis）是指疾病發(fā)生后，對將來發(fā)展為各種不同結(jié)局或后果大小的預(yù)測或事前估計。包含：痊愈、復(fù)發(fā)、惡化、傷殘和死亡以概率表示，如痊愈率、復(fù)發(fā)率、5年生存率、死亡率等一、概述12/17/2022601、疾病預(yù)后（prognosis）是指疾病發(fā)生后，對將來發(fā)展2、疾病預(yù)后的研究（重要性）

幫助臨床醫(yī)師做出正確地治療決策；改變疾病的結(jié)局；評價某些干預(yù)措施的臨床效果。12/17/20226112/12/2022613、自然史（naturalhistory）從疾病的生物學(xué)發(fā)生開始，人體、致病因素和其他環(huán)境因素之間相互作用，一直到人體痊愈、死亡或發(fā)生某種身體結(jié)構(gòu)或精神上的狀態(tài)為止的整個過程。沒有醫(yī)療措施的干預(yù)，即疾病發(fā)生后，不給予醫(yī)療干預(yù)的情況下，疾病的自然發(fā)展過程。12/17/2022623、自然史（naturalhistory）12/12/204、臨床病程（clinicalcourse）疾病自然史中，首次出現(xiàn)明顯的臨床癥狀、體征，一直到最后結(jié)局的全過程，又可稱為疾病的臨床期（clinicalstage）。醫(yī)療干預(yù)而使隨后的疾病過程發(fā)生改變。在疾病早期積極采取醫(yī)療干預(yù)，往往可以改變疾病的預(yù)后。臨床醫(yī)師應(yīng)該十分重視疾病臨床病程的估計。12/17/2022634、臨床病程（clinicalcourse）12/12/25、預(yù)后因素（prognosisfactors）疾病發(fā)生后，某些表現(xiàn)或情況的存在可能與某一結(jié)局的發(fā)生（預(yù)后）有關(guān)，這些表現(xiàn)或情況統(tǒng)稱為預(yù)后因素。預(yù)后因素包括有：疾病本身的特點；診斷及治療的時機；病情的嚴重程度；病人的自身身體素質(zhì)以及醫(yī)療條件和社會、家庭因素等等。12/17/2022645、預(yù)后因素（prognosisfactors）12/121、治愈率（curerate）

在給予某些醫(yī)療干預(yù)后，疾病呈現(xiàn)痊愈證據(jù)的患者所占百分比。常用于病程短而不易引起死亡的疾病。

患某病治愈的患者人數(shù)治愈率（%）=患該病接受治療的總患者人數(shù)

二、預(yù)后研究評價指標(biāo)×100%12/17/2022651、治愈率（curerate）二、預(yù)后研究評價指標(biāo)×102、緩解率（remissionrate）

在給予某些醫(yī)療干預(yù)后，進入疾病臨床消失期的病例所占百分比。有完全緩解率、部分緩解率和自發(fā)緩解率之分。

進入疾病臨床消失期的病例數(shù)緩解率（%）=接受該干預(yù)的總病例數(shù)

×100%12/17/2022662、緩解率（remissionrate）×100%12/3、復(fù)發(fā)率（recurrencerate）

經(jīng)過一段疾病緩解或痊愈后又出現(xiàn)疾病臨床證據(jù)的患者百分比。

復(fù)發(fā)的患者數(shù)復(fù)發(fā)率（%）=接受觀察的患者總數(shù)×100%12/17/2022673、復(fù)發(fā)率（recurrencerate）×100%124、生存率（survivalrate）

從疾病臨床過程的某一點開始，一段時間后存活的患者例數(shù)所占總觀察患者例數(shù)的百分比。

活滿N年的病例數(shù)N年生存率（%）=接受觀察的總病例數(shù)

×100%12/17/2022684、生存率（survivalrate）×100%12/15、致殘率（disabilityrate）

發(fā)生肢體或器官功能喪失病例數(shù)占觀察患者總數(shù)的百分比。

致殘病例數(shù)致殘率（%）=接受觀察的患者總數(shù)×100%12/17/2022695、致殘率（disabilityrate）×100%126、病死率（case-fatalityrate）

死于某種疾病的患者數(shù)所占該病患者的百分比。常用于病程短且易引起死亡的疾病。

死于該病的患者數(shù)病死率（%）=×100%患某病的患者總數(shù)12/17/2022706、病死率（case-fatalityrate）12/1對疾病預(yù)后因素加以識別和研究，從而進行干預(yù)就可以改善疾病的預(yù)后。預(yù)后因素可以先從回顧性的臨床資料中進行篩選，然后通過病例-對照研究，進一步進行到前瞻性的隊列研究加以論證，從而確定是否為預(yù)后影響因素。三、影響預(yù)后因素研究方法12/17/202271對疾病預(yù)后因素加以識別和研究，從而進行干預(yù)就可以改善疾病的預(yù)

研究目標(biāo)對象統(tǒng)一觀察起點終止目標(biāo)終止時間觀察最終結(jié)果死于本病例數(shù)死于其他疾病例數(shù)尚存活例數(shù)失訪例數(shù)1、前瞻性隊列研究設(shè)計模式（I）：應(yīng)用于疾病預(yù)后的評定12/17/202272研究目統(tǒng)一觀終止目標(biāo)終止時間觀察最終結(jié)果死于本病例數(shù)1、前瞻1）研究對象的限定例如，研究性別對急性心肌梗死的預(yù)后：研究對象規(guī)定是確診為急性心肌梗死、年齡60~70歲、無并發(fā)癥的病人；這就減少了兩組患者年齡和各種并發(fā)癥分布不均所致的影響；降低了研究結(jié)果的臨床應(yīng)用價值。3、常用的設(shè)計分析方法12/17/2022731）研究對象的限定3、常用的設(shè)計分析方法12/12/2022

2）配對：對一組具有某一待研究預(yù)后因素的研究對象，進行逐個的配對（1：1或1：2等）；要求：配對病例與研究病例具有同樣的或十分相似的特征；常用于配對的因素有：年齡、性別、病程長短、病情程度和接受過的干預(yù)措施等。12/17/2022742）配對：12/12/202274

目標(biāo)觀察對象

觀察組

對照組

終點觀察目標(biāo)陰性結(jié)果陽性結(jié)果2、設(shè)計模式（II）：應(yīng)用于疾病預(yù)后因素的研究12/17/202275目標(biāo)觀察對象觀察組對照組終點觀察目標(biāo)陰性結(jié)果陽3）分層分析：隨訪工作完成后，如果發(fā)現(xiàn)結(jié)果與臨床印象不符，或兩組病例中一些其他的預(yù)后因素分布不均，從而可能掩蓋了所研究因素的真正作用。對病例中具有某種其他預(yù)后因素的亞組進行結(jié)果差別的進一步分析。12/17/2022763）分層分析：12/12/2022764）多因素研究由于疾病的結(jié)局往往可能和多種預(yù)后因素有關(guān)，各種預(yù)后因素可以互相影響，各種因素對結(jié)局的作用大小也不相同。為了全面正確地衡量多種預(yù)后因素對結(jié)局的影響及程度，可采用多因素分析方法。12/17/2022774）多因素研究12/12/202277多元回歸、逐步回歸、Logistic回歸以及Cox模型根據(jù)預(yù)后研究中多因素分析的結(jié)果，運用統(tǒng)計模型分析，建立各種預(yù)測疾病預(yù)后的指數(shù)。12/17/202278多元回歸、逐步回歸、Logistic回歸以及Cox模型12（一）研究對象是否在疾病病程的同一點研究對象應(yīng)在該疾病病程的同一點開始隨訪，如首次出現(xiàn)明顯癥狀時、明確診斷時或首次接受某種醫(yī)療干預(yù)時等。早期死亡或痊愈者與疾病持續(xù)者有相同的隨訪機會。

四、評價標(biāo)準(zhǔn)與原則12/17/202279（一）研究對象是否在疾病病程的同一點四、評價標(biāo)準(zhǔn)與原則12（二）研究對象的來源是否明確說明研究對象的來源必須詳細描述，是來自一般人群或來自醫(yī)療單位，是哪一級醫(yī)療單位，是否綜合性醫(yī)療單位等等。不同來源收集的病例，即使所患疾病相同，隨訪起點相同，其預(yù)后影響因素以及預(yù)后仍可有很大區(qū)別。12/17/202280（二）研究對象的來源是否明確說明12/12/202280（三）是否采用客觀的預(yù)后指標(biāo)

預(yù)后結(jié)果變量的確定必須有嚴格的客觀指標(biāo)，否則會導(dǎo)致結(jié)論的模棱兩可，不利于研究結(jié)果的臨床應(yīng)用及推廣。12/17/202281（三）是否采用客觀的預(yù)后指標(biāo)12/12/202281（四）是否結(jié)果分析中納入了全部病例預(yù)后研究因其特殊性，往往有各種原因?qū)е码S訪對象的丟失。失訪過多可使研究結(jié)果失去其預(yù)期的意義。研究者應(yīng)力求隨訪的完整，盡量減少失訪率，同時對失訪病例數(shù)及處理方式應(yīng)給予說明。12/17/202282（四）是否結(jié)果分析中納入了全部病例12/12/202282（五）研究結(jié)局判定時是否采用了盲法如果預(yù)后研究結(jié)局判定時采用了盲法，會使結(jié)論論證強度更大。盲法的使用可以避免預(yù)后研究中兩種常見的偏倚：疑診偏倚（diagnostic-suspiciousbias）預(yù)期偏倚（expectationbias）12/17/202283（五）研究結(jié)局判定時是否采用了盲法12/12/202283（六）影響預(yù)后的其他因素是否進行了調(diào)整

評價結(jié)論時，應(yīng)將該研究的預(yù)后因素與可能存在的其他影響因素進行比較。如果采用多因素分析方法，則能有效地避免有關(guān)混雜因素的影響，提高結(jié)論的論證強度。12/17/202284（六）影響預(yù)后的其他因素是否進行了調(diào)整12/12/2022812/17/20228512/12/202285第五章臨床研究評價標(biāo)準(zhǔn)中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

李杏莉

副教授12/17/202286第五章臨床研究評價標(biāo)準(zhǔn)中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院12/12/主要內(nèi)容診斷研究評價標(biāo)準(zhǔn)治療研究評價標(biāo)準(zhǔn)疾病預(yù)后研究評價標(biāo)準(zhǔn)12/17/202287主要內(nèi)容診斷研究評價標(biāo)準(zhǔn)12/12/20222第一節(jié)診斷研究及評價標(biāo)準(zhǔn)診斷研究評價指標(biāo)及其意義診斷研究的評價原則12/17/202288第一節(jié)診斷研究及評價標(biāo)準(zhǔn)診斷研究12/12/20223一、診斷性研究的步驟與研究設(shè)計

（一）確定金指標(biāo)金指標(biāo)是指當(dāng)前臨床醫(yī)師公認的診斷疾病最可靠的方法，也稱為診斷標(biāo)準(zhǔn)，它能正確區(qū)分“有病”與“無病”。臨床診斷常用的金指標(biāo)，包括病原學(xué)診斷、病理學(xué)診斷、外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)、特殊的影象學(xué)診斷、臨床綜合性診斷標(biāo)準(zhǔn)、長期臨床隨訪所得出的肯定結(jié)果也可作為金指標(biāo)，12/17/202289一、診斷性研究的步驟與研究設(shè)計（一）確定金指標(biāo)12/12/（二）研究對象的選擇診斷性研究的研究對象，應(yīng)當(dāng)包括用金指標(biāo)確定“有病”的患者，應(yīng)包括各類；用金指標(biāo)證實“無病”的患者；其中，所謂“無病”的患者，是指沒有金指標(biāo)診斷的目標(biāo)疾病，而不是完全無病的正常人，有一些類似癥狀的病人更好。12/17/202290（二）研究對象的選擇12/12/20225（三）樣本大小的估算樣本量大小的估算與下列因素有關(guān)：顯著性水平α，一般α=0.05允許誤差δ，δ越大，所需樣本越小，一般取0.05或0.01診斷試驗的敏感度P：決定病例組的數(shù)量診斷性試驗的特異度P要求，決定對照組的數(shù)量12/17/202291（三）樣本大小的估算樣本量大小的估算與下列因素有關(guān)：（四）平行盲測

（五）將盲測結(jié)果列于四格表

診斷性試驗評價四格表診斷試驗金標(biāo)準(zhǔn)有病無病合計陽性真陽性（a）假陽性（b）a+b陰性假陰性（c）真陰性（d）c+d合計a+cb+dN表格中的a、b、c、d的含義及順序是默認和相對固定的：12/17/202292（四）平行盲測

（五）將盲測結(jié)果列于四格表12/二、評價指標(biāo)及意義

（一）敏感度（sensitivity，Sen）為采用金指標(biāo)診斷為“有病”的病例中，診斷性試驗檢測為陽性例數(shù)的比例。真陽性例數(shù)愈多，則敏感度愈高，漏診率愈低。（二）特異度（specificity,Spe）為采用金指標(biāo)診斷“無病”的例數(shù)中，診斷試驗結(jié)果為陰性的比例。真陰性例數(shù)愈多，則特異度愈高，誤診率愈低。12/17/202293二、評價指標(biāo)及意義（一）敏感度（sensitivity，S（三）準(zhǔn)確性（accuracy,Acc）診斷試驗中真陽性和真陰性在總檢例數(shù)中的比例。準(zhǔn)確性反映診斷性試驗的敏感度和特異度，不能反映敏感度和特異度單方面的特性。準(zhǔn)確性愈高，說明試驗的假陽性和假陰性（即漏診和誤診）之和愈低。12/17/202294（三）準(zhǔn)確性（accuracy,Acc）12/12/202敏感度和特異度的意義

1、敏感度高的試驗主要用于排除無病的對象，此時陰性結(jié)果最有意義。主要包括：疾病漏診可能造成嚴重后果；在幾個診斷需要鑒別時，可用于排除某一或某些診斷；對于發(fā)病率低的某個疾病，用于篩選無癥狀病人。

2、特異度高的試驗主要用于確診有病的對象，此時陽性結(jié)果最有意義。其主要包括：假陽性結(jié)果可能導(dǎo)致病人嚴重的身心傷害；用于臨床肯定診斷。12/17/202295敏感度和特異度的意義1、敏感度高的試驗主要用于排除無?。ㄋ模╆栃灶A(yù)測值（positivepredictivevalue,+PV）診斷試驗中檢測的全部陽性例數(shù)中，“有病”例數(shù)（真陽性例數(shù)）所占的比例。（五）、陰性預(yù)測值（negativepredictivevalue,-PV）診斷試驗中檢測的全部陰性例數(shù)中，“無病”例數(shù)（真陰性例數(shù)）所占的比例。12/17/202296（四）陽性預(yù)測值（positivepredictivev（六）患病率（prevalence,Prev）診斷試驗全部例數(shù)中，真正“有病”例數(shù)所占的比例。當(dāng)診斷試驗用于患病率很低的人群時，即使敏感度很高，陽性預(yù)測值也不會很高，即在陽性結(jié)果中可能存在較多的假陽性。同樣，當(dāng)用于患病率很高的人群時，即使特異度很高的診斷試驗，陰性結(jié)果中仍然會有不少假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。12/17/202297（六）患病率（prevalence,Prev）12/12/在診斷性試驗中，通過多次連續(xù)分組測定的數(shù)據(jù)進行制圖，用于正常值臨界點的正確選擇。制圖時以該試驗敏感度為縱坐標(biāo)，以1-特異度為橫坐標(biāo)，依據(jù)連續(xù)分組測定所得數(shù)據(jù)，分別計算出的敏感度和特異度標(biāo)入圖中，聯(lián)成曲線，即為ROC曲線。

（七）、ROC曲線（receiveroperatorcharacteristiccurve）又稱受試者工作曲線12/17/202298在診斷性試驗中，通過多次連續(xù)分組測定的數(shù)（八）提高診斷試驗效率的方法

1、選擇適當(dāng)?shù)幕疾∪巳簯?yīng)用對于某一診斷性試驗，其敏感度和特異度是相對固定的，而我們更注重的是診斷試驗的陽性預(yù)測值，希望通過診斷性試驗?zāi)芴岣邔膊≡\斷的預(yù)測。由于患病率對疾病的預(yù)測值將產(chǎn)生較大的影響，因此，選擇適當(dāng)患病率的人群是臨床醫(yī)師提高診斷性試驗效率的關(guān)鍵之一。12/17/202299（八）提高診斷試驗效率的方法1、選擇適當(dāng)?shù)幕疾∪巳簯?yīng)用12例如，心電圖運動試驗在不同患病人群的應(yīng)用結(jié)果就有幾種不同的預(yù)測值：在有典型心絞痛的老年人群，驗前估計患病概率為90%，驗后陽性預(yù)測值為97%，應(yīng)用該試驗后，預(yù)測僅增加7%；在胸痛待查的中年人群，驗前估計患病概率為50%，驗后陽性預(yù)測值為75%，應(yīng)用該試驗后，預(yù)測增加25%在因情緒變化而發(fā)生胸痛的年輕人群，驗前估計患病概率為10%，驗后陽性預(yù)測值為25%，應(yīng)用該試驗后，預(yù)測增加15%；12/17/2022100例如，心電圖運動試驗在不同患病人群的應(yīng)用結(jié)果就有幾種不同的預(yù)2、聯(lián)合試驗方法的應(yīng)用診斷性試驗的聯(lián)合方式包括：平行試驗（并聯(lián),paralleltests）序列試驗（串聯(lián),serialtests）12/17/20221012、聯(lián)合試驗方法的應(yīng)用12/12/202216為提高診斷的敏感度，同時做幾種目的相同的診斷性試驗，只要其中一種試驗陽性，即可判斷為患病者。平行試驗的應(yīng)用可提高敏感度和陰性預(yù)測值，但卻降低了特異度和陽性預(yù)測值，也就是減少了漏診率，卻增加了誤診率。1)平行試驗12/17/2022102為提高診斷的敏感度，同時做幾種目的相1)平行2)序列試驗為提高臨床診斷的特異度，設(shè)計一系列的診斷試驗，決定前后順序進行，結(jié)果必須一系列試驗均為陽性，才能作出患病的診斷。序列試驗提高了特異度和陽性預(yù)測值,但同時降低了敏感度和陰性預(yù)測值，即臨床上序列試驗降低了誤診率，卻也可能增加了漏診機會。12/17/20221032)序列試驗12/12/202218（九）實例示范

（1）在360例疑診急性心肌梗死（AMI）的胸痛患者中，230例經(jīng)金指標(biāo)證實為急性心肌梗死，130例無此病，在起病后12~24小時測定血清肌酸磷脂激酶（CPK）的水平結(jié)果呈現(xiàn)四格表：12/17/2022104（九）實例示范（1）在360例疑診急性心肌梗死（ACPK在診斷AMI中的結(jié)果四格表金指標(biāo)診斷CPKAMI非AMI合計≧80υ21516231﹤80υ15114129合計23013036012/17/2022105CPK在診斷AMI中的結(jié)果四Sen=a/(a+c)=215/(215+15)=93.5%Spe=d/(b+d)=114/(16+114)=87%Acc=(a+d)/(a+b+c+d)=(215+114)/360=91%+PV=a/(a+b)=215/(215+16)=0.93-PV=d/(c+d)=114/(15+114)=0.89（2）結(jié)果計算：12/17/2022106Sen=a/(a+c)=215/(215+15)=三、診斷性研究的評價原則（一）是否將研究的診斷性試驗與金標(biāo)準(zhǔn)進行了盲法比較診斷性試驗準(zhǔn)確性評定主要是與金指標(biāo)比較而言。為了消除人為偏倚，應(yīng)用盲法對比則更為科學(xué)。因此，被研究的診斷性試驗在臨床應(yīng)用之前，應(yīng)與金指標(biāo)進行盲法比較。12/17/2022107三、診斷性研究的評價原則（一）是否將研究的診斷性試驗與金標(biāo)準(zhǔn)（二）研究中納入病例的選擇是否有代表性診斷性試驗在臨床應(yīng)用中面臨的對象是不同時期、不同程度、不同治療情況以及易混淆的非該疾病的患者，但不論任何情況下，診斷性試驗都要能準(zhǔn)確地區(qū)分有病和無病。因此，在進行診斷性研究時，納入的研究對象應(yīng)包括各型病例（輕、中、重、治療、未治療）以及極易混淆的病例，使研究對象具有代表性。12/17/2022108（二）研究中納入病例的選擇是否有代表性12/12/20222（三）研究對象的來源是否正確敘述患病率對診斷性試驗的預(yù)測值等最后分析結(jié)果有很大的影響。研究對象不同的來源，即各級醫(yī)院就診患者不同的結(jié)構(gòu)組成，勢必出現(xiàn)研究對象某疾病的患病率的不同，最后對研究結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。因此，研究中應(yīng)正確敘述研究對象的來源，以增加研究結(jié)果的科學(xué)性和論證強度。12/17/2022109（三）研究對象的來源是否正確敘述12/12/202224（四）診斷性試驗是否具有很好的重復(fù)性重復(fù)性（repeatability）又稱精密性（precision）或可靠性（reliability）,即診斷性試驗需重復(fù)操作，其重復(fù)性是診斷性試驗臨床應(yīng)用的先決條件。診斷性試驗要求重復(fù)測定值應(yīng)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，即多次測定同一標(biāo)本，應(yīng)結(jié)果接近，方法可靠。12/17/2022110（四）診斷性試驗是否具有很好的重復(fù)性12/12/202225（五）診斷性試驗的正常值的確定是否合理、可靠正常值的含義應(yīng)準(zhǔn)確定義及清楚敘述，不同含義的正常值可直接影響正常值的數(shù)據(jù)。正確地劃分正常和異常的臨界點，即找到最佳臨界點。是否為最佳臨界點直接影響到診斷性試驗的敏感度和特異度以及其他重要指標(biāo)。12/17/2022111（五）診斷性試驗的正常值的確定是否合理、可靠12/12/20（六）聯(lián)合試驗的選擇是否合理、科學(xué)準(zhǔn)確評價聯(lián)合試驗的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性，同時，應(yīng)和每個單項試驗的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性進行比較。在一系列同類試驗中評比選擇最佳聯(lián)合試驗方法。12/17/2022112（六）聯(lián)合試驗的選擇是否合理、科學(xué)12/12/202227（七）診斷性試驗的操作方法是否仔細敘述為使被研究的診斷性試驗得以臨床應(yīng)用，應(yīng)對其具體操作方法進行仔細地敘述，包括操作步驟、使用儀器及試劑規(guī)格、試驗前后被檢者有何安排或限制（如飲食、藥物等限制）以及結(jié)果評判方法等。12/17/2022113（七）診斷性試驗的操作方法是否仔細敘述12/12/20222（八）診斷性試驗的臨床實用性如何綜合評定被研究的診斷性試驗的臨床實用性，包括臨床應(yīng)用是否方便、對病人有無傷害、準(zhǔn)確度是否高、結(jié)果是否容易判斷以及成本效益是否好。12/17/2022114（八）診斷性試驗的臨床實用性如何12/12/202229第二節(jié)治療性研究方法和評估治療性研究的意義治療性研究的特點治療性研究的步驟治療性研究的設(shè)計影響治療性研究結(jié)果的主要因素評價治療性研究的參考標(biāo)準(zhǔn)12/17/2022115第二節(jié)治療性研究方法和評估治療性研究的意義12/12/20一、治療性研究的意義

臨床醫(yī)學(xué)的基本目的

了解疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸逐步主動地采取干預(yù)措施改善和防止疾病的不利結(jié)果提高疾病的治愈率降低疾病的病殘率和病死率

疾病治療性研究的主要目的12/17/2022116一、治療性研究的意義臨床醫(yī)學(xué)的基二、治療性研究特點真實性（validity）

研究的結(jié)果接近事物本身的真相，不受各種偏倚因素的干擾。

可靠性或重復(fù)性（reproducibility）

研究的結(jié)果能被他人引用，可以重復(fù)驗證其有效性。利大于弊原則研究中的治療措施在應(yīng)用于臨床時，一定是堅持治療效益大于不利的一面，否則就沒有研究和應(yīng)用的價值。

12/17/2022117二、治療性研究特點真實性（validity）12/12/20三、治療性研究的步驟

（一）治療性研究的選題治療性研究的核心是選題。選題即是臨床醫(yī)師在實際工作中產(chǎn)生的新的想法，而且必須有一定的創(chuàng)意和新穎性。往往來源于臨床醫(yī)師在工作中敏銳的觀察和大膽的設(shè)想。具備有對疾病發(fā)病機制和流行病學(xué)的深入了解。12/17/2022118三、治療性研究的步驟

（一）治療性研究的選題治療性研究選題依據(jù)在基因、分子或細胞水平上對疾病的發(fā)病機制的認識考慮進行選題：腫瘤靶向治療基于臨床醫(yī)師在臨床上對臨床現(xiàn)象的仔細觀察角度進行選題：肺結(jié)核的霧化治療基于其他研究的一些結(jié)果或結(jié)論，對你所研究疾病的啟示，有些甚至是從其他錯誤的結(jié)果中得以啟迪：他汀類藥物在肺部疾病的抗炎作用基于對人群中某疾病的流行病學(xué)研究結(jié)果的觀察而得出選題：支氣管結(jié)核的女性激素治療12/17/2022119選題依據(jù)在基因、分子或細胞水平上對疾病的發(fā)病機制的認識考慮進研究中采取的干預(yù)措施可能產(chǎn)生的效益以及預(yù)期達到的目標(biāo)有較準(zhǔn)確和真實的估計；對研究中采取的干預(yù)措施技術(shù)上及經(jīng)濟上的可行性充分估計；根據(jù)不同疾病、不同程度、不同的治療反應(yīng)，充分估計其達到的治療有效水平，估計過高或過低都可能影響到研究及治療的質(zhì)量。

要對措施的藥理、毒理、藥效學(xué)等生物學(xué)依據(jù)，以及臨床一期試驗的可靠的科學(xué)資料有詳細的了解，以證明研究中干預(yù)措施的安全性；注意事項12/17/2022120研究中采取的干預(yù)措施可能產(chǎn)生的效益以及預(yù)期達到的目標(biāo)有較準(zhǔn)確(二)治療性研究的基本原則

治療性研究通常是實驗性研究，為確保研究結(jié)果不受已知的或未知的偏倚因素的影響，使得研究結(jié)果真實可靠，能真正的指導(dǎo)臨床實踐，在研究設(shè)計時一定要遵循隨機化、設(shè)立對照、盲法的三大基本原則。12/17/2022121(二)治療性研究的基本原則治療性研究通常是實驗性研究，為對照組的類型包括：同期隨機對照（concurrentrandomizedcontrol）非隨機同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）自身對照（selfcontrol）歷史性對照（historicalcontrol）等。12/17/2022122對照組的類型包括：12/12/202237盲法試驗包括：單盲（受試者不知）雙盲（試驗者和受試者均不知）三盲（受試者、試驗者和資料分析者或報告者均不知）。12/17/2022123盲法試驗包括：12/12/202238(三)研究對象的選擇

在治療性研究中，要求對觀察的對象、診斷及病情判斷應(yīng)十分準(zhǔn)確，這是確保研究結(jié)果重復(fù)性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在具體研究中，因為研究對象的復(fù)雜病情和研究條件的限制，不可能同時納入各型患者進行研究，常常只能根據(jù)研究課題的特定目的，制訂一定的納入標(biāo)準(zhǔn)（conclusionstandard）和排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusionstandard），使研究對象限定在確定的范圍內(nèi)。然后再通過多次的研究，積累全面的資料，從而克服單個研究的局限，認識整體規(guī)律。12/17/2022124(三)研究對象的選擇在治療性研究中，要(四)樣本大小的估計通常要求把機遇的影響而發(fā)生錯誤（包括假陽性和假陰性）的可能性限制在可以接受的范圍內(nèi)，即實驗中第一類錯誤出現(xiàn)的概率（α）和第二類錯誤出現(xiàn)的概率（β）限制在能接受的范圍。通常設(shè)定α為0.05,β為0.1～0.2，則檢驗效能為0.8～0.9。同時，治療措施的效應(yīng)也是樣本大小估算的重要方面，即試驗組與對照組出現(xiàn)的結(jié)果差異愈大，所需要的樣本數(shù)愈小。12/17/2022125(四)樣本大小的估計通常要求把機遇的影響而發(fā)生錯誤（包括假(五)效果衡量的指標(biāo)及終點的選擇1、作為治療性研究的測量指標(biāo)通常要求：能敏感的發(fā)現(xiàn)治療出現(xiàn)的反應(yīng)；能準(zhǔn)確地測量和確定治療反應(yīng)的陽性結(jié)果；應(yīng)選擇經(jīng)濟及可行性良好的測試方法。2、測量指標(biāo)包括軟指標(biāo)和硬指標(biāo):軟指標(biāo)，如：患者的主觀癥狀變化和體征的變化。硬指標(biāo)，如病愈、病殘、死亡，以及手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)、實驗室測定的定量指標(biāo)等。12/17/2022126(五)效果衡量的指標(biāo)及終點的選擇1、作為治療性研究的測量指四、治療性研究的設(shè)計

1、隨機對照研究（RCT）12/17/2022127四、治療性研究的設(shè)計

1、隨機對照研究（RCT）12/12/17/202212812/12/202243

2、隊列研究治療性研究也可采用前瞻性隊列研究，即被觀察人群是自然接受而形成的兩個隊列，干預(yù)措施不是由研究者做隨機分配入組的，而是自然分組，且研究者難以控制。前瞻性隊列研究因其不能隨機，難以保證兩組間人數(shù)的平衡和基線情況的一致。12/17/2022129

2、隊列研究治療性研究也可采用前瞻性隊列研究，即被觀察人群3、自身交叉對照研究

自身交叉對照研究是將兩種不同的干預(yù)措施應(yīng)用于受試者前、后兩個階段，最后對兩種干預(yù)措施效果進行比較分析。在兩階段之間應(yīng)有洗脫期（wash-outperiod），其時間的長短以及是否必要，應(yīng)根據(jù)藥物的半衰期、采用的措施及目的而定。通常此種方法應(yīng)用于慢性病或慢性復(fù)發(fā)性疾病。12/17/20221303、自身交叉對照研究自身交叉對照研究是將兩種不同的干12/17/202213112/12/202246五、影響治療性研究結(jié)果的主要因素（一）可比性可比性是指試驗觀察組和對照組除了被觀察的干預(yù)措施之外，其他特征應(yīng)具有完全的相似性和一致性，即保證研究基線狀況的相對平衡。必須采用嚴格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究對象，同時采用配對、分層、隨機分組的方法來加強觀察組和對照組的可比性，可比性的強弱直接影響到最終結(jié)果的真實性。12/17/2022132五、影響治療性研究結(jié)果的主要因素（一）可比性12/1

（二）樣本大小樣本大小直接反映出機遇影響的程度。樣本量過小，由機遇影響導(dǎo)致產(chǎn)生的假陽性及假陰性結(jié)果的可能性就大，結(jié)論的可信度較小，故小樣本的研究結(jié)論應(yīng)持審慎態(tài)度加以評價。由于臨床治療性研究常常無法達到很大樣本量，因此，應(yīng)計算并確定一個適當(dāng)?shù)臉颖玖?，控制其產(chǎn)生假陽性和假陰性結(jié)果的機會在一個最小的、可以接受的范圍。12/17/2022133（二）樣本大小12/12/202248（三）對照及安慰劑效應(yīng)嚴格的對照是指同期的，與觀察組病例完全相似的對照病例。通過嚴格的對照組的觀察，消除觀察組與對照組中出現(xiàn)的非特異性效果，真正的所要觀察的干預(yù)措施的效果才能顯現(xiàn)出來。治療性研究中，對照組病例通常給予安慰劑以達到盲法的效果，出現(xiàn)于安慰劑對照組中的效果，甚至是某些副作用，稱之為安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）。去除非特異性效應(yīng)，真實的評價所觀察的治療措施的價值。12/17/2022134（三）對照及安慰劑效應(yīng)12/12/202249

偏倚是一種錯誤，包括選擇性偏倚、衡量性偏倚以及混雜性偏倚，這些偏倚研究者可通過完善嚴格的設(shè)計加以避免。機遇，即抽樣誤差，則不可能完全消除，只能通過限制第I類誤差及第II類誤差的允許水平，將其控制在可以普遍接受的范圍。（四）偏倚與機遇12/17/2022135 （四）偏倚與機遇12/12/202250（五）沾染與干擾當(dāng)對照組患者意外的接受了試驗組的治療措施，稱為沾染（contamination）。沾染的發(fā)生會使試驗組與對照組產(chǎn)生的療效差異減小，影響被觀察的干預(yù)措施真實效果的評價。當(dāng)試驗組患者在觀察期間同時接受了與試驗干預(yù)措施效果一樣的其他處理，稱為干擾（co-intervention）。干擾的出現(xiàn)會導(dǎo)致試驗組效果的增強，從而使結(jié)果偏離真實的情況。沾染與干擾的控制主要依賴于研究者的嚴格管理，特別是治療性研究中盲法的應(yīng)用。采用雙盲法可有效地避免沾染與干擾的發(fā)生。12/17/2022136（五）沾染與干擾當(dāng)對照組患者意外的接受了試驗組的治療措施，稱（六）依從性納入研究中觀察對象對規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療措施，如服藥、膳食管理、活動行為等，接受和執(zhí)行的依從程度，稱之為依從性（Compliance）。往往觀察期長、治療費用高、治療方法復(fù)雜等是導(dǎo)致依從性差的主要原因，也就導(dǎo)致研究效果無法進行判斷與評價。通常，在治療性研究中，研究者應(yīng)爭取將不依從率控制在10%以內(nèi)。12/17/2022137（六）依從性納入研究中觀察對象對規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療措施，如服藥、六、治療性研究評價的參考標(biāo)準(zhǔn)

（一）是否是真正的隨機對照研究

評價時應(yīng)注意以下幾個問題：1.確定其隨機分配的具體方法，區(qū)分隨意分配與簡單的半隨機分配；2.注意組間重要臨床特點基線狀態(tài)的可比性；3.注意沾染與干擾偏倚影響研究的結(jié)果；4.是否研究中實施了盲法及其正確、合理性；

12/17/2022138六、治療性研究評價的參考標(biāo)準(zhǔn)（一）是否是真正的隨機對照研究（二）是否觀察和報告了全部的研究結(jié)果在評價和應(yīng)用研究結(jié)果時，應(yīng)報告由被觀察的干預(yù)措施所產(chǎn)生的正、反兩方面的作用，即產(chǎn)生的效應(yīng)和危害或副作用，這些內(nèi)容都具備了才能算是研究結(jié)果的全面，也才能進行研究結(jié)果的最后分析和評價。同時，應(yīng)評價是否對研究結(jié)果進行了盲法分析，因為盲法分析可以有效地排除衡量性偏倚，從而可確保研究結(jié)果判斷的重復(fù)性和真實性。12/17/2022139（二）是否觀察和報告了全部的研究結(jié)果12/12/202254（三）被研究的對象是否明確報告中研究者應(yīng)詳細描述研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，清楚地顯示研究對象的臨床特征，包括年齡、性別、地區(qū)、疾病類型、病情程度以及有無并發(fā)癥等等。以便治療性研究結(jié)果能被應(yīng)用于相似的患者，而獲得相似的臨床效果。12/17/2022140（三）被研究的對象是否明確報告中研究者應(yīng)詳細描述研究對象的納（四）注意研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)

和臨床意義的區(qū)別統(tǒng)計學(xué)意義是分析觀察組與對照組間出現(xiàn)的差異，是否來自被觀察的干預(yù)措施本身的作用，還是單純機遇影響。通常采用P<0.05作為統(tǒng)計學(xué)意義或差異的標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計學(xué)上的差異具有顯著性意義并不涉及療效差異的大小程度，也不能用于評價干預(yù)措施療效有無臨床意義，它唯一的意義只是評價這種差異存在的真實程度。12/17/2022141（四）注意研究結(jié)果統(tǒng)計學(xué)

和臨床意義的區(qū)別統(tǒng)計學(xué)（五）研究中干預(yù)措施內(nèi)容是否明確為了研究結(jié)果能正確應(yīng)用和重復(fù)實踐，研究分析報告中應(yīng)盡可能詳細的報告干預(yù)措施的內(nèi)容和具體方法，如藥物的劑型、劑量、給藥途徑、療程以及其他的輔助方法等等。在研究的實際觀察中，是否嚴格執(zhí)行以及是否依從性得到保證，同時是否嚴格的控制以防止沾染和干擾的發(fā)生。12/17/2022142（五）研究中干預(yù)措施內(nèi)容是否明確為了研究結(jié)果能正確應(yīng)用和重復(fù)（六）研究結(jié)果是否包括了全部的納入對象治療性研究中通常要求病例失訪率不應(yīng)超出總觀察數(shù)的10%；失訪率若超出20%，則全部結(jié)果被視為失去其真實性；若失訪率在10~20%之間，可試行將觀察組的丟失病例視為無效，將對照組的丟失病例視為有效，重新進行統(tǒng)計學(xué)處理并計算其差異，如仍有臨床及統(tǒng)計學(xué)意義，則研究結(jié)果仍可視為真實及具有臨床應(yīng)用價值。12/17/2022143（六）研究結(jié)果是否包括了全部的納入對象治療性研究中通常要求病第三節(jié)疾病預(yù)后研究與評價概述評價指標(biāo)影響預(yù)后因素研究方法評價標(biāo)準(zhǔn)與原則12/17/2022144第三節(jié)疾病預(yù)后研究與評價概述1