外源化學(xué)物的生殖發(fā)育毒性及其評(píng)價(jià)

生殖毒理學(xué)是研究化學(xué)因素及物理因素對(duì)男(雄)性和女(雌)性生殖系統(tǒng)有害生物效應(yīng)的一門(mén)毒理學(xué)分支科學(xué)。生殖毒性可導(dǎo)致男(雄)性或女(雌)性生殖器官、相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)、性周期和性行為以及生育力和妊娠后果的改變。

發(fā)育毒理學(xué)是研究生物體孕前、出生前、和/或出生后直至性成熟暴露各種因素對(duì)發(fā)育過(guò)程影響的一門(mén)分支學(xué)科。發(fā)育毒性可導(dǎo)致發(fā)育生物體從受精卵到成體之前生存、生長(zhǎng)發(fā)育、形態(tài)結(jié)構(gòu)、行為功能的有害影響，包括胚期和胎兒期誘發(fā)或顯示的影響，以及在出生后誘發(fā)和顯示的影響。

生殖和發(fā)育功能障礙是嚴(yán)重影響人體健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。自發(fā)流產(chǎn)率可達(dá)全部妊娠中的50%著床后的自發(fā)流產(chǎn)率為32%～34%活產(chǎn)嬰兒的主要出生缺陷發(fā)生率為3%～4%學(xué)齡兒童發(fā)育障礙率大約為12%～14%。20世紀(jì)妊娠期間暴露己烯雌酚，嚴(yán)重影響子代生殖系統(tǒng)的發(fā)育，并使女性后代發(fā)生陰道腺癌。孕婦（圍產(chǎn)期）EEs子代乳腺、子宮、睪丸、前列腺癌1973年－1991年美國(guó)41％24％126％

美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)佛羅里達(dá)州阿波普卡湖中鱷魚(yú)自從DDE泄漏事件后數(shù)量急劇減少，繁殖率明顯下降，并發(fā)現(xiàn)部分雄性鱷魚(yú)血漿中睪酮濃度明顯降低、陰莖長(zhǎng)度只有正常長(zhǎng)度的1/4，且伴有睪丸組織結(jié)構(gòu)的改變等;雌鱷排出卵中未受精卵的比例顯著上升。2002年7月18日中科院水生生物研究所公布了一項(xiàng)研究成果,東湖部分魚(yú)類(lèi)因長(zhǎng)期遭受污染,出現(xiàn)雄魚(yú)雌性化.生活污水洗滌劑塑料制品酞酸酯烷基酚類(lèi)化學(xué)物20個(gè)國(guó)家男性精子質(zhì)量調(diào)查結(jié)果年份精子數(shù)(個(gè)/ml)精液量(ml)1938年113×1063.401997年66×1062.75我國(guó)39個(gè)縣市男性精子質(zhì)量調(diào)查結(jié)果年份精子數(shù)（個(gè)/ml）精液量（ml）精子活動(dòng)度正常形態(tài)精子率1981103.02×1063.3175.11%85.02%199683.8×1062.9767.27%77.89%睪丸副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或稱(chēng)庫(kù)柏氏腺（Cowper‘s腺）管道系統(tǒng)管道系統(tǒng)由輸出小管、附睪（由附睪頭、附睪體、附睪尾組成）、輸精管和射精管組成。雄性生殖系統(tǒng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物還有凝固腺和包皮腺兩個(gè)副性腺支持細(xì)胞或稱(chēng)足細(xì)胞(supportingcellorSertolicell)生精細(xì)胞睪丸曲細(xì)精管(約90%),管壁為生精上皮間質(zhì)組織間質(zhì)細(xì)胞(Leydigcell)供血血管其它細(xì)胞精原細(xì)胞(休止?fàn)顟B(tài))2n有絲分裂(青春期)初級(jí)精母細(xì)胞2n減數(shù)分裂次級(jí)精母細(xì)胞n

精細(xì)胞n精細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成熟精子的過(guò)程精子生成或精子發(fā)生(spermatogenesis)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦垂體睪丸附睪受精精子發(fā)生GnRH

LHFSH

LeydigcellLH睪酮SertolicellFSH

ABP,雌激素調(diào)節(jié)雄激素含量雄性生殖系統(tǒng)

精子形成或精子分化(spermiogenesis)

3周2周

3周外源化學(xué)物對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的毒作用靶

1.生殖細(xì)胞

由于只要存在干細(xì)胞，生精上皮就可以再生。損傷的意義比對(duì)數(shù)量限定的雌性卵母細(xì)胞的意義要小。單個(gè)干細(xì)胞基因組中產(chǎn)生的異常性可在配子中被永存。所有干細(xì)胞的破壞相當(dāng)于女性所有卵母細(xì)胞的破壞，將產(chǎn)生永久性不育。生殖細(xì)胞丟失可遺傳突變

2.Sertoli細(xì)胞在維持和調(diào)控精子生成中起多重作用，是很多睪丸毒物的靶。

3.leydig細(xì)胞產(chǎn)生的睪酮對(duì)Sertoli細(xì)胞的功能及性欲和副性腺功能的完整性是非常重要的。卵原細(xì)胞(休止?fàn)顟B(tài))2n有絲分裂(青春期)初級(jí)卵母細(xì)胞2n減數(shù)分裂次級(jí)卵母細(xì)胞n減數(shù)分裂卵細(xì)胞n成熟卵子

中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦垂體卵巢

顆粒細(xì)胞雌激素卵子發(fā)生GnRH

LHFSH

黃體細(xì)胞LH催乳激素孕激素,松馳素催產(chǎn)素卵泡膜細(xì)胞LH

雄激素雌性生殖系統(tǒng)

3周1/2天芳香化酶外源化學(xué)物對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的毒作用靶

1.生殖細(xì)胞

所有卵母細(xì)胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破壞了就沒(méi)有額外的配子可補(bǔ)償；對(duì)生殖細(xì)胞的亞致死損傷，如果不能修復(fù)將存在于該個(gè)體的生命周期，在理論上這將影響該個(gè)體今后的生殖后果。一般而言，越年輕的動(dòng)物配子對(duì)輻射引起的死亡越敏感最敏感的階段是卵原細(xì)胞的有絲分裂期生殖細(xì)胞的丟失可遺傳突變

2.顆粒細(xì)胞

3.神經(jīng)內(nèi)分泌軸,卵泡膜細(xì)胞,黃體細(xì)胞外源化學(xué)物對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的毒作用及其表現(xiàn)對(duì)下丘腦－垂體系統(tǒng)的損害:閉經(jīng)/動(dòng)情抑制,受孕力降低

對(duì)卵巢的損害卵母細(xì)胞數(shù)/突變生長(zhǎng)卵泡和成熟卵泡排卵抑制,受孕力卵巢功能提前衰退干擾卵巢內(nèi)分泌影響受精/著床/胚胎發(fā)育生殖道的損害:影響運(yùn)送卵子/受精/受精卵發(fā)育常見(jiàn)生殖損害的表現(xiàn)性欲和性交能力,受孕力,月經(jīng)紊亂,閉經(jīng),異常的妊娠結(jié)局(流產(chǎn)、早產(chǎn)和死產(chǎn),子代發(fā)育異常,低出生體重,圍產(chǎn)期死亡等)生殖毒作用的機(jī)理

生殖毒物作用方式

直接作用

間接作用化學(xué)活性細(xì)胞毒性、致癌或致突變性

結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性分子的相似性

代謝為直接作用的毒物

通過(guò)酶的修飾作用,改變內(nèi)分泌

生殖毒作用的機(jī)理

受體機(jī)理

以類(lèi)似內(nèi)源性生殖激素的形式通過(guò)膜或細(xì)胞受體起作用下丘腦－垂體機(jī)理

通過(guò)改變由下丘腦或垂體前葉腺合成和釋放的激素

類(lèi)固醇生成的抑制

酶的抑制

抑制類(lèi)固醇生成的物質(zhì)

類(lèi)固醇生成步驟抑制劑20－羥化酶氨基苯乙哌啶酮磷酸鹽側(cè)鏈斷裂3－甲基聯(lián)苯胺脫氫酶,3羥ΔS－類(lèi)固醇氰基酮,雌激素,炔羥雄烯異噁唑4－羥基基－雄甾烯－3,17－二酮

1,4,6－andsostatsine－3,17－二酮

芳香化酶

4-乙酸基-雄甾烯-3,17-二酮SKF－12185

11－－羥化酶

炔羥雄烯異噁唑,甲吡丙酮

21－羥化酶

炔羥雄烯異噁唑

17－羥化酶

炔羥雄烯異噁唑,SU-9055,SU-800017,20－羥化酶

炔羥雄烯異噁唑生殖毒性的檢測(cè)和評(píng)價(jià)

生殖毒性的測(cè)試方法

整體動(dòng)物試驗(yàn)

一代生殖毒性試驗(yàn)(singlegenerationreproductivetoxicitytesting)二代生殖毒性試驗(yàn)(twogenerationreproductivetoxicitytesting)多代生殖毒性試驗(yàn)(multigenerationreproductivetoxicitytesting)連續(xù)交配試驗(yàn)(continuousbreedingtest,ART)I、II、III段生殖毒性試驗(yàn)(segmentI、II、IIIreproductivetoxicitytesting)

生殖細(xì)胞遺傳毒性測(cè)試方法

UDS,流式細(xì)胞技術(shù),b-dUTP標(biāo)記法,單細(xì)胞凝膠電泳,SCE,8-OHdG定量檢測(cè)方法,染色體畸變分析,STSPCR,Southern雜交，F(xiàn)ISH分析,FISH分析,微核試驗(yàn),小鼠特異位點(diǎn)試驗(yàn),小鼠可遺傳異位試驗(yàn),顯性致死試驗(yàn)小鼠卵巢多層原始卵泡體外培養(yǎng)方法大鼠卵巢顆粒細(xì)胞培養(yǎng)方法人和大鼠黃體細(xì)胞培養(yǎng)方法大鼠卵巢灌流培養(yǎng)系統(tǒng)子宮頸上皮細(xì)胞體外試驗(yàn)子宮頸粘膜體外毒性試驗(yàn)系統(tǒng)兔乳腺細(xì)胞和人乳腺細(xì)胞系體外試驗(yàn)方法雌性生殖毒性體外測(cè)試方法下丘腦－垂體毒性的體外方法

垂體前葉(腺垂體)細(xì)胞體外試驗(yàn)方法大鼠下丘腦－垂體組織連續(xù)灌流系統(tǒng)

兩性介導(dǎo)的生殖毒性終點(diǎn)

多代試驗(yàn)其它生殖終點(diǎn)交配率、交配時(shí)間(妊娠的時(shí)間)受精率妊娠率、分娩率、妊娠期長(zhǎng)度著床前丟失窗的大小(總數(shù)和活胎數(shù))著床數(shù)活和死的子代數(shù)(胎兒死亡率)著床后丟失子代性別、出生體重、出生后體重、子代存活率內(nèi)臟畸形和變異外觀畸形的變異、子代生殖能力出生后結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育雌性性功能和生育力的特異終點(diǎn)

器官重量卵巢、子宮、陰道、垂體

組織病理學(xué)卵巢、子宮、陰道、垂體、輸卵管、乳腺

動(dòng)情周期的正常性陰道涂片細(xì)胞學(xué)

激素水平LH、FSH、雌激素、孕酮、催乳激素

性行為脊柱前凸、交配時(shí)間、陰栓或精子

授乳乳量、乳質(zhì)、母親行為、幼仔吮乳行為、子代生長(zhǎng)

發(fā)育外生殖器的正常性

、陰道開(kāi)口、陰道涂片細(xì)胞學(xué)、發(fā)情(月經(jīng))行為的發(fā)作

衰老

陰道涂片細(xì)胞學(xué)、卵巢組織細(xì)胞學(xué)

北歐生殖毒物分級(jí)的依據(jù)

Ⅰ組A：對(duì)人類(lèi)具有生殖毒性Ⅰ組B：對(duì)人類(lèi)可能具有生殖毒性

Ⅱ組：對(duì)人類(lèi)可能具有生殖毒性

Ⅲ組：對(duì)人類(lèi)的生殖毒性不能確定年份原因或受試因素先天異常190519211928193519371942194419401952195219591961X射線照射哺乳動(dòng)物脂肪缺乏飲食人孕期接受X線照射VitA缺乏飲食孕期給予某些激素孕婦感染風(fēng)疹病毒孕婦營(yíng)養(yǎng)缺乏廣島、長(zhǎng)崎原子彈輻射溴化鈉孕婦服用氨基喋呤孕婦食用甲基汞污染魚(yú)孕婦服用反應(yīng)停出生動(dòng)物發(fā)育異常出生動(dòng)物發(fā)育異常小頭圍和智力遲鈍出生豬眼缺陷和其它畸形嚙齒動(dòng)物性分化異常先天性白內(nèi)障,耳聾,心臟病多種發(fā)育異常唐氏綜合征(小頭伴智力不全)出生后行為功能異常(大鼠)胎兒嚴(yán)重畸形流產(chǎn)先天性水俁病(小頭,神經(jīng)缺陷)導(dǎo)致“災(zāi)難”性事件致畸研究簡(jiǎn)史先天愚型海豹肢畸形先天畸形的危害先天畸形是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的重要原因之一。在我國(guó)嬰幼兒死亡原因中，先天畸形占第二位，而在發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)的一些大城市已占首位。在人類(lèi)疾病譜中，先天缺陷致壽命縮短分別是腫瘤和心血管病的8倍和5倍。先天畸形給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)先天畸形(congenitalmalformatin)

指胎兒出生后，整個(gè)身體或某一部分的外形或內(nèi)臟具有解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常。通常不包括顯微鏡下細(xì)微結(jié)構(gòu)的異常,生化代謝性缺陷。單純功能異常(如精神缺陷、智力缺陷),也不包括分娩過(guò)程中各種因素造成的缺陷。出生缺陷(birthdefect)指任何解剖學(xué)的和功能的異常。既包括形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常(大體的和細(xì)微的)，也包括功能、代謝、行為的異常。變異(variation)指同一種屬的子代與親代之間或子代個(gè)體之間，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象。一般不影響正常生理功能更不危及生命。致畸作用(teratogenesis)

環(huán)境因素干擾胚胎或胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，影響其正常發(fā)育，以致胎兒在出生時(shí)，具有形態(tài)結(jié)構(gòu)異常(即先天畸形)的作用。由化學(xué)物引起的先天畸形稱(chēng)為化學(xué)致畸作用?；瘜W(xué)致畸物(chemicalteratogen)凡能通過(guò)母體干擾胚胎或胎兒正常發(fā)育，使其出生時(shí)具有畸形的化學(xué)物。發(fā)育毒理學(xué)(developmentaltoxicology)

研究外源性化學(xué)物對(duì)發(fā)育生物體從受精卵直到出生后性功能成熟整個(gè)發(fā)育過(guò)程的毒作用及其機(jī)理和危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的一門(mén)分支學(xué)科。發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)

外源性化學(xué)物對(duì)發(fā)育生物體從受精卵直到出生后性功能成熟整個(gè)發(fā)育過(guò)程產(chǎn)生的毒作用,包括胚胎毒性(embryonictoxicity)、胎兒毒性(fetaltoxicity)和行為致畸作用(behavioralteratogenesis)。具體表現(xiàn)為發(fā)育生物死亡、生長(zhǎng)發(fā)育改變、行為功能缺陷或異常、形態(tài)結(jié)構(gòu)異常(畸形)。始發(fā)改變病理作用共同途徑最終結(jié)局基因突變?nèi)旧w異常干擾有絲分裂核酸完整性或功能改變前體或基質(zhì)缺乏能源改變膜特異性改變膜通透性改變酶抑制細(xì)胞死亡過(guò)多或減少細(xì)胞間相互作用障礙生物合成減少細(xì)胞的遷移受阻組織的機(jī)械破碎細(xì)胞或細(xì)胞產(chǎn)物太少而影響局部形態(tài)發(fā)生或功能成熟生長(zhǎng)與分化中的其它不平衡異常胚胎發(fā)育缺陷的形成機(jī)理種屬、種間差異的明顯性致畸效應(yīng)對(duì)胚胎所處階段的依賴(lài)性劑量－反應(yīng)關(guān)系的復(fù)雜性致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)大鼠懷孕天數(shù)畸形率(％)眼腦腭泌尿生殖心和軸骨主動(dòng)脈弓大鼠胚胎各器官致畸敏感期每窩內(nèi)反應(yīng)率(%)胚胎毒性劑量范圍發(fā)育毒物不同類(lèi)型的劑量－反應(yīng)模式化學(xué)物致畸性的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)致畸試驗(yàn)(standardteratogenicitytest)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：大鼠給藥期限：妊娠第6－15天結(jié)果觀察：母體毒性，出生前1天處死母鼠檢查胚胎毒性和胎兒毒性化學(xué)致畸性的測(cè)定和評(píng)價(jià)部位畸形頭顱鼻眼耳腭頜和唇肢趾脊柱腹部尾肛門(mén)腦突出，露腦，顱脊柱裂，單純性腦膜膨出單鼻孔，鼻孔擴(kuò)張小眼，無(wú)眼，開(kāi)眼，眼異位無(wú)耳，小耳，耳異位腭裂頜小，無(wú)頜，無(wú)口，唇裂短肢，畸形足多趾，少趾，缺趾，并趾脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱側(cè)凸臍疝短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，無(wú)尾肛門(mén)閉鎖常見(jiàn)畸形及部位(外觀畸形)部位畸形顱頂骨枕骨頸椎骨胸骨肋骨腰椎四肢骨盤(pán)骨尾椎骨缺損，骨化遲緩缺損，骨化遲緩缺損，骨化遲緩缺損，錯(cuò)位，骨化遲緩多肋，少肋，短肋，分叉肋，波狀肋，融合肋缺失，分裂，變形多骨，缺失缺失缺失，椎弓不連續(xù)，融合常見(jiàn)畸形及部位(骨骼畸形)部位畸形頭口腔眼心血管氣管食管肺肝腎子宮腦積水，腦室擴(kuò)大短舌，分叉舌少眼，小眼，無(wú)眼右位心，室中隔缺損，單房室心，主動(dòng)脈弓橫位氣管食管瘺肺倒位，少葉肝異位，少葉馬蹄腎，腎積水，腎積水，腎缺失，腎異位子宮缺失常見(jiàn)畸形及部位(內(nèi)臟畸形)

在妊娠終止期常規(guī)測(cè)定的終點(diǎn)著床位點(diǎn)數(shù)、黃體數(shù)、著床前胚胎丟失數(shù)、吸收胎和死胎數(shù)，有畸形和變異的活仔數(shù)，受影響的胎仔數(shù)(非存活和畸形的)胎兒體重用于確定發(fā)育毒性的終點(diǎn)在出生后測(cè)定的終點(diǎn)死產(chǎn)數(shù)活仔生存數(shù)(出生時(shí)、第一周、斷乳時(shí))活仔生長(zhǎng)(出生時(shí)、出生后不同時(shí)間)發(fā)育的生理標(biāo)志(如陰道開(kāi)口等)神經(jīng)行為發(fā)育和功能(發(fā)射發(fā)育、運(yùn)動(dòng)發(fā)育、活動(dòng)性，感覺(jué)功能，社會(huì)/生殖行為，認(rèn)知功能，神經(jīng)病理學(xué)和腦重量)其它器官功能(如腎臟、心血管)放射原子武器放射性碘放療感染巨細(xì)胞病毒皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ細(xì)小病毒B-19風(fēng)疹病毒梅毒弓形體水痘病毒委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒母體代謝失衡酒精中毒絨毛膜采樣(60天前)地方性呆小病糖尿病葉酸缺乏高熱苯丙酮尿癥和Sjogren’s綜合征風(fēng)濕病和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯Virilizing腫瘤人類(lèi)致畸物

肯定的人類(lèi)致畸物(一)藥物和環(huán)境化學(xué)物氨基喋呤和氨甲喋呤雄性激素白消胺Captopril氯聯(lián)(二)苯可卡因香豆素(抗凝劑)環(huán)磷酰胺己烯雌酚二苯基乙內(nèi)酰脲Enalapriletretinate碘化物和甲狀腺腫鋰有機(jī)汞美賽唑和頭皮缺陷羊膜腔內(nèi)注射美藍(lán)青霉胺13-順式視黃酸四環(huán)素剎里多咪甲苯濫用3,5,5-三甲基-2,4-二氧惡烷唑丙戊酸人類(lèi)致畸物

肯定的人類(lèi)致畸物(二)酰胺咪嗪香煙秋水仙素雙硫侖(戒酒硫)維生素A(大劑量)鉛普萘米東喹寧(自殺劑量)鏈霉素鋅缺乏可能的人類(lèi)致畸物致畸物最常見(jiàn)的主要畸形表現(xiàn)反應(yīng)停酒精己烯雌酚新雙香豆素苯妥英(乙內(nèi)酰脲)三甲雙酮氨基喋呤和氨甲喋呤鏈霉素四環(huán)素短肢畸形，肢帶發(fā)育不良，耳畸形生長(zhǎng)遲緩，瞼裂縮小，小頭，智力低下陰道腺病，宮頸糜爛和宮頸嵴、陰道腺癌鼻軟骨發(fā)育不良，CNS缺陷，先天性鈣化性軟骨發(fā)育不良生長(zhǎng)遲緩，異常顱面容貌特征，小頭畸形精神發(fā)育遲緩發(fā)育遲緩，V型眉，低耳，唇腭裂流產(chǎn)，腦積水，生長(zhǎng)遲緩，精神發(fā)育遲緩耳聾或聽(tīng)力損害牙斑，齒釉質(zhì)發(fā)育不良已確定的人類(lèi)致癌物引起的畸形表現(xiàn)(一)致畸物最常見(jiàn)的主要畸形表現(xiàn)電離輻射糖尿病碘缺乏苯丙酮尿癥風(fēng)疹病毒巨細(xì)胞病毒弓形體水痘流產(chǎn)，主要臟器畸形(18-36天接觸)，腦過(guò)小和精神發(fā)育遲緩(8-15周接觸)先天性心臟病，尾發(fā)育不良綜合征甲狀腺腫，精神發(fā)育遲緩，生長(zhǎng)遲緩流產(chǎn)，小頭畸形，精神發(fā)育遲緩耳聾，白內(nèi)障，心臟缺陷生長(zhǎng)遲緩，精神發(fā)育遲緩，聽(tīng)力損害腦積水，視覺(jué)消失，精神發(fā)育遲緩皮膚疤痕，肌肉萎縮，精神發(fā)育遲緩已確定的人類(lèi)致癌物引起的畸形表現(xiàn)(二)致畸物最常見(jiàn)的主要畸形表現(xiàn)鋰(碳酸鋰)吸煙抗甲狀腺藥物雄激素青霉胺甲基汞多氯聯(lián)苯委內(nèi)瑞拉馬腦炎梅毒神經(jīng)管缺陷流產(chǎn)，顱面畸形，神經(jīng)管缺陷甲狀腺機(jī)能減退，甲狀腺腫女子男性化皮膚彈性組織改變大腦萎縮、癲癇、痙孿狀態(tài)、精神發(fā)育遲緩生長(zhǎng)遲緩、皮膚退(變)色腦組織破壞，白內(nèi)障，胚胎死亡牙齒和骨骼發(fā)育異常，精神發(fā)育遲緩已確定的人類(lèi)致癌物引起的畸形表現(xiàn)(三)器官培養(yǎng)測(cè)試系統(tǒng)模型系統(tǒng)生物學(xué)檢測(cè)終點(diǎn)人:

指趾培養(yǎng)晶狀體培養(yǎng)肝組織培養(yǎng)大小鼠：肢芽培養(yǎng)腭硼培養(yǎng)牙蕾培養(yǎng)肝

腎卵黃囊

肺

胰

性器官培養(yǎng)兔：肢芽

腭棚

性器官培養(yǎng)雞：肢芽心組織培養(yǎng)生長(zhǎng)發(fā)育和形態(tài)分化形態(tài)分化酶誘導(dǎo)形態(tài)分化,軟骨和肌肉形成,細(xì)胞死亡生長(zhǎng)分化、骨融合及轉(zhuǎn)動(dòng)牙發(fā)育和形態(tài)分化形態(tài)發(fā)生、生化功能同上軟骨形態(tài)分化,缺損和再生,生化功能生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞形態(tài)及功能細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)試系統(tǒng)模型系統(tǒng)生物學(xué)檢測(cè)終點(diǎn)人:

肝組織培養(yǎng)腭間質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)大小鼠：中腦細(xì)胞培養(yǎng)肢芽細(xì)胞培養(yǎng)肺牙細(xì)胞培養(yǎng)兔：軟骨細(xì)胞、肢芽細(xì)胞雞：肢芽細(xì)胞視網(wǎng)膜細(xì)胞培養(yǎng)生長(zhǎng)和形態(tài)生長(zhǎng)和抑制生長(zhǎng)分化、生化功能同上垂直生長(zhǎng)、形態(tài)分化生長(zhǎng)分化、生化功能生長(zhǎng)分化、生化功能生長(zhǎng)分化、生化功能行為致畸作用的測(cè)試：目前已知和高度懷疑的人體行為致畸物有乙醇、海洛因、美沙酮、可卡因、鉛、甲基汞、多氯聯(lián)苯、苯妥英以及X射線等化學(xué)致畸物的評(píng)價(jià)：致畸指數(shù)＝母體LD50/最小致畸量要確定對(duì)人的致畸性，必須經(jīng)人群流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)行為畸胎學(xué)試驗(yàn)的組合出生后評(píng)價(jià)委員會(huì)辛辛那提精神致畸性試驗(yàn)國(guó)際協(xié)作研究體重陰道開(kāi)口聽(tīng)覺(jué)驚愕辨別動(dòng)作條件(skinnerbox)活動(dòng)輪平面翻正轉(zhuǎn)棒開(kāi)闊場(chǎng)/被動(dòng)回避負(fù)趨地性門(mén)齒萌出睜眼睪丸下降××××××××××

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