第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果云香堿對(duì)貓唾液實(shí)驗(yàn)的對(duì)抗作用首次提出化學(xué)物質(zhì)引起細(xì)胞反應(yīng)是通過作用在專一的作用部位，并將這種接受部位稱為受體物質(zhì)。它接受藥物的刺激，傳遞信息進(jìn)而引起生物效應(yīng)。一百多年來，受體理論不斷發(fā)展但Langey 基本概念還是正確的。第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效受配準(zhǔn)確識(shí)別并特異性專一性而選擇性強(qiáng)受的信息放大系統(tǒng)第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效二受體的特特異 對(duì)配體高度識(shí)別，結(jié)構(gòu)專一性 選擇飽和性可逆性高靈敏 多樣 廣泛分布于不同組織或同一組織不同區(qū)第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效受體分離子通道受G-偶聯(lián)受第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效調(diào)節(jié) 大約80%已知激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子通過GPCR發(fā)揮作用。世界上大約40藥物以GPCR為靶第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—（第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—（1）G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protiencoupledreceptors）（腎上腺素，多巴胺，M-乙酰膽堿，阿片類，前列腺素受體）大約0%的已知激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子通過PR發(fā)揮作用的。目前，世界上大約0％的暢銷藥物是以GPCR為靶點(diǎn)的。第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—發(fā)現(xiàn)G..MartinAlfredGoodman第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效G蛋白耦聯(lián)受體研究--對(duì) 2腎上腺素受體高分辨結(jié)構(gòu)解析和深入的功能研..RobertJBrianK第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效類G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptors,目前約有800人 組中有超2％ 用來編碼第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效類G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupled鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白相偶聯(lián)的受體，通過G蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo)，才能將信號(hào)傳遞至效應(yīng)器。G蛋白是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著重要作用的GTP結(jié)合蛋白，由α，β，γ三個(gè)不同亞基組成。激素與激素受體結(jié)合誘導(dǎo)GTP跟G蛋白結(jié)合的GDP進(jìn)行交換結(jié)果激活位于信號(hào)傳導(dǎo)途徑中下游的腺苷酸環(huán)化酶。G蛋白將細(xì)胞外的第一信使腎上腺素等激素和細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶催化的腺苷酸環(huán)化生成的第二信使cAMP聯(lián)系起來。G蛋白具有內(nèi)源GTP酶活性。對(duì)機(jī)體的作用—藥效細(xì)胞內(nèi)第二信（cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP）產(chǎn)生特定的生理藥第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—（2）含離子通道的受體（channel-linkedreceptors）存在細(xì)胞膜上，受體激動(dòng)時(shí)通道開放，細(xì)胞膜去極化或超極化，產(chǎn)生興奮或抑制效應(yīng)。（如：GABA受體第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—（tyrpsinekinase-linked借助酪氨酸激酶活性，激活胞內(nèi)蛋白激酶，加速蛋白合成，控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。（胰島素，上皮生長(zhǎng)因子，血小板生長(zhǎng)因子等）第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效類（4）調(diào) 表達(dá)的受體（regulategene存在于細(xì)胞漿內(nèi)的甾體激素受體，核內(nèi)的甲狀腺素受體，均可使某種活性蛋白增生而起效。（甾體激素受體、甲狀腺激素受體、雌激素受體第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效體學(xué)1占領(lǐng)學(xué)說（occupation①②③①②不能解釋某些藥物在引起最大效應(yīng)時(shí)，靶第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效體學(xué)2備用受體學(xué)說——①②親和力：內(nèi)在活性：效能，藥物與受體結(jié)合成復(fù)合物時(shí)，誘發(fā)效應(yīng)的能力。③未被占領(lǐng)的受體稱為“儲(chǔ)備受體第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效體學(xué)3要點(diǎn)①藥理效應(yīng)大小不與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比而與藥物單位時(shí)間內(nèi)與受體結(jié)合速率常數(shù)（k1）和解離速率常數(shù)（k２）有關(guān)。②激動(dòng)劑k２值大，解離快，便于再次與藥物結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)；部分激動(dòng)劑k２值小，解離慢，拮抗劑的值更小，解離很慢，影響與藥物再次結(jié)合的受體數(shù)量。第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—4二態(tài)學(xué)說或變構(gòu)學(xué)說（allosterictheory）①受體有靜息態(tài)(R)和活化態(tài)(R)拮抗劑——R——無效應(yīng)激動(dòng)劑-R＊復(fù)合物>拮抗劑-R復(fù)合物呈現(xiàn)生物效應(yīng)激動(dòng)劑-R＊復(fù)合物<拮抗劑-R復(fù)合物:④部分激動(dòng)劑與R＊及R都有一定的親和力。第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—能動(dòng)受體學(xué)說（motilereceptor受體被其配體激動(dòng)后不僅能發(fā)生一系列生理、生化或藥理反應(yīng)，而且受體本身的數(shù)目或親和力也發(fā)生變化。受體分子在細(xì)胞內(nèi)是運(yùn)動(dòng)的，具有偶聯(lián)、傳遞或信息放大功能。第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效（二）物分（=1），能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax） 、去甲腎上腺素、腎上腺素—作用于受體的藥物第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效（二）物分部分激動(dòng)劑（patial與受體有高的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后，僅能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾?，也不能達(dá)到完全激動(dòng)劑類似的最大效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。 噴他佐辛完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)用—用—部分激動(dòng)劑對(duì)完全激動(dòng)劑表現(xiàn)出小劑量激動(dòng)，大劑量拮抗作用。第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—負(fù)性激動(dòng)劑（negative第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效（二）物分拮抗劑與受體有較強(qiáng)親和力，但缺乏內(nèi)在活性（=0）拮抗劑不能引起生物學(xué)效應(yīng)相反它能阻斷激動(dòng)劑與受體的結(jié)合。第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效（二）物分與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同受體，拮抗作用是可逆的，合第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效（二）物分第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效（二）物分當(dāng)有某個(gè)濃度的拮抗劑存在時(shí)，如果加入2倍濃度的激動(dòng)劑產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗劑時(shí)激動(dòng)劑的效應(yīng)，則所加入的拮抗劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。pA2值越大，其拮抗作用越強(qiáng)。第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—與受體結(jié)合牢固，解離速度慢，不可逆的結(jié)合，可妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合，即使不斷提高激動(dòng)劑的濃度，也不能達(dá)到單獨(dú)使用激動(dòng)劑時(shí)的最大效第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效六、受體第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效六、受體長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑的敏感性和反應(yīng)性下降。受體蛋白磷酸化，受體結(jié)構(gòu)破壞，受體定位改變，受體合成減少。（胰島素受體、生長(zhǎng)激素受體、 生成素受體、血管緊張素II受體。）第三第三章藥物對(duì)機(jī)體的作用—藥效六、受體對(duì)一種類型的受體的激動(dòng)藥脫敏，同時(shí)對(duì)其他類型的激動(dòng)藥也不敏感