抗菌藥物作用機制與常見不良反應抗菌藥物作用機制與常見不良反應1抗菌藥物的分類抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學合成藥品抗菌藥物類別我院現(xiàn)有品種（復方制劑未列出）β-內酰胺類青霉素鈉，阿莫西林，美洛西林，哌拉西林，頭孢拉定，頭孢呋辛，頭孢克洛，頭孢丙烯，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢曲松，頭孢唑肟，頭孢哌酮，頭孢吡肟，拉氧頭孢，頭孢西丁，美羅培南，亞胺培南喹諾酮類左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，莫西沙星大環(huán)內酯類阿奇霉素，克拉霉素，地紅霉素氨基糖苷類依替米星抗菌藥物的分類抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學合2抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制3影響細胞壁的生成--β-內酰胺類繁殖期殺菌作用影響細胞壁的生成--β-內酰胺類繁殖期4影響細胞壁的生成--β-內酰胺類β-內酰胺類作用于粘肽合成的第三階段—粘肽多糖鏈的交鏈影響細胞壁的生成--β-內酰胺類β-內酰胺類作用于粘肽合成的5影響核酸生物合成—喹諾酮類抑制DNA回旋酶（拓撲異構酶Ⅱ）--形成負超螺旋抑制拓撲異構酶Ⅳ--姐妹染色體的分離繁殖期殺菌作用影響核酸生物合成—喹諾酮類抑制DNA回旋酶繁殖期6影響蛋白質的合成-大環(huán)內酯類可逆結合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽酰基轉移酶，也即抑制氨?；?tRNA從A位移至P位,抑制肽鏈的延伸速效抑菌劑影響蛋白質的合成-大環(huán)內酯類可逆結合在細菌核糖體50S大亞基7影響蛋白質的合成-氨基糖苷類作用于核糖核蛋白體（rRNA）的30s亞基，妨礙初始復合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷靜止期殺菌作用影響蛋白質的合成-氨基糖苷類作用于核糖核蛋白體（rRNA）的8

9不良反應藥品不良反應(AdverseDrugReaction,簡稱ADR):合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應。

定義限定為質量合格藥品；排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應。不良反應藥品不良反應(AdverseDrugReacti10不良反應產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：1.正常的藥理效應。2.毒性3.雜質:目前的藥品標準對于某些有害物質只是限度檢查,且項目有限。4.制劑質量。5.添加劑：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑不良反應產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：11不良反應產(chǎn)生的原因(二)機體方面：種族：與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應存在性別差異。年齡：小兒及老年人個體差異病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程胃腸道疾病、心血管疾病、肝臟損害、腎功能損害不良反應產(chǎn)生的原因(二)機體方面：12不良反應產(chǎn)生的原因（三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40.0%21種以上45.0%不良反應產(chǎn)生的原因（三)用藥方面13不良反應產(chǎn)生的原因（四)上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）觀察時間短病種單一受試對象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反應、需要較長時間應用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。不良反應產(chǎn)生的原因（四)上市前臨床試驗的局限性14β-內酰胺類的主要不良反應過敏反應（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、過敏性休克中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性結腸炎（二重感染）局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結血液系統(tǒng)：血細胞減少/增多，凝血功能障礙肝功能障礙（變態(tài)反應型）腎功能障礙雙硫侖反應β-內酰胺類的主要不良反應過敏反應（皮疹、藥熱等，以皮疹最常15β-內酰胺類的主要不良反應1.過敏反應：皮疹、藥熱等，以皮疹最常見過敏性休克β-內酰胺類的主要不良反應1.過敏反應：16青霉素類過敏反應的發(fā)生機制青霉素類抗生素過敏反應主要抗原決定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-內酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青霉噻唑基。②青霉烯酸。青霉素的另一個中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所產(chǎn)生。青霉素類過敏反應的發(fā)生機制青霉素類抗生素過敏反應主要抗原決定17由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團的衍生物，因此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說，不同的青霉素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應。提示：青霉素類應現(xiàn)用現(xiàn)配，短時間內滴注完畢，盡量減少降解產(chǎn)物的產(chǎn)生使用生理鹽水作為溶媒由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團的衍生物，18頭孢菌素類過敏反應的發(fā)生機制當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產(chǎn)物都是以側鏈R1為主的衍生物，因此可以認為R1的結構對過敏反應的專屬性將起著重要作用，而母核及側鏈R2并不起任何作用。頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質，也可引起過敏。提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生交叉過敏反應。頭孢菌素的皮試液應用原液配制盡量使用生理鹽水作為溶媒頭孢菌素類過敏反應的發(fā)生機制當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產(chǎn)物19頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結構中，R1側鏈結構相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的現(xiàn)象。如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進行頭孢菌素皮膚過敏試驗（原液皮試），陰性者，可在臨床監(jiān)護下使用藥物。頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結構20β-內酰胺類的主要不良反應2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：青霉素腦病——中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（反射亢進，知覺障礙，幻覺，抽搐，昏睡等）碳青霉烯類神經(jīng)毒性：（精神癥狀）譫妄，興奮躁動，神經(jīng)恍惚，語無倫次，手舞足蹈，幻視，幻覺失眠，定向力差（神經(jīng)癥狀）肌痙攣，四肢抽搐，神志不清等癲癇樣發(fā)作β-內酰胺類的主要不良反應2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：21青霉素腦病的發(fā)生機制i.v.青霉素劑量過大或滴速過快，腎功能不全血藥濃度增高血漿蛋白結合力↓游離藥濃度↑腦脊液濃度高（＞8μ/ml)直接刺激大腦皮質（青霉素腦?。┣嗝顾啬X病的發(fā)生機制i.v.青霉素劑量過大或滴速過快，腎功能22碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的γ氨基丁酸（GABA）碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的γ氨基丁酸23碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性亞胺培南/西司他丁對GABA的親和力大于其它β-內酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（腦損害/癲癇病史），及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑量相關（建議不超過4g/d）。美羅培南<亞胺培南，前者可用于治療腦膜炎碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性亞胺培南/西司他丁對GABA的親和力24β-內酰胺類的主要不良反應3.腎損害：青霉素類：間質性腎炎，病因不明，可能是過敏反應對腎臟的損傷頭孢菌素類：主要是藥物濃度依賴的，而非過敏性損傷。損傷部位是腎臟的近曲小管細胞，而間質性腎炎較少見。引起血尿、蛋白尿、管型尿，嚴重的會導致少尿甚至無尿。β-內酰胺類的主要不良反應3.腎損害：25頭孢菌素致腎損害對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥的時程、代謝過程、排泄速度、合并用藥等因素有關。所有頭孢菌素在大劑量應用時均有產(chǎn)生腎毒性的可能。主要是第一代頭孢菌素（注射用頭孢拉定等），但頭孢唑肟鈉、頭孢他啶，頭孢吡肟等等注射劑型的第三代頭孢菌素在腎功能不全患者中也需調整劑量頭孢菌素致腎損害對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥26β-內酰胺類的主要不良反應含甲硫四氮唑側鏈的頭孢菌素致低凝血酶原癥雙硫侖反應：面部潮紅，頭痛，腹痛，惡心嘔吐，出汗，心悸，胸悶，呼吸困難，煩躁，血壓下降，心電圖異常等β-內酰胺類的主要不良反應含甲硫四氮唑側鏈的頭孢菌素27頭孢菌素致低凝血酶原癥機理

羧酶（carboxylase)

（頭孢哌酮、拉氧頭孢）前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)

vitK

凝血酶

（影響腸道細菌）

含甲硫四氮唑頭孢菌素建議關注長期使用抗凝藥物的患者的凝血功能頭孢菌素致低凝血酶原癥機理含甲硫四氮唑建議關注長期使用抗凝藥28（頭孢曲松、頭孢哌酮，拉氧頭孢）

乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O甲硫四氮唑環(huán)為乙醛脫氫酶抑制劑，導致體內乙醛的蓄積(-)頭孢菌素致雙硫侖反應機理建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。(-)頭孢菌素致雙硫侖反應機理建議在使用上述藥物期間甚至停藥29大環(huán)內酯類的主要不良反應消化道反應：紅霉素較多見，阿奇霉素也有報道，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機理主要與促進胃腸道蠕動有關。肝損害：在正常劑量時，對肝臟的毒害較小，長期大量應用可引起膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復。但經(jīng)酯化后的紅霉素（如羅紅霉素、琥乙紅霉素）對肝臟的毒性更大。（變態(tài)反應型）心臟毒性：QT間期延長（紅霉素、克拉霉素）同服維生素B6可緩解惡心、嘔吐癥狀大環(huán)內酯類的主要不良反應消化道反應：紅霉素較多見，阿奇霉素也30氨基糖苷類的主要不良反應腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細胞，嚴重時可導致少尿、氮質血癥、嚴重的腎衰及無尿對腎組織有很高的親和力，可通過細胞膜吞飲的方式而大量聚集在腎皮質中，導致近曲小管細胞溶酶體破裂、線粒體損害、鈣調節(jié)轉運過程受阻，可產(chǎn)生腎小管腫脹甚至壞死。建議：應控制劑量，減慢給藥速度（至少60min），避免血藥濃度過度升高每日一次給藥，療程不宜過長，避免血藥濃度長時間升高避免與其他腎毒性藥物合用腎功能不全者慎用氨基糖苷類的主要不良反應腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿31氨基糖苷類的主要不良反應耳毒性：（前庭神經(jīng)）臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調；（耳蝸聽神經(jīng)）耳鳴、聽力減退及永久性耳聾耳毒性劑量相關說：藥物分布內耳淋巴藥濃度高，半衰期長遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性。建議：監(jiān)測高頻聽力，監(jiān)測前庭毒性，監(jiān)測腎功能氨基糖苷類的主要不良反應耳毒性：（前庭神經(jīng)）臨床上表現(xiàn)為眩暈32氨基糖苷類的主要不良反應過敏反應，過敏性休克神經(jīng)肌肉麻痹：血壓下降、心肌抑制、肢體癱瘓和呼吸肌麻痹氨基糖苷類的主要不良反應過敏反應，過敏性休克33氨基糖苷類致神經(jīng)肌肉麻痹可能是由于藥物與突觸前膜鈣結合部位結合，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯。在臨床上常被誤診為過敏性休克，應提高警惕。搶救時應立即靜脈注射新斯的明及鈣劑，并采用補充血容量等其他搶救休克的措施。建議：使用氨基苷類藥物的患者應避免合用肌肉松弛藥。有低血鈣、重癥肌無力的患者禁用。氨基糖苷類致神經(jīng)肌肉麻痹可能是由于藥物與突觸前膜鈣結合部位結34喹諾酮類的主要不良反應消化系統(tǒng)：最常見（口服劑型）過敏反應：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性休克中樞神經(jīng)毒性：與GABA受體結合導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。靜脈給藥更易發(fā)生，建議已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患慎用（環(huán)丙沙星>莫西沙星，左氧氟沙星）周圍神經(jīng)病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變心臟毒性：QT間期延長（莫西沙星）喹諾酮類的主要不良反應消化系統(tǒng)：最常見（口服劑型）35喹諾酮類的主要不良反應神經(jīng)肌肉阻斷：重癥肌無力癥狀加重影響血糖：莫西沙星的風險最高泌尿系統(tǒng)：結晶性血尿（結晶阻塞腎小管）軟骨損傷及肌腱炎（孕婦、哺乳期、18歲以下兒童禁用）光敏反應：使用后避免長時間日照血液系統(tǒng)肝損害（變態(tài)反應型）喹諾酮類的主要不良反應神經(jīng)肌肉阻斷：重癥肌無力癥狀加重36

阿奇霉素具有一定的心血管影響，尤其是與QT間期延長相關。QT間期延長相關可能導致尖端扭轉型室速(TdP)，這是一種致死性心律異常。醫(yī)務人員在處方或給予抗生素類藥物治療時，應了解患者有無發(fā)生QT間期延長和心律失常的潛在風險

37感謝聆聽

感謝聆聽3818、永不放棄是你夢想實現(xiàn)的唯一秘訣。19、勝利女神不一定眷顧所有的人，但曾經(jīng)嘗試過，努力過的人，他們的人生總會留下痕跡!20.從今以后，我要懂得，生命的每一都在接受類似的考驗。如果堅持不懈，不斷嘗試，勇往向前，我就會成功。18.一個人只要取得了高中的地位和職位，馬上就會聲譽大增，揚名天下。8.地球是運動的，一個人不會永遠處在倒霉的位置。2)再長的路，一步步也能走完，再短的路，不邁開雙腳也無法到達。6、不要放棄自己，勇敢地接受生命的挑戰(zhàn)。有一天我們可以老死、病死、窮死，但絕不要允許自己失望而死，消極而死!6.擁有正面能量的人，會對生活樂觀對自己信任。他們知道生活本來就悲喜交加，所以已經(jīng)學會坦然面對。當快樂來臨時，會盡情享受，當煩擾來襲時，就理性解決。也許有那么一個時侯，你忽然會覺得很絕望，覺得全世界都背棄了你，活著就是承擔屈辱和痛苦。6)只有使自己自卑的心靈自信起來，彎曲的身軀才能挺直;只有使自己懦弱的體魄健壯起來，束縛的腳步才能邁開;只有使自己狹隘的心胸開闊起來，短視的眼光才能放遠;只有使自己愚昧的頭腦聰明起來，愚昧的幻想才能拋棄!7.生活中別總做一個跟隨者，而要善于做一個領跑者;事業(yè)中不要總做一個模仿者，而要善于做一個創(chuàng)新者。9、生命本該有意義，我們絕不是白來一場。15.淡然面對過去，坦然迎接將來，學會讓心變得堅強。希望的終結才是人生真正的重點。人生在世的意義，是不斷地去追求，不要當錯過了，才知道要會很，也不要等老了，才回去懷念，時光一去不回，每一刻都是值得珍惜的時候。8.當今使用人才，只擔心無處安排，卻不懂病根在人才的能力素質;10、因為在這個世界上，到頭來我們注定都是孤獨的。17、青年人，更重要的是看到明天，抓住今天，在寧靜中奮進，也許在明天旭日出山之前，你又創(chuàng)造了奇跡!19、謝謝那些懷疑我的人，給我成長的洗禮，讓我更加孤獨。18、永不放棄是你夢想實現(xiàn)的唯一秘訣。1、天上最美的是星星，人間最美的是真情。19、勝利女神不一定眷顧所有的人，但曾經(jīng)嘗試過，努力過的人，他們的人生總會留下痕跡!15、再美好的夢想與目標，再完美的計劃和方案，如果不能盡快在行動中落實，最終只能是紙上談兵，空想一番。5、無志者常立志，有志者立常志，咬定一個目標的人最容易成功。11、勤奮是你生命的密碼，能譯出你一部壯麗的史詩。17、青年人，更重要的是看到明天，抓住今天，在寧靜中奮進，也許在明天旭日出山之前，你又創(chuàng)造了奇跡!11、勤奮是你生命的密碼，能譯出你一部壯麗的史詩。18、永不放棄是你夢想實現(xiàn)的唯一秘訣。39抗菌藥物作用機制與常見不良反應抗菌藥物作用機制與常見不良反應40抗菌藥物的分類抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學合成藥品抗菌藥物類別我院現(xiàn)有品種（復方制劑未列出）β-內酰胺類青霉素鈉，阿莫西林，美洛西林，哌拉西林，頭孢拉定，頭孢呋辛，頭孢克洛，頭孢丙烯，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢曲松，頭孢唑肟，頭孢哌酮，頭孢吡肟，拉氧頭孢，頭孢西丁，美羅培南，亞胺培南喹諾酮類左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，莫西沙星大環(huán)內酯類阿奇霉素，克拉霉素，地紅霉素氨基糖苷類依替米星抗菌藥物的分類抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學合41抗菌藥物的作用機制抗菌藥物的作用機制42影響細胞壁的生成--β-內酰胺類繁殖期殺菌作用影響細胞壁的生成--β-內酰胺類繁殖期43影響細胞壁的生成--β-內酰胺類β-內酰胺類作用于粘肽合成的第三階段—粘肽多糖鏈的交鏈影響細胞壁的生成--β-內酰胺類β-內酰胺類作用于粘肽合成的44影響核酸生物合成—喹諾酮類抑制DNA回旋酶（拓撲異構酶Ⅱ）--形成負超螺旋抑制拓撲異構酶Ⅳ--姐妹染色體的分離繁殖期殺菌作用影響核酸生物合成—喹諾酮類抑制DNA回旋酶繁殖期45影響蛋白質的合成-大環(huán)內酯類可逆結合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D移酶，也即抑制氨酰基-tRNA從A位移至P位,抑制肽鏈的延伸速效抑菌劑影響蛋白質的合成-大環(huán)內酯類可逆結合在細菌核糖體50S大亞基46影響蛋白質的合成-氨基糖苷類作用于核糖核蛋白體（rRNA）的30s亞基，妨礙初始復合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷靜止期殺菌作用影響蛋白質的合成-氨基糖苷類作用于核糖核蛋白體（rRNA）的47

48不良反應藥品不良反應(AdverseDrugReaction,簡稱ADR):合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應。

定義限定為質量合格藥品；排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應。不良反應藥品不良反應(AdverseDrugReacti49不良反應產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：1.正常的藥理效應。2.毒性3.雜質:目前的藥品標準對于某些有害物質只是限度檢查,且項目有限。4.制劑質量。5.添加劑：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑不良反應產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：50不良反應產(chǎn)生的原因(二)機體方面：種族：與遺傳因素有關(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應存在性別差異。年齡：小兒及老年人個體差異病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程胃腸道疾病、心血管疾病、肝臟損害、腎功能損害不良反應產(chǎn)生的原因(二)機體方面：51不良反應產(chǎn)生的原因（三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40.0%21種以上45.0%不良反應產(chǎn)生的原因（三)用藥方面52不良反應產(chǎn)生的原因（四)上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）觀察時間短病種單一受試對象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反應、需要較長時間應用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。不良反應產(chǎn)生的原因（四)上市前臨床試驗的局限性53β-內酰胺類的主要不良反應過敏反應（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、過敏性休克中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性結腸炎（二重感染）局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結血液系統(tǒng)：血細胞減少/增多，凝血功能障礙肝功能障礙（變態(tài)反應型）腎功能障礙雙硫侖反應β-內酰胺類的主要不良反應過敏反應（皮疹、藥熱等，以皮疹最常54β-內酰胺類的主要不良反應1.過敏反應：皮疹、藥熱等，以皮疹最常見過敏性休克β-內酰胺類的主要不良反應1.過敏反應：55青霉素類過敏反應的發(fā)生機制青霉素類抗生素過敏反應主要抗原決定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-內酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青霉噻唑基。②青霉烯酸。青霉素的另一個中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所產(chǎn)生。青霉素類過敏反應的發(fā)生機制青霉素類抗生素過敏反應主要抗原決定56由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團的衍生物，因此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說，不同的青霉素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應。提示：青霉素類應現(xiàn)用現(xiàn)配，短時間內滴注完畢，盡量減少降解產(chǎn)物的產(chǎn)生使用生理鹽水作為溶媒由于各種不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基團的衍生物，57頭孢菌素類過敏反應的發(fā)生機制當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產(chǎn)物都是以側鏈R1為主的衍生物，因此可以認為R1的結構對過敏反應的專屬性將起著重要作用，而母核及側鏈R2并不起任何作用。頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質，也可引起過敏。提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生交叉過敏反應。頭孢菌素的皮試液應用原液配制盡量使用生理鹽水作為溶媒頭孢菌素類過敏反應的發(fā)生機制當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產(chǎn)物58頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結構中，R1側鏈結構相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的現(xiàn)象。如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進行頭孢菌素皮膚過敏試驗（原液皮試），陰性者，可在臨床監(jiān)護下使用藥物。頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結構59β-內酰胺類的主要不良反應2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：青霉素腦病——中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應（反射亢進，知覺障礙，幻覺，抽搐，昏睡等）碳青霉烯類神經(jīng)毒性：（精神癥狀）譫妄，興奮躁動，神經(jīng)恍惚，語無倫次，手舞足蹈，幻視，幻覺失眠，定向力差（神經(jīng)癥狀）肌痙攣，四肢抽搐，神志不清等癲癇樣發(fā)作β-內酰胺類的主要不良反應2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：60青霉素腦病的發(fā)生機制i.v.青霉素劑量過大或滴速過快，腎功能不全血藥濃度增高血漿蛋白結合力↓游離藥濃度↑腦脊液濃度高（＞8μ/ml)直接刺激大腦皮質（青霉素腦?。┣嗝顾啬X病的發(fā)生機制i.v.青霉素劑量過大或滴速過快，腎功能61碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的γ氨基丁酸（GABA）碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的γ氨基丁酸62碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性亞胺培南/西司他丁對GABA的親和力大于其它β-內酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（腦損害/癲癇病史），及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑量相關（建議不超過4g/d）。美羅培南<亞胺培南，前者可用于治療腦膜炎碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性亞胺培南/西司他丁對GABA的親和力63β-內酰胺類的主要不良反應3.腎損害：青霉素類：間質性腎炎，病因不明，可能是過敏反應對腎臟的損傷頭孢菌素類：主要是藥物濃度依賴的，而非過敏性損傷。損傷部位是腎臟的近曲小管細胞，而間質性腎炎較少見。引起血尿、蛋白尿、管型尿，嚴重的會導致少尿甚至無尿。β-內酰胺類的主要不良反應3.腎損害：64頭孢菌素致腎損害對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥的時程、代謝過程、排泄速度、合并用藥等因素有關。所有頭孢菌素在大劑量應用時均有產(chǎn)生腎毒性的可能。主要是第一代頭孢菌素（注射用頭孢拉定等），但頭孢唑肟鈉、頭孢他啶，頭孢吡肟等等注射劑型的第三代頭孢菌素在腎功能不全患者中也需調整劑量頭孢菌素致腎損害對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥65β-內酰胺類的主要不良反應含甲硫四氮唑側鏈的頭孢菌素致低凝血酶原癥雙硫侖反應：面部潮紅，頭痛，腹痛，惡心嘔吐，出汗，心悸，胸悶，呼吸困難，煩躁，血壓下降，心電圖異常等β-內酰胺類的主要不良反應含甲硫四氮唑側鏈的頭孢菌素66頭孢菌素致低凝血酶原癥機理

羧酶（carboxylase)

（頭孢哌酮、拉氧頭孢）前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)

vitK

凝血酶

（影響腸道細菌）

含甲硫四氮唑頭孢菌素建議關注長期使用抗凝藥物的患者的凝血功能頭孢菌素致低凝血酶原癥機理含甲硫四氮唑建議關注長期使用抗凝藥67（頭孢曲松、頭孢哌酮，拉氧頭孢）

乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O甲硫四氮唑環(huán)為乙醛脫氫酶抑制劑，導致體內乙醛的蓄積(-)頭孢菌素致雙硫侖反應機理建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。(-)頭孢菌素致雙硫侖反應機理建議在使用上述藥物期間甚至停藥68大環(huán)內酯類的主要不良反應消化道反應：紅霉素較多見，阿奇霉素也有報道，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機理主要與促進胃腸道蠕動有關。肝損害：在正常劑量時，對肝臟的毒害較小，長期大量應用可引起膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復。但經(jīng)酯化后的紅霉素（如羅紅霉素、琥乙紅霉素）對肝臟的毒性更大。（變態(tài)反應型）心臟毒性：QT間期延長（紅霉素、克拉霉素）同服維生素B6可緩解惡心、嘔吐癥狀大環(huán)內酯類的主要不良反應消化道反應：紅霉素較多見，阿奇霉素也69氨基糖苷類的主要不良反應腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細胞，嚴重時可導致少尿、氮質血癥、嚴重的腎衰及無尿對腎組織有很高的親和力，可通過細胞膜吞飲的方式而大量聚集在腎皮質中，導致近曲小管細胞溶酶體破裂、線粒體損害、鈣調節(jié)轉運過程受阻，可產(chǎn)生腎小管腫脹甚至壞死。建議：應控制劑量，減慢給藥速度（至少60min），避免血藥濃度過度升高每日一次給藥，療程不宜過長，避免血藥濃度長時間升高避免與其他腎毒性藥物合用腎功能不全者慎用氨基糖苷類的主要不良反應腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿70氨基糖苷類的主要不良反應耳毒性：（前庭神經(jīng)）臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調；（耳蝸聽神經(jīng)）耳鳴、聽力減退及永久性耳聾耳毒性劑量相關說：藥物分布內耳淋巴藥濃度高，半衰期長遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性。建議：監(jiān)測高頻聽力，監(jiān)測前庭毒性，監(jiān)測腎功能氨基糖苷類的主要不良反應耳毒性：（前庭神經(jīng)）臨床上表現(xiàn)為眩暈71氨基糖苷類的主要不良反應過敏反應，過敏性休克神經(jīng)肌肉麻痹：血壓下降、心肌抑制、肢體癱瘓和呼吸肌麻痹氨基糖苷類的主要不良反應過敏反應，過敏性休克72氨基糖苷類致神經(jīng)肌肉麻痹可能是由于藥物與突觸前膜鈣結合部位結合，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯。在臨床上常被誤診為過敏性休克，應提高警惕。搶救時應立即靜脈注射新斯的明及鈣劑，并采用補充血容量等其他搶救休克的措施。建議：使用氨基苷類藥物的患者應避免合用肌肉松弛藥。有低血鈣、重癥肌無力的患者禁用。氨基糖苷類致神經(jīng)肌肉麻痹可能是由于藥物與突觸前膜鈣結合部位結73喹諾酮類的主要不良反應消化系統(tǒng)：最常見（口服劑型）過敏反應：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性休克中樞神經(jīng)毒性：與GABA受體結合導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。靜脈給藥更易發(fā)生，建議已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患慎用（環(huán)丙沙星>莫西沙星，左氧氟沙星）周圍神經(jīng)病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變心臟毒性：QT間期延長（莫西沙星）喹諾酮類的主要不良反應消化系統(tǒng)：最