醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)題研究報(bào)告：中美CAR~T產(chǎn)業(yè)鏈比較研究一、美國(guó)：CAR-T療法橫空出世，腫瘤治療迎來(lái)變革CAR-T行業(yè)幾經(jīng)波折，近年迎來(lái)發(fā)展曙光CAR-T細(xì)胞（ChimericAntigenReceptor-Tcell，嵌合抗原受體

T細(xì)胞）是經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)改造的

T細(xì)胞，其可以通過(guò)特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞的表面抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞。

隨著近年來(lái)腫瘤免疫學(xué)研究的日益深入，腫瘤的免疫治療取得了巨大的進(jìn)步，CAR-T療

法作為新型腫瘤細(xì)胞免疫療法的代表，對(duì)淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤展現(xiàn)出極佳的治療效果。CAR-T細(xì)胞療法的工藝流程主要包含以下

4

個(gè)步驟：1）T細(xì)胞的分離與富集；2）利用

病毒在

T細(xì)胞上表達(dá)特異性的嵌合抗原受體；3）CAR-T細(xì)胞的體外擴(kuò)增；4）檢測(cè)合

格的

CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。從結(jié)構(gòu)而言，嵌合抗原受體（CAR）包含三個(gè)

部分，分別為：1）胞外結(jié)構(gòu)域（識(shí)別抗原）；2）跨膜結(jié)構(gòu)域；3）胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（抗原信

號(hào)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)）。CAR-T療法歷史悠久，近年來(lái)展示出不凡的血液癌治療效果。CAR-T最早可以追溯到1989

年，GrossG、Waks與

EshharZ教授首次提出了嵌合抗原受體（CAR）的概念，

20

世紀(jì)

90

年代隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的成熟，在

T細(xì)胞表面表達(dá)特定的嵌合抗原受體成為可

能，CAR-T細(xì)胞的可操作性極大提升。此后的

20

年，CAR-T細(xì)胞療法歷經(jīng)多次迭代，

臨床治療效果愈發(fā)改善。值得一提的是，2012

年患有

B細(xì)胞淋巴瘤的兒童

Emily在經(jīng)

過(guò)

CarlJune團(tuán)隊(duì)研發(fā)的靶向

CD19

的

CAR-T細(xì)胞治療后，迄今已實(shí)現(xiàn)

9

年的無(wú)癌生

存，達(dá)到了醫(yī)學(xué)上的痊愈。CAR代際變化清晰。嵌合抗原受體（CAR）是

CAR-T的核心部件，整體來(lái)看可以分為

五代：1）第一代

CAR在

T細(xì)胞內(nèi)僅包含一個(gè)

CD3ζ結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，但該類(lèi)

CAR-T細(xì)胞具有壽命短、細(xì)胞毒性低等缺陷，因此臨床患者受益有限；2）第二代、第三代

CAR在

T細(xì)胞內(nèi)分別多了一個(gè)、二個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域（CD，costimulatorydomains），CAR-T的腫瘤殺傷功能被進(jìn)一步加強(qiáng)；3）第四代

CAR在胞內(nèi)含有共刺激結(jié)構(gòu)域的基礎(chǔ)上，還能夠通過(guò)促進(jìn)下游細(xì)胞因子基因

的表達(dá)來(lái)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷；4）第五代

CAR在胞內(nèi)同時(shí)包含多個(gè)結(jié)構(gòu)域，能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、共刺激激

活與細(xì)胞因子分泌。整體而言，無(wú)論是客觀緩解率還是副作用，真實(shí)世界數(shù)據(jù)均優(yōu)于曾經(jīng)用以產(chǎn)品申報(bào)上市的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這表明

CAR-T藥物在真實(shí)世界疾病治療的過(guò)程中，療效與安全性是值得信賴(lài)的。CAR-T療法向淋巴瘤二線(xiàn)治療挺進(jìn)。由于耐藥或者復(fù)發(fā)，40%的大

B細(xì)胞淋巴瘤患者需要進(jìn)行二線(xiàn)治療。近期

Yescarta作為二線(xiàn)療法，治療復(fù)發(fā)/難治性

大

B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者的三期臨床（ZUMA-7）數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）

相比，Yescarta能夠顯著改善病人預(yù)后，未來(lái)LBCL患者的二線(xiàn)治療模式或依此被改變。CAR-T實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，產(chǎn)品與支付體系有機(jī)協(xié)同CAR-T產(chǎn)業(yè)迎來(lái)收獲期，產(chǎn)品密集上市。2017

年是

CAR-T產(chǎn)業(yè)鏈實(shí)現(xiàn)突破發(fā)展的元

年，全球首款靶向

CD19

的

CAR-T產(chǎn)品

Kymriah獲

FDA批準(zhǔn)上市，此后

3-4

年，多款

CAR-T產(chǎn)品接連上市。受產(chǎn)品上市持續(xù)催化，CAR-T臨床研發(fā)管線(xiàn)也愈發(fā)繁榮。據(jù)

Nature期刊統(tǒng)計(jì)，2019

年全球在研及上市

CAR-T產(chǎn)品共

568

項(xiàng)，而

2021

年

CAR-T整體在研管線(xiàn)與上市產(chǎn)品的合計(jì)數(shù)達(dá)到

1164，2

年間年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)

43.15%，行業(yè)

處于快速發(fā)展期。專(zhuān)注血液腫瘤治療，CD19

等同靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈。從適應(yīng)癥的分布來(lái)看，目前獲批上市的

五款

CAR-T產(chǎn)品均專(zhuān)注于血液腫瘤的治療（靶向

CD19

和

BCMA），從靶點(diǎn)布局來(lái)看，

CD19、BCMA和

CD22

為主流靶點(diǎn)，在研管線(xiàn)中跟隨者眾多，導(dǎo)致靶點(diǎn)高度集中。以

靶向

CD19

的

CAR-Tpipeline為例，2019/2020/2021

年

CD19

相關(guān)的

CAR-T療法已

分別達(dá)到

126/194/222

個(gè)。參考

2019

年

PD-1/PD-L1

合計(jì)

198

個(gè)產(chǎn)品在研，二者面臨

的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度旗鼓相當(dāng)。值得注意的是，2021

年大多數(shù)（80%）CAR-T管線(xiàn)仍處于臨床前及臨床

I期階段，隨著同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥

CAR-T產(chǎn)品臨床研發(fā)的持續(xù)推進(jìn)，未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)或?qū)⒏蛹ち?。此外，?duì)比近兩年來(lái)美國(guó)

CAR-T臨床獲批情況發(fā)現(xiàn)除了同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，

新冠疫情也在一定程度上阻礙了

CAR-T療法的臨床開(kāi)展。圖片上傳中......上市

CAR-T產(chǎn)品價(jià)格高昂，當(dāng)前滲透率仍處低位。不同于傳統(tǒng)藥物，CAR-T細(xì)胞療法

可能通過(guò)一次性治療帶來(lái)持續(xù)的臨床獲益，此類(lèi)更具個(gè)性化的治療方法也意味著支付方

及病患需要支付更為高昂的醫(yī)療成本。首款上市的諾華

CAR-T產(chǎn)品

Kymriah價(jià)格高達(dá)

47.5

萬(wàn)美元，吉利德的

Yescarta在美售價(jià)也高達(dá)

37.3

萬(wàn)美元。鑒于

當(dāng)前高昂的診療費(fèi)用，CAR-T細(xì)胞療法在患者中的滲透率仍處于較低水平，2020

年接

受

Kymriah治療的病患數(shù)尚不足千人。支付體系持續(xù)迭代，CAR-T可及性有望提升。為降低

CAR-T用藥患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，

2018

年，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）決定為使用吉利德

Yescarta和諾

華

Kymriah的患者分別提供

40

萬(wàn)美元和

50

萬(wàn)美元的醫(yī)保支付，在此基礎(chǔ)之上患者只

需要承擔(dān)約

20%的診療費(fèi)用，但整體執(zhí)行效率不高；2019

年，CMS發(fā)布擬決議，批準(zhǔn)

CAR-T細(xì)胞治療正式進(jìn)入醫(yī)保；2021

年，美國(guó)

CAR-T相關(guān)報(bào)銷(xiāo)政策已經(jīng)落地，針對(duì)非

臨床試驗(yàn)患者，MS-DRG（MedicareSeverityDiagnosis-RelatedGroup）醫(yī)保支付占

比由

2020

年約

10%提升至

55%。全球其他地區(qū)對(duì)于

CAR-T的醫(yī)保支付方式也不近相同：1）意大利的公共醫(yī)保采取基于

療效的分期付款模式；2）英國(guó)的公共醫(yī)保將利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥價(jià)進(jìn)行評(píng)估，并由

相關(guān)基金會(huì)進(jìn)行全額報(bào)銷(xiāo)；3）日本則是采取公共醫(yī)保與患者共擔(dān)費(fèi)用的方式，依患者

自身?xiàng)l件不同，需承擔(dān)

10%-30%的費(fèi)用。二、中國(guó)：行業(yè)發(fā)展如火如荼，國(guó)內(nèi)公司嶄露頭角靶點(diǎn)布局迎頭趕上，國(guó)內(nèi)臨床開(kāi)展遙遙領(lǐng)先中國(guó)

CAR-T靶點(diǎn)布局：血液系統(tǒng)腫瘤快速跟進(jìn)，實(shí)體瘤差異化競(jìng)爭(zhēng)。截至

2017

年底，

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面，國(guó)內(nèi)已實(shí)現(xiàn)對(duì)美國(guó)靶點(diǎn)的快速跟進(jìn)，二者相似度較高

。而實(shí)體瘤由于缺乏公認(rèn)的適用于

CAR-T治療的靶點(diǎn)，中美選擇各異，靶點(diǎn)重合度低于

50%，且中國(guó)傾向于針對(duì)同一靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)更多的適應(yīng)癥（適應(yīng)癥數(shù)量/靶點(diǎn)數(shù)量

中國(guó)

3.2

vs美國(guó)

2.4）。中國(guó)

CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量世界第一。從臨床管線(xiàn)數(shù)量來(lái)看，近五年來(lái)中國(guó)

CAR-T管線(xiàn)

處于爆發(fā)性增長(zhǎng)階段，并已于

2017

年實(shí)現(xiàn)了對(duì)美國(guó)的超越，成為全球第一大研發(fā)國(guó)家。

從研發(fā)階段分布來(lái)看，截至

2020H1，約

90%的管線(xiàn)都處于早期臨床階段，中美研發(fā)進(jìn)

度差距不大。中美

CAR-T療效相當(dāng)，但國(guó)內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的說(shuō)服力稍弱。從臨床試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看，中美

大部分

CAR-T療法對(duì)血液和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的響應(yīng)率均不低于

70%，但均對(duì)實(shí)體瘤

效果欠佳。從試驗(yàn)設(shè)計(jì)的角度而言，中國(guó)試驗(yàn)的樣本含量偏小，且使用的

CAR-T細(xì)胞

劑量比較分散（中位值>10^7/kg），說(shuō)明國(guó)內(nèi)不同試驗(yàn)

CAR-T細(xì)胞制備和效價(jià)測(cè)試存在

一定程度的差異。資本助力疊加政策扶持，CAR-T療法前景可期百億資本加速?lài)?guó)內(nèi)

CAR-T療法產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。相較于美國(guó)工業(yè)界貢獻(xiàn)了

80%的細(xì)胞治療

領(lǐng)域管線(xiàn)，國(guó)內(nèi)

CAR-T行業(yè)尚處于發(fā)展初期，資本介入有助于產(chǎn)業(yè)化。2020

年中國(guó)

CAR-T企業(yè)披露的融資金額約

104

億元，占醫(yī)藥生物領(lǐng)域投融資金額的

5%。從細(xì)胞治

療的研發(fā)主體來(lái)看，2018-2019

年，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療大多仍由學(xué)術(shù)界驅(qū)動(dòng)，直到

2021

年

國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療管線(xiàn)研發(fā)主體首次由學(xué)術(shù)界轉(zhuǎn)向工業(yè)界。細(xì)胞基因治療技術(shù)更迭迅速，監(jiān)管政策滯后于技術(shù)發(fā)展，國(guó)內(nèi)行業(yè)政策經(jīng)歷了從前期自

由探索到現(xiàn)階段規(guī)范有序發(fā)展的過(guò)程：第一階段（1993-2015

年）：自由發(fā)展期。此階段僅出臺(tái)了相關(guān)臨床試驗(yàn)的倫理、質(zhì)控規(guī)定，細(xì)胞治療行政管理政策進(jìn)一步放寬，由審批制改為備案制，促進(jìn)了國(guó)內(nèi)醫(yī)院細(xì)胞

治療臨床試驗(yàn)興起。第二階段（2016

年）：冷靜調(diào)整期。魏則西因網(wǎng)絡(luò)信息誤導(dǎo)而接受了無(wú)監(jiān)管細(xì)胞治療后去世引起軒然大波，直接促使政府叫停全部細(xì)胞治療，行業(yè)發(fā)展暫緩，但國(guó)內(nèi)臨床研究仍在持續(xù)。第三階段（2017

年至今）：有序發(fā)展期。2017

年

Kymariah和

Yescarta的商業(yè)化也促進(jìn)了國(guó)內(nèi)政策向

CAR-T治療傾斜：細(xì)胞治療技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布，確定了不同研發(fā)階段

（藥學(xué)研究、非臨床評(píng)價(jià)及臨床研究）一般性要求之后，國(guó)家陸續(xù)出臺(tái)了一系列包含基因治療產(chǎn)品、體細(xì)胞治療產(chǎn)品、免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品、溶瘤病毒產(chǎn)品等細(xì)分領(lǐng)域技術(shù)原則，

行業(yè)進(jìn)入規(guī)范化、體系化發(fā)展階段?！稗膭P達(dá)”上市標(biāo)志中國(guó)開(kāi)啟

CAR-T商業(yè)化元年，國(guó)內(nèi)

CAR-T企業(yè)

3+X競(jìng)爭(zhēng)格局雛

形已現(xiàn)。在資本和政策疊加催化下，國(guó)內(nèi)

CAR-T企業(yè)通過(guò)“合作引進(jìn)+自主研發(fā)”逐漸

嶄露頭角：復(fù)星凱特于

2017

年引進(jìn)

Yescarta技術(shù)授權(quán)并在國(guó)內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地；

傳奇生物自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖塞，成為首個(gè)申請(qǐng)美國(guó)上市的中國(guó)

CAR-T，彰顯實(shí)力；

藥明巨諾引進(jìn)美國(guó)

Juno技術(shù)合作開(kāi)發(fā)的瑞基侖塞已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)

NDA。除外上述三家頭部

企業(yè)，還有合源生物、科濟(jì)藥業(yè)等眾多公司追趕，但研發(fā)進(jìn)度幾乎都處于臨床早期，與

頭部存在發(fā)展斷層，未來(lái)差異化競(jìng)爭(zhēng)或是潛在機(jī)遇。國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，CAR-T療法值得期待。從適應(yīng)癥來(lái)看，國(guó)內(nèi)針對(duì)血液瘤

CAR-T的緩解率在

75%以上，與美國(guó)療效相當(dāng)，其中多發(fā)性骨髓瘤緩解率相對(duì)

B淋巴細(xì)胞瘤更高（85%以上），而實(shí)體瘤則效果較差（50%以下）。從具體產(chǎn)品來(lái)看，藥明巨諾的瑞基倫塞則在安全性上更具優(yōu)勢(shì)：細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率處于較低水平（50%以下）。三、中美

CAR-T行業(yè)：痛點(diǎn)相近，產(chǎn)業(yè)配套和差異化競(jìng)爭(zhēng)至關(guān)重要安全和有效是核心關(guān)注點(diǎn)，產(chǎn)業(yè)化配套逐步完善CAR-T毒性來(lái)源有三點(diǎn)：1）

脫靶效應(yīng)：即嵌合抗原受體（CAR）分子所特異性識(shí)別的腫瘤靶點(diǎn)在正常組織中表

達(dá)，從而導(dǎo)致了

CAR-T細(xì)胞對(duì)非腫瘤靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷；2）

細(xì)胞因子風(fēng)暴：患者輸入

CAR-T細(xì)胞后，體內(nèi)的細(xì)胞因子水平幾乎都會(huì)顯著提升，

但因細(xì)胞因子風(fēng)暴大多可以控制，整體而言

CAR-T療法臨床收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；3）

神經(jīng)毒性：CAR-T細(xì)胞治療引起的神經(jīng)毒性稱(chēng)為

CAR-T細(xì)胞相關(guān)的腦病綜合征

（CRES），其發(fā)生機(jī)制尚不明確，先前《CELL》期刊的研究表明，部分非

B細(xì)胞

（腦細(xì)胞）表面存在

CD19

的表達(dá)或是引起神經(jīng)毒性的原因之一。當(dāng)前針對(duì)

CAR-T細(xì)胞療法安全性的進(jìn)一步優(yōu)化，更多的仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，不過(guò)

隨著未來(lái)腫瘤特異性靶點(diǎn)的持續(xù)發(fā)現(xiàn)，以及

CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的迭代，細(xì)胞治療的安全性問(wèn)題有望得到更好的解決。國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)配套設(shè)施逐步完善，CAR-T行業(yè)發(fā)展根基夯實(shí)。從歷史發(fā)展進(jìn)程來(lái)看，全球范

圍內(nèi)

CAR-T行業(yè)取得急速發(fā)展是在

2017

年

Kymriah等里程碑產(chǎn)品獲

FDA批準(zhǔn)上市

后，細(xì)胞基因治療持續(xù)取得突破性進(jìn)展，成為最具發(fā)展?jié)摿Φ那把蒯t(yī)藥領(lǐng)域之一。囿于

CAR-T復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門(mén)檻的開(kāi)發(fā)工藝以及產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的缺乏，細(xì)胞治療領(lǐng)

域

CDMO的重要性日益凸顯。近年來(lái)，立足于細(xì)胞基因治療的國(guó)內(nèi)

CRO/CDMO企業(yè)迅速崛起，隨著下游產(chǎn)業(yè)鏈的逐步完善，國(guó)內(nèi)

CAR-T行業(yè)有望迎來(lái)新的發(fā)展浪潮。通用型

CAR-T為未來(lái)方向，實(shí)體瘤治療有待突破通用型

CAR-T是未來(lái)主要發(fā)展方向。目前上市的幾款

CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品仍屬于自體療

法，即用來(lái)表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的

T細(xì)胞是從患者身上抽取的，其局限性也較為

明顯：1）患者體內(nèi)

T細(xì)胞質(zhì)量參差不齊；2）CAR-T細(xì)胞的制備周期較長(zhǎng)；3）產(chǎn)品制

備成本較高。全球范圍內(nèi)，通用型

CAR-T是目前解決上述問(wèn)題的主要探索方向。通用型

CAR-T包含

兩個(gè)大類(lèi)，通用

CAR設(shè)計(jì)與通用

T細(xì)胞：1）前者是基于特殊設(shè)計(jì)的

CAR，使

CAR-T細(xì)胞可以在不需進(jìn)一步基因改造的前提下，靶向多種腫瘤抗原；2）后者是利用

CRISPR基因編輯等手段，對(duì)異體來(lái)源的

CAR-T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，在殺傷特定腫瘤細(xì)胞的同

時(shí)消除免疫排斥反應(yīng)。2018

年

，

美國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種分離的

、

通用

、

可編程式

（split,universal,andprogrammable，SUPRA）CAR系統(tǒng)用于

T細(xì)胞治療，該系統(tǒng)的

CAR由兩部分組成，一部分是在

T細(xì)胞上表達(dá)通用的“受體”（zipCAR），另一部分是

單獨(dú)的“腫瘤細(xì)胞”受體（zipFv），該系統(tǒng)能夠針對(duì)不同的腫瘤抗原分配不同的特異性

受體（不同的

zipFv），并且這些不同的“腫瘤細(xì)胞”受體（zipFv）均能隨即激活通用

“受體”（zipCAR），并讓

T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性殺傷?，F(xiàn)貨型（off-the-shelf）CAR-T細(xì)胞的最大特點(diǎn)是，T細(xì)胞并非來(lái)源于病患本身，而是從

健康供體人群中抽取，因此這些

T細(xì)胞的活性更為均一，也便于提前生產(chǎn)

CAR-T產(chǎn)品，

用于及時(shí)治療不同的患者。利用CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)可以對(duì)異體來(lái)源的CART細(xì)胞進(jìn)行編輯，敲除了

T細(xì)胞表面的

TCR與

HLA后，免疫排斥反應(yīng)（患者免疫系統(tǒng)

供給輸入的

CAR-T細(xì)胞）和移植物抗宿主?。ㄝ斎氲?/p>

CAR-T細(xì)胞攻擊患者的健康組

織）均將極大減弱，通用型

CAR-T的安全性問(wèn)題得以解決。自動(dòng)化設(shè)備或能提升效率，降低生產(chǎn)成本。目前的

CAR-T療法仍屬于極為個(gè)體化的腫

瘤治療方式，批量化制備產(chǎn)品難度