外源化學物致癌作用第一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日1概述Introduction第二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日2DNA損傷修復的效率體細胞突變生殖細胞突變良性腫瘤惡性轉化細胞衰老動脈硬化未知疾病癌變老化顯性致死隱性致死存活突變出生缺陷基因負荷流產死產先天性疾病分化的胚胎細胞受損未分化的胚胎細胞出生缺陷(流產/死胎)癌變出生缺陷(功能或結構畸形)化學物和遺傳危害示意圖第三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日3死因順位的改變研究的歷史人類癌癥相關的環(huán)境因素研究的意義：第四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日4腫瘤是一類嚴重影響人類健康和生命的疾病惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥我國惡性腫瘤在各種死因中排列第二位，城市已排列首位第五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日5第六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日62002年第七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日7第八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日8第九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日9認識化學致癌歷史1713年Ramazzini修女乳腺癌---獨身的生活方式1775年珀西瓦爾·波特（percivalpott）

早年曾干過掃煙囪活計的男人患上陰囊癌。波特提出了發(fā)病與特殊因素或環(huán)境有密切關系的癌種。1875年德國褐煤干餾工人中（瀝青鈾礦），肺癌發(fā)病率高第十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日101895年

Rehn染料工人膀胱癌----接觸芳香胺類化合物1918年山極和市川煤焦油抹兔耳---皮膚癌1919年有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日久誘發(fā)出上皮癌認識化學致癌歷史第十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日11認識化學致癌歷史1930年從煤焦油中提煉出特殊致癌成分3-4苯并芘，動物實驗可引起皮膚癌、肉瘤等。世界范圍內生產合成染料——膀胱癌、皮膚癌和白血病。在手表指針上涂抹發(fā)冷光的鐳的婦女，因為常常舔刷毛，經診斷患有舌癌。20世紀50年代早期：吸煙人群的肺癌發(fā)病率日漸上升，比不抽煙的人群高20至30倍。

第十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日12DollandPeto歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比煙草 30% 污染 2%

酒精 3% 工業(yè)產品<1%

飲食 35% 藥品和醫(yī)學處置1%

食品添加劑 <1% 地球物理因素 3%

生殖和性行為7% 感染 10%

職業(yè) 4%第十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日131、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā)癌年齡年輕化；2、遺傳因素和病毒因素與腫瘤有關，但非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因；3、流病調查和動物實驗發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物與腫瘤發(fā)病有關。為什么致癌問題引起人們的廣泛關注？第十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日14據(jù)IACR的癌癥發(fā)病資料，1990年全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840萬，其中發(fā)達國家約占46%，發(fā)展中國家占54％。惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥。我國惡性腫瘤(2000年)在各種死因中排在第二位，城市已排在首位。第十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日15

從21世紀70-90年代，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，由83.65/10萬上升到108.26/10萬，尤其是男性從96.31/l0萬上升到134.91/10萬，增長達38.60％。全世界新發(fā)癌癥患者中，中國占有1/5。腫瘤是我國勞動年齡人口尤其是最佳勞動人口的首要死亡原因，在35-59歲年齡人口中，所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了60歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡原因。第十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日16主要致癌因素物理因素如電離輻射。經常接觸X射線的醫(yī)務人員中，白血病、皮膚癌、甲狀腺癌的發(fā)病率均高于不接觸X射線的醫(yī)務人員。國外388名15歲以下兒童患中樞神經系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率與其父親從事電離輻射有關。第十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日17主要致癌因素化學因素化學致癌物是一類可以使正常細胞轉化為腫瘤細胞，發(fā)展為癌的化學物。生物因素

乙型肝炎病毒—肝癌

乳頭狀瘤病毒—食管癌、人類宮頸癌

EB病毒—鼻咽癌和惡性淋巴瘤

T系淋巴系病毒I型—T細胞白血病淋巴瘤

HIV—多發(fā)性人類腫瘤第十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日18腫瘤發(fā)生過程是宿主與環(huán)境之間發(fā)生復雜的、動態(tài)的相互作用過程重要的宿主因素---遺傳構成和健康狀況主要的環(huán)境因素---食物、環(huán)境污染、職業(yè)和生活方式（如吸煙、飲食習慣-四川火鍋、檳榔，河南林縣人愛食酸菜等）一般估計，80%～90%的人類腫瘤與環(huán)境有關，其中主要是化學因素腫瘤是可以預防的!!第十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日19?要降低腫瘤的發(fā)生率，首先必須識別、鑒定化學致癌因素和有害的生活方式，闡明其作用機理，然后采取措施加以防治。研究化學致癌作用具有重要的作用第二十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日20?化學致癌物(chemicalcarcinogen)

指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化學物。?化學致癌作用(chemicalcarcinogenesis)

指化學致癌物在體內引起腫瘤的過程。第二十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日21毒理學中“癌”的概念是廣義的，包括：?上皮細胞的惡性病變（癌）?間質細胞的惡性病變（肉瘤）?良性腫瘤惡性腫瘤第二十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日22腫瘤(tumor,neoplasm)：有分裂潛能的細胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉化和克隆性增生所形成的新生物。良性腫瘤：呈膨脹生長，與周圍組織有明顯的界限，多有包膜，它們生長常有“自限性”，對機體破壞較小。惡性腫瘤：癌和肉瘤。癌(carcinoma)：由上皮細胞來源的惡性腫瘤肉瘤(sarcoma)：由間質細胞來源的惡性腫瘤第二十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日23?

致癌物多數(shù)具有遺傳毒性?具有遺傳毒性的致癌物盡管化學結構和性質不盡相同，但有一共同的特點，即皆為親電子劑。第二十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日24第一節(jié)化學致癌的機制第二十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日25致癌作用是復雜的、多階段、多基因參與、長期累積的過程，涉及基因表達、細胞生理和生化等多種變化從本質上說，腫瘤是一種遺傳物質改變導致的疾病，即遺傳病

大多數(shù)環(huán)境因素的致癌作用都是通過影響遺傳基因起作用的，腫瘤是細胞中多種基因突變累積的結果第二十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日26?直接致癌物指本身直接具有致癌作用，在體內不需要經過代謝活化即可致癌的物質。這類物質絕大多數(shù)是合成的有機物。包括有內酯類如β-丙烯內酯等；烯化環(huán)氧化物如1，2，3，4-丁二烯環(huán)氧化物；亞胺類；硫酸酯類；芥子氣和氮芥；活性鹵代烴類等。與致癌作用有關的代謝第二十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日27?間接致癌物指本身并不致癌，必須在體內經代謝轉化，其所形成的代謝產物才具有致癌作用的物質。如亞硝胺類，多環(huán)芳烴第二十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日28?前致癌物(precarcinogens):

本身并不直接致癌，必須在體內經代謝轉化才具有致癌作用，尚未代謝活化的形式，即母體化合物。如亞硝胺類，多環(huán)芳烴前致癌物近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶第二十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日29?近致癌物(proximatecarcinogens)

:

指前致癌物經代謝活化過程形成的中間產物，必須進一步代謝活化才具有致癌作用的物質。?終致癌物:

不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經過代謝轉化最后產生的活性代謝產物的統(tǒng)稱。第三十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日30二、化學致癌作用的分子機制第三十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日31?

體細胞突變致癌學說：即造成DNA損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機制。?

非突變致癌學說：即對DNA以外靶分子作用的非遺傳毒性機制?；瘜W致癌機制分類第三十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日32（一）DNA加合物有致癌活性的終致癌物，即含有親電子結構基團的化合物，它能與細胞靶分子發(fā)生共價結合，形成加合物使這些生物大分子烷基化，導致DNA的突變?？勺鳛榻佑|環(huán)境致癌物的標志第三十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日33（一）DNA加合物親電性化合物生物大分子（DNA,RNA,蛋白質的親核基團）加合物基因突變結構改變腫瘤細胞血液尿等共價結合其數(shù)量與致癌性有關第三十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日34?DNA加合物在化學致癌作用過程中起到關鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一支持這一觀點的實驗依據(jù)1.大多數(shù)致癌物同時也是致突變物2.許多致癌物的致突變和致癌性質取決于它們是否能轉變?yōu)橛H電子的代謝產物3.DNA加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關4.DNA和致癌物相互作用可活化腫瘤基因第三十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日35（二）DNA修復與化學致癌正確修復，使機體內受損的DNA完全回復原有的結構和功能；錯誤修復，經修復的DNA部分仍可能在結構和功能上有缺陷。第三十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日36?正確修復：受損的DNA完全回復原有的結構與功能，不發(fā)生突變

?錯誤修復：經修復的DNA部分仍可能存在結構和功能上存在缺陷，細胞雖能生存，但出現(xiàn)突變

DNA損傷-----修復-----突變-----腫瘤（二）DNA修復與化學致癌第三十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日37?癌基因激活，導致腫瘤的陽性增殖，原癌基因突變?yōu)榘┗蚝笸ǔ＿^度表達?癌基因的兩個等位基因中的單個基因突變可以影響細胞表型?抑癌基因的產物能阻斷腫瘤的細胞生長，抑癌基因突變后喪失其功能?抑癌基因的兩個等位基因都必須失活才能改變細胞的表型（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因第三十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日38在自然或實驗條件下具有誘發(fā)惡性轉化的潛在基因，是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起著關鍵作用。實質上是一類被激活的基因，所指導合成的蛋白質能夠促成細胞惡性表型的形成。1．癌基因(oncogene)（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因第三十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日39機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止狀態(tài)，對細胞無害且具有重要生物學功能（調控細胞生長分化，促進細胞分裂、增殖等）。原癌基因在進化過程中高度保守。原癌基因(proto-oncogene)第四十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日40當發(fā)生突變、缺失、病毒整合、染色體易位、基因擴增或促長劑插入時，原癌基因發(fā)生改變，失去正常的調控細胞生長和分化功能，使細胞發(fā)生惡性轉化。發(fā)生惡性轉化的原癌基因即是癌基因。只有化學、物理或生物等致癌因素作用于細胞后，引起原癌基因突變使之激活，轉變成癌基因后才會導致細胞癌變。第四十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日41癌基因是一大類基因族，通常以原癌基因的形式普遍存在于正常機體基因組內。原癌基因編碼的蛋白質在控制細胞生長核分化中起重要作用。第四十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日42癌基因產物的生物學作用sis,fgf

生長因子met,neu

受體/酪氨酸蛋白激酶src,ret

酪氨酸蛋白激酶ras,gip-2

與膜有關的G蛋白raf,pim-1

胞漿血清蛋白激酶第四十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日43

它們可從多個環(huán)節(jié)改變和擾亂細胞正常代謝、生長、分化等基本過程，使這些細胞具備了惡性轉化的基礎，并在某些促進因素的作用下，加深了轉化的進程，逐步演變?yōu)閻盒阅[瘤。第四十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日44癌基因是化學致癌物作用的靶分子在細胞癌變過程中發(fā)揮關鍵作用指導合成的蛋白質能促成細胞惡性表型的形成

第四十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日45原癌基因癌基因突變致癌物癌變原癌基因與癌基因關系示意圖第四十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日46正常細胞分裂生長的負性調節(jié)因子，其編碼的蛋白質能夠降低或抑制細胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)、腫瘤易感基因(tumorsusceptibilitygene)。抑癌基因對細胞的生長、增殖和分化起負調節(jié)作用，即抑癌作用。2．抑癌基因(anti-oncogene)第四十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日47抑癌基因正常時可抑制腫瘤細胞的腫瘤性狀的表達。當其自身不能表達或其產物去活化才允許腫瘤性狀的表達。正常細胞轉化為腫瘤細胞最少涉及兩類基因的遺傳學改變，即癌基因和抑癌基因的改變。第四十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日48抑癌基因產物的生物學作用NF1GTP酶的活化RB-1,P53

細胞周期-調節(jié)核轉錄因子hMLH1

錯配DNA修復結腸癌相關抑癌基因等細胞周期相關的抑癌基因第四十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日49活化GTP酶或磷酸化酶，阻斷癌基因產物（如Ras蛋白或蛋白激酶）的活性和細胞內信號轉導而發(fā)揮抑癌作用等。抑癌基因產物通過編碼轉錄因子或作為細胞周期調節(jié)因子參與調控細胞增殖和分化；參與DNA損傷的修復、復制，保證DNA遺傳的穩(wěn)定性；細胞粘附分子調節(jié)細胞凋亡。第五十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日50抑癌基因失活腫瘤細胞增殖失控?正常情況抑癌基因具有多種多樣的細胞功能，如P53（“分子警察”，在G1期檢查DNA損傷點，監(jiān)測細胞完整性；阻止遺傳物質復制，為修復提供時間；啟動凋亡程序）遺傳毒性致癌物主要通過原癌基因突變從而激活為癌基因或/和抑癌基因突變從而失活引起致癌作用第五十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日51（四）基因表達調控異常與腫瘤發(fā)生

基因學說：癌變是由于基因的改變；

基因外學說：基因表達調控失常；

理論統(tǒng)一第五十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日52關于化學致癌機制的幾種學說1.體細胞致癌假說

它的基本點是惡性腫瘤的形成，起源于一個體細胞的惡變，進一步增殖形成腫瘤組織。理論依據(jù)：

1)致癌物質的致突變性2)染色體畸變3)多種腫瘤的單克隆性4)原癌基因突變和抑癌基因突變第五十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日53化學致癌機制2.致癌物親電共價結合假說

大多數(shù)有機致癌物，未經體內代謝時無致癌性。經體內代謝后，親電性增強，形成DNA加合物，引起基因突變。3.多基因、多因素參與的多階段理論

目前大多數(shù)人比較公認的化學致癌過程是，一個多基因多因素共同作用的結果。第五十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日54三、化學致癌過程引發(fā)階段(initiation)；促長階段(promotion)；進展階段(progression)第五十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日551．引發(fā)階段或稱啟動階段化學致癌物對靶細胞DNA產生損傷作用，經細胞分裂增殖固定下來，造成單個或少量細胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變突變細胞（啟動細胞，initiatedcell）引發(fā)劑（啟動劑，initiator）具有引發(fā)作用的化學物質。第五十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日56引發(fā)階段 引發(fā)作用的靶，不可逆性。引發(fā)劑： 化學物或代謝產物與DNA作用導致體細胞突變成引發(fā)細胞。關鍵環(huán)節(jié)： 致癌物的代謝、DNA修復和細胞增殖。第五十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日57促進引發(fā)形成腫瘤細胞分裂生長的作用階段2．促長階段引發(fā)物作用之后，促癌物長期、慢性作用引發(fā)物單獨作用一般不會引起腫瘤只有促癌物的慢性作用不會引起腫瘤引發(fā)物與促長物的作用有先后次序引發(fā)作用不可逆，促長在早期可逆具有促長作用的化學物質，為促長劑(promotor)

第五十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日58促長階段 早期可逆，晚期不可逆。促長劑： 使引發(fā)細胞增殖成為癌前病變或者腫瘤。特點： 細胞增殖第五十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日59在促進之中或之后，細胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學改變，其標志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征，如生長速度、侵襲性、轉移能力及生化、免疫性能改變。3．進展階段第六十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日60進展階段 從引發(fā)細胞群轉變成惡性腫瘤的過程進展劑： 使促長階段的細胞進入進展階段的化學物特點： 核型不穩(wěn)定第六十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日61

引發(fā)階段促長階段進展階段DNA損傷損傷固定遺傳性狀改變突變細胞在內、外因素的作用下，促進腫瘤細胞的分裂和增長突變細胞生長速度快侵襲性和轉移能力強生化學和免疫性狀改變第六十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日62結腸癌的發(fā)生過程正常結腸上皮細胞高度增生早期腺癌中期腺癌晚期腺癌腺癌轉移5,12,18,17號染色體發(fā)生畸變APC/MAC,K-ras,DCC,P53基因發(fā)生突變或缺失。第六十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日63正常上皮結腸癌的多階段模型上皮過度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌癥轉移引發(fā)階段促長階段進展階段第六十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日64前致癌物終致癌物活化正常細胞致癌物-DNA加合物DNA復制錯配修復失敗DNA修復細胞死亡細胞含錯配堿基引發(fā)的細胞分化的細胞不分化的細胞轉移促長進展化學致癌過程的主要階段修復第六十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日65部分致癌物用目前常用致突變試驗不能檢出其致突變性。常見的非遺傳毒性致癌物：石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯(lián)苯及TCDD四、非遺傳毒性致癌機制第六十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日66非遺傳毒性致癌機制表觀遺傳學說細胞異常增生免疫抑制細胞間隙連接通訊信號傳導系統(tǒng)紡錘絲系統(tǒng)DNA修復系統(tǒng)基因表達調控系統(tǒng)第六十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日67第六十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日68第二節(jié)化學致癌物的分類第六十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日69

IARC利用世界各地所發(fā)表的可供利用資料，根據(jù)對人類和對實驗動物致癌性資料，以及在實驗系統(tǒng)和人類其他有關的資料，進行綜合評價，將環(huán)境因子和類別、混合物及暴露環(huán)境與人類癌癥的關系分為下列四組一、根據(jù)致癌物的致癌作用分類第七十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日70組1，對人類是致癌物，100種；組2，對人類是很可能或可能致癌物組2A，對人類很可能是致癌物，68種；組2B，對人類是可能致癌物，246種；組3，現(xiàn)有證據(jù)不能對人類致癌性進行分類，516種；組4，對人類可能是非致癌物，1種。第七十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日71

級別分類依據(jù)Ⅰ確定人類致癌物 動物致癌試驗和人類流行病學觀察資料充分Ⅱa可能人類致癌物 動物誘癌作用確切，但人類流行病學資料有限Ⅱb可疑人類致癌物 動物誘癌作用資料有限，人類流行病學資料缺乏Ⅲ致癌性不能分類目前資料還不能劃歸致癌物，也不能否定致癌性Ⅳ非人類致癌物目前資料未見致癌性*也可以根據(jù)動物試驗結果或只根據(jù)人類致癌性資料進行分類?；瘜W物質的人類致癌性分級（IARC)第七十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日721．遺傳毒性致癌物與DNA共價結合，引起機體遺傳物質改變，導致癌變的化學物質占化學致癌物的大多數(shù)可利用遺傳毒理學試驗來檢測（genotoxiccarcinogens）二、根據(jù)致癌物作用機制的分類第七十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日73

直接致癌物（directcareinogens）在體內不需要經過代謝活化即可致癌；

間接致癌物（indirectcareinogens）在體內經代謝轉化，其產物具致癌作用；

無機致癌物：親電子劑或通過選擇性改變DNA復制保真性，導致DNA的改變第七十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日74依賴活化的前致癌物：多環(huán)芳烴、亞硝胺、芳基胺不依賴活化的無機物：鎳、鎘不依賴活化的有機物：烷化劑1．遺傳毒性致癌物第七十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日752．非遺傳毒性致癌物不作用于機體遺傳物質的化學致癌物（epigenotoxiccarcinogens）第七十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日76(1)促長劑本身無致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長劑可增強遺傳毒性致癌物的致癌作用，也可促進“自發(fā)性”轉化細胞發(fā)展成癌。佛波酯(TPA及其衍生物)、苯巴比妥、二丁基羥基甲苯(BHT)、1,8,9-蒽三醇、DDT、Alkanes及膽鹽、有機氯農藥、糖精等。第七十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日77(2)內分泌調控劑

(3)免疫抑制劑主要改變內分泌系統(tǒng)平衡及細胞正常分化，常起促長劑作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲。主要對病毒誘導的惡性轉化起增強作用。如嘌呤同型物。第七十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日78(4)細胞毒劑可能引起細胞死亡，導致細胞增殖活躍及癌發(fā)展。如次氮基三乙酸及氯仿等。(5)過氧化物酶體增殖劑過氧化物酶體增殖可導致細胞內氧自由基過量生成。如祛脂乙酯、鄰苯二甲酸乙基己酯。(6)固態(tài)物質物理狀態(tài)是關鍵性因素，可能涉及細胞毒性。如塑料、石棉等。第七十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日79?確定致癌物：指人和動物都有充分、明確的證據(jù)，對人有致癌性?可疑致癌物：僅有個別臨床報告，人群流行病學調查中未得到確切肯定的因果關系；或僅在多種動物、特別是與人類血緣相似的靈長目動物致癌試驗陽性?潛在致癌物：指在人群中尚無充分資料說明人有致癌性，有充分的動物致突變資料的化學物質三、根據(jù)對人和動物致癌性的其他分類第八十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日801、烷化劑類：直接：芥子氣、甲醛等間接：氯乙烯、苯等2、多環(huán)芳烴類：苯并芘、煤焦油、二苯蒽等3、芳香胺類：聯(lián)苯胺、硝基聯(lián)苯等4、金屬和類金屬：砷、鎳、鉻、鎘、硒等5、霉菌和植物毒素類：黃曲霉素、微囊藻毒素根據(jù)化學致癌物質化學性質分第八十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日816、亞硝胺及亞硝酰胺類：7、石棉及SiO28、嗜好品：卷煙、煙草、檳榔、酒類9、藥物：包括某些激素、己烯雌酚10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質根據(jù)化學致癌物質化學性質分第八十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日82?化學致癌物：如香煙煙霧中化學致癌物?飲食中的污染物：如黃曲霉毒素B1?

物理因素：如紫外線、石棉、氡?致病菌和病毒：如幽門螺旋菌、人乳頭狀瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒?某些生活方式：如吸煙、過度暴露于陽光、過度脂肪攝入等已鑒定的人類主要環(huán)境致癌因素第八十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日833.未分類二惡烷、美舍吡倫

助致癌物（cocarcinogens）：不具有引發(fā)和促長作用，但可以促進引發(fā)作用和增強促長作用，即能促進或增強全部致癌過程。如乙醇、二氧化硫第八十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日84第三節(jié)觀察化學毒物致癌作用的基本方法第八十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日85化學致癌物的判別

人群流行病學調查：兩項以上由不同研究者在不同地點、不同對象中以不同調查方法獲得的結論相符的證據(jù)；

動物實驗證據(jù)：兩項按現(xiàn)行常規(guī)設計進行，符合GLP（goodlaboratorypractice），在不同物種動物中所得結果一致的動物致癌物鑒定資料。第八十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日86化學致癌物的判別

定性判別：受試物能否致癌；

定量判別：劑量-反應關系分析致癌物判別方法短期試驗；動物致癌試驗；人類流行病學調查第八十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日87一、短期試驗依據(jù)是致突變性與致癌性相聯(lián)系。（一）致突變試驗對致癌物的篩選需一組致突變試驗，最好每一遺傳學終點均有一個試驗。在組合試驗中有一項是陽性結果，即可認為該受試物為致突變物，因而就可能是遺傳毒性致癌物。第八十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日88一、短期試驗（一）致突變試驗

Ames試驗是應用篩檢致癌物最廣泛和最敏感的致突變試驗。該方法局限性是無法檢出非遺傳毒性致癌物（假陰性）和具有遺傳毒性的非致癌物（假陽性）。第八十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日89（二）細胞轉化試驗受試物與正常細胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，發(fā)生與癌細胞相似的過程。觀察內容：生長自控能力、細胞形態(tài)、細胞生長能力、生化表型以及移植于動物體內形成腫瘤的能力等。

觀察終點：惡性變的細胞。第九十頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日90應用于細胞轉化試驗的細胞原代細胞：敘利亞倉鼠胚胎細胞(SHE細胞)、人類成纖維細胞、小鼠皮膚或大鼠支氣管上皮細胞等；

細胞系：BALB/C-3T3，C3H10T1/2和BHK-21；

病毒感染細胞：RLV/RE細胞(勞舍爾白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎細胞)和SA7/SHE細胞(猿猴腺病毒感染的SHE細胞)。第九十一頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日91惡性變的細胞表現(xiàn)細胞偏大，且大小不等核大而畸形，染色質深染而粗糙，核漿比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大核仁核胞漿因RNA增多而偏酸性，呈嗜堿性染色而偏藍；多見核分裂現(xiàn)象接觸抑制消失生長表型的改變第九十二頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日92一種有限的動物試驗（limitedinvivobioassay）。它是在有限的短時間內完成而不是終生，其觀察的靶器官也限定為一個而不是全部器官和組織。（三）哺乳動物短期致癌試驗第九十三頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日93常用的哺乳動物短期致癌試驗小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗；小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗；雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗；大鼠肝轉變灶試驗等。在給予受試物后，多次持續(xù)給予促長劑第九十四頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日94

陽性結果：與長期動物致癌試驗相當。

陰性結果：意義較差（由于試驗期較短，未檢查其他器官和系統(tǒng)，特別是皮膚腫瘤和乳腺癌的誘發(fā)試驗一般僅適用于較小范圍的化學物質）。第九十五頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日95物種選擇：大鼠-肝癌、小鼠-肺腫瘤、倉鼠/地鼠-膀胱癌動物數(shù)量：一般每組最少50只劑量設計：高、中、低（相當或低于人類實際可能接觸的劑量）染毒時間：長期或終生。小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年二、哺乳動物長期致癌試驗第九十六頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日96

(一)動物選擇與數(shù)量二、哺乳動物長期致癌試驗易感性是選擇動物最重要依據(jù)物種：特定靶器官品系：自發(fā)腫瘤率年齡：剛斷乳性別：雌雄各半數(shù)量：各50只第九十七頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日97（二）劑量設計一般設3個染毒劑量組和1個對照組，必要時另設一個溶劑對照組。3個染毒劑量組包括無作用劑量組、閾劑量組、發(fā)生腫瘤的劑量組（此為最高劑量組），以求出明確的劑量反應關系。第九十八頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日98原則上試驗期限要求長期或終生。致癌試驗通常與慢性毒性試驗結合起來進行。所謂長期，因不同物種壽命長短不一，觀察時間要求不同。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年。（三）試驗期限與染毒時間第九十九頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日99致癌試驗常用的指標1．腫瘤發(fā)生率；（四）結果的觀察、分析和評定3．潛伏期2．多發(fā)性；第一百頁，共一百一十三頁，2022年，8月28日100對于陰性結果的認定應非常慎重；試驗設計的最低要求兩個物種動物，兩種性別，至少三個劑量水平且其中一個接近