基因多態(tài)性與個(gè)體化醫(yī)學(xué)

個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)藥物基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用今日主題個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)互聯(lián)網(wǎng)與寬帶？個(gè)人計(jì)算機(jī)與筆記本電腦？手機(jī)？電子郵件？DNA檢測(cè)與測(cè)序？引言：誰改變了我們的生活？互聯(lián)網(wǎng)與寬帶？引言：誰改變了我們的生活？基于基因測(cè)序的預(yù)測(cè)性治療或成趨勢(shì)。前列腺癌？乳腺癌？老年癡呆癥？預(yù)測(cè)性治療：如何活？如何死？2013年，美國(guó)影星安吉麗娜·朱莉?qū)嵤┝穗p側(cè)乳腺切除手術(shù)：因?yàn)榛驕y(cè)序的結(jié)果顯示，她與她的母親及姨媽一樣，攜帶有BRCA1、BRCA2基因，具有較高的罹患卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。為規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)，安吉麗娜提前進(jìn)行了預(yù)測(cè)性治療，將患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)從87%降到5%?；诨驕y(cè)序的預(yù)測(cè)性治療或成趨勢(shì)。預(yù)測(cè)性治療：如何活？如何死2001年《時(shí)代》封面特別報(bào)告

未來的藥物基于DNA的、驚人的新醫(yī)藥他們將改變你的生活2001年《時(shí)代》封面特別報(bào)告比較效果研究：通過全面分析病人特征數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)，然后比較多種干預(yù)措施的有效性，可以找到針對(duì)特定病人的最佳治療途徑。匹配同類型的病人用藥情況，分析最佳治療途徑。臨床決策支持系統(tǒng)：重點(diǎn)人群、慢病患者的各類警示信息、重復(fù)檢查/檢驗(yàn)提示等，提醒醫(yī)生防止?jié)撛诘腻e(cuò)誤，如藥物不良反應(yīng)。實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)：提高醫(yī)療數(shù)據(jù)透明度，使績(jī)效更透明，間接促進(jìn)醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的提高。遠(yuǎn)程病人監(jiān)控：慢性病患者，如糖尿病、充血性心臟衰竭、高血壓患者，醫(yī)療費(fèi)用占到了醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)醫(yī)療成本的80%。機(jī)遇：大數(shù)據(jù)在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用場(chǎng)景-1比較效果研究：通過全面分析病人特征數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)，然后比較多病人檔案分析系統(tǒng)：對(duì)不同體質(zhì)人群分類，確定某類疾病的易感人群，盡早接受預(yù)防性保健方案，幫助患者從已經(jīng)存在的疾病管理方案中找到最好的治療方案。就診行為分析系統(tǒng)：跟蹤健康數(shù)據(jù)，分析病人就診行為。藥物利用分析系統(tǒng)：基本藥物、省市間對(duì)比、醫(yī)院間對(duì)比、趨勢(shì)分析、市場(chǎng)預(yù)測(cè)等。藥物研發(fā)：預(yù)測(cè)建模、提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)工具和算法、臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析、疾病模式的分析等。個(gè)性化治療：生物信息學(xué)?？疾爝z傳變異、對(duì)特定疾病的易感性和對(duì)特殊藥物的反應(yīng)的關(guān)系。新型醫(yī)療模式建立：醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)社區(qū)平臺(tái)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)集、新農(nóng)合基金數(shù)據(jù)分析等機(jī)遇：大數(shù)據(jù)在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用場(chǎng)景-2病人檔案分析系統(tǒng)：對(duì)不同體質(zhì)人群分類，確定某類疾病的易感人群為何藥物療效不佳？藥物會(huì)有哪些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)？基因如何影響藥物？……正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢(shì)！是長(zhǎng)期甚至永恒的主題！拓展醫(yī)師和藥師服務(wù)的臨床價(jià)值！為何藥物療效不佳？正確的藥物：因藥而異個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)個(gè)體化醫(yī)學(xué)（PersonalizedMedicine）個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個(gè)體不同的基因組信息、臨床表現(xiàn)和環(huán)境信息綜合實(shí)施個(gè)體化的診療模式。藥物基因組學(xué)是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的核心部分。個(gè)體化醫(yī)學(xué)（PersonalizedMedicine）個(gè)體藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個(gè)體化藥物治療根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(Pharmacogeno基因起源—生命的語言地球上的第一個(gè)生命是有一個(gè)單細(xì)胞形成的，而后隨著自然界的發(fā)展其從單細(xì)胞演變成多細(xì)胞，再?gòu)亩嗉?xì)胞演變成世間萬物，構(gòu)成了這個(gè)多姿多彩的世界?；煦鐭o極生一，一生二，二生三，三生萬物基因的改變：1、基因突變：為進(jìn)化提供了原材料2、基因的自由組合：半保留復(fù)制。一代一代，周而復(fù)始3、交叉互換：在遺傳復(fù)制過程中，一段較長(zhǎng)的基因上的同源染色體上的非姐妹染色單體總是會(huì)有重疊，于是就可能發(fā)生互換格里果·約翰·孟德爾（1822年~1884年）：發(fā)現(xiàn)基因突變的第一人？基因起源—生命的語言地球上的第一個(gè)生命是有一個(gè)單細(xì)胞形成的，1918Marshall報(bào)道人類對(duì)外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性1932Snyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956Carson報(bào)道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥1957KalowandGenest報(bào)道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959VogelF提出了遺傳藥理學(xué)的概念1960Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有?988GonzalezFJ報(bào)道了細(xì)胞色素氧化酶P4502D6基因的多態(tài)性1997藥物基因組學(xué)概念的形成2001Wilson建立了評(píng)估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺(tái)藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程1918Marshall報(bào)道人類對(duì)外源性化學(xué)品的反應(yīng)具2003年人類單倍體型計(jì)劃(HapMap)完成數(shù)以百萬計(jì)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)歸類，闡明大量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義十分明確的基因型-藥物表型相關(guān)性2005年美國(guó)FDA頒布了《藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)送——新藥開發(fā)行業(yè)指南》，要求新藥申報(bào)時(shí)提供藥物基因組學(xué)診斷資料，該文件旨在從藥物開發(fā)源頭揭示藥物反應(yīng)個(gè)體差異的原因2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一種遺傳分子檢測(cè)，該檢測(cè)根據(jù)CYP2C9和VKORCl基因多態(tài)性預(yù)測(cè)抗凝藥華法林的敏感性截止2012年，140余種藥物的說明書經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)加上了遺傳診斷信息，用于指示不同基因型的患者在應(yīng)用該藥物時(shí)，對(duì)療效和毒性的預(yù)測(cè)指導(dǎo)作用藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程2003年人類單倍體型計(jì)劃(HapMap)完成數(shù)以基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2003年人類基因組序列完整版繪制完成人類基因組計(jì)劃(HGP)啟動(dòng)了個(gè)體化醫(yī)學(xué)/基因組醫(yī)學(xué)人類基因組計(jì)劃與藥物基因組學(xué)基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2有害，有效有害、無效無害、無效無害、有效相同診斷相同治療相同診斷個(gè)體化治療安全有效藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異有效人群？無效人群？毒性人群？有害，有效有害、無效無害、無效無害、有效相同診斷相同診斷安全醫(yī)院藥品與個(gè)體化醫(yī)學(xué)課件藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量無效安全有效毒性藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第4~6位我國(guó)因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年藥物治療無效率藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)性阿司咪唑變態(tài)反應(yīng)QT延長(zhǎng)西立伐他汀高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利胃十二指腸返流QT延長(zhǎng)右芬氟拉明肥胖肺動(dòng)脈高壓羅非考昔疼痛心臟猝死特非那定變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速地來洛爾高血壓肝毒性舍吲哚精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速因基因多態(tài)性致嚴(yán)重毒性而撤市的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元！撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對(duì)的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。人類僅有0.1%的DNA是不同的所有人的DNA序列99.9%基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)提高診斷水平（分子）預(yù)測(cè)疾病發(fā)生預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展（分子標(biāo)志物）開始基因治療研發(fā)靶向藥物和疫苗預(yù)測(cè)藥物的療效預(yù)測(cè)藥物的劑量規(guī)避藥物的ADR尋找作用新靶點(diǎn)終止“成藥性差”研究《醫(yī)療大趨勢(shì)-明日醫(yī)學(xué)》基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)提高診斷水平（分子）預(yù)測(cè)藥物的療效《醫(yī)療基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—疫苗多發(fā)性硬化糖尿病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)脈粥樣硬化阿爾海默證藥物成癮酒精成癮惡性腫瘤…《無病時(shí)代》基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—疫苗多發(fā)性硬化《無病時(shí)代》基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—預(yù)測(cè)疾病發(fā)生老年黃斑變性惡性腫瘤阿爾海默征帕金森綜合征糖尿病哮喘骨質(zhì)疏松心腦血管疾病規(guī)律的鍛煉，健康的飲食，良好的習(xí)慣！基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—預(yù)測(cè)疾病發(fā)生老年黃斑變性規(guī)律的鍛煉，健基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥估計(jì)在美國(guó)大約有6~20萬人患有此病，致病基因攜帶者有一半的幾率傳給下一代。同時(shí)又有15~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致主要危害是心血管病變，特別是合并的主動(dòng)脈瘤例：戴高樂、海曼、朱剛藥物：氯沙坦普萘洛爾《顛覆醫(yī)療》基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥《顛覆醫(yī)療》藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)劑量沙丁胺醇六巰基嘌呤氯吡格雷華法令抗抑郁藥：百優(yōu)解、舍曲林PharmacogenomicBiomarkersinDrugLabels（2014）藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)劑量沙丁胺醇Pharmacogenomic藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)毒性卡馬西平：剝落性皮炎他汀類藥：橫紋肌溶解可待因：呼吸困難5-FU:嚴(yán)重潰瘍Pharmacogenomics:Increasingthesafetyandeffectivenessofdrugtherapy（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)AMA，藥物基因組學(xué)培訓(xùn)教材，2011版）藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)毒性卡馬西平：剝落性皮炎Pharmacoge藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)無作用藥物曲妥單抗西妥昔單抗帕尼單抗他莫昔芬目前在研抗腫瘤藥或疫苗已近800種藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)無作用藥物曲妥單抗目前在研抗腫瘤藥或疫苗已近腫瘤領(lǐng)域：靶向藥物與常規(guī)化療藥物靶向抗癌藥物截止2013年，已經(jīng)有13種藥物在中國(guó)上市其中，9個(gè)需要進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定患者是否能使用藥物藥物伴隨診斷，應(yīng)運(yùn)而生貝達(dá)的凱美納：EGFR基因突變的肺癌患者，還有特羅凱，易瑞沙以及格列衛(wèi)，赫賽??；美羅華；愛必妥；帕尼單抗……關(guān)于拉帕替尼的故事……克卓替尼：非小細(xì)胞肺癌中，只有5%的患者ALK基因突變陽性……賽可瑞的年治療費(fèi)用價(jià)格高達(dá)76萬元（如果患者幸運(yùn)地存活1年之久）！未來：將近100個(gè)靶向抗癌藥，可能在中國(guó)上市：外企37個(gè)；國(guó)內(nèi)企業(yè)30腫瘤領(lǐng)域：靶向藥物與常規(guī)化療藥物靶向抗癌藥物未來：將近100美國(guó)FDA在藥品標(biāo)簽中建議監(jiān)測(cè)基因型的藥物2012年2月29日，美國(guó)FDA藥品標(biāo)簽更新結(jié)果103種藥物在臨床使用前都建議監(jiān)測(cè)相應(yīng)的基因型25種抗癌藥26種精神病用藥10種心血管用藥8種胃腸道用藥6種神經(jīng)內(nèi)科用藥5種抗病毒藥2種抗真菌2種鎮(zhèn)痛藥美國(guó)FDA在藥品標(biāo)簽中建議監(jiān)測(cè)基因型的藥物2012年2月2拜迪爾（BiDil）:

一個(gè)永遠(yuǎn)不會(huì)在中國(guó)上市的藥物拜迪爾：復(fù)方制劑–治療心衰硝酸異山梨酯20mg+鹽酸肼屈嗪37.5mg2005年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)黑人慢性心力衰竭美國(guó)FDA“種族與藥物”拜迪爾（BiDil）:

一個(gè)永遠(yuǎn)不會(huì)在中國(guó)上市的藥物拜迪爾基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥估計(jì)在美國(guó)大約有6~20萬人患有此病，致病基因攜帶者有一半的幾率傳給下一代。同時(shí)又有15~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致主要危害是心血管病變，特別是合并的主動(dòng)脈瘤例：戴高樂、海曼、朱剛藥物：氯沙坦普萘洛爾基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥藥物基因組學(xué)正確的藥物正確的劑量正確的病人為啥藥物總不靈？藥物為啥有副作用？基因如何影響藥物？藥物基因組學(xué)正確的藥物為啥藥物總不靈？個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)藥物基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用今日主題個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)復(fù)習(xí)：藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。藥理效應(yīng)：是指藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性。藥物作用在于消除原發(fā)致病因子的叫作對(duì)因治療，即治本。如抗生素殺滅體內(nèi)致病微生物、解毒藥促進(jìn)體內(nèi)毒物的消除。藥物作用在于改善疾病癥狀的叫作對(duì)癥治療，即治標(biāo)。對(duì)癥治療不是根本的治療，但能改善癥狀、解除痛楚。如抗休克、抗心衰、抗驚顧、退熱、平喘、解痙等復(fù)習(xí)：藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（年齡）小兒特別是新生兒與早產(chǎn)兒，各種生理功能，包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育，與成年人有巨大差別，對(duì)藥物的反應(yīng)一般比較敏感。新生兒體液占體重比例較大，水鹽轉(zhuǎn)換率較快；血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，在半歲以內(nèi)與成人相差很多；例如新生兒肝臟葡萄糖醛酸結(jié)合能力尚未發(fā)育，應(yīng)用氯霉素或嗎啡將分別導(dǎo)致灰嬰綜合征及呼吸抑制。新生兒腎功能只有成人的20%，慶大霉素的血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)18h，為成人(2h)的9倍。老人老人實(shí)際年齡與其生理年齡并不一致，即老人生理功能衰退的遲早快慢各人不同，因此沒有按老人年齡計(jì)算用藥劑量的公式，也沒有絕對(duì)的年齡劃分界線，在醫(yī)學(xué)方面一般以65歲以上為老人。老人對(duì)藥物的吸收變化不大。老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，肝腎功能隨年齡增長(zhǎng)而自然衰退，故藥物清除率逐年下降，各種藥物血漿半衰期都有程度不同的延長(zhǎng)，地西泮藥物消除半衰期較中青年延長(zhǎng)4倍。又如自腎排泄的氨基甙類抗生素可延長(zhǎng)2倍以上。在藥效學(xué)方面，老人對(duì)許多藥物反應(yīng)特別敏感，例如中樞神經(jīng)藥物易致精神錯(cuò)亂，心血管藥易致血壓下降及心律失常，非甾體抗炎藥易致胃腸出血，抗M膽堿藥易致尿潴留、大便秘結(jié)及青光眼發(fā)作等影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（年齡）小兒特別是新生影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（性別）除大白鼠外，一般動(dòng)物對(duì)藥物反應(yīng)的性別差異不大，男人對(duì)醋氨酚及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%。婦女月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥以免盆腔充血月經(jīng)增多。對(duì)于已知的致畸藥物如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎兒器官發(fā)育期內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格禁用。在妊娠晚期及哺乳期應(yīng)考慮藥物通過胎盤及乳汁對(duì)胎兒及嬰兒發(fā)育的影響，因?yàn)樘ケP及乳腺對(duì)藥物都沒有屏障作用。孕婦本身對(duì)藥反應(yīng)也有其特殊情況需要注意，例如抗癲癇藥物產(chǎn)前宜適當(dāng)增量，產(chǎn)前還應(yīng)禁用阿司匹林及影響子宮肌肉收縮的藥物。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（性別）除大白鼠外，一般影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（遺傳）先天性遺傳異常對(duì)藥物效應(yīng)的影響近年來日益受到重視，至少已有一百余種與藥物效應(yīng)有關(guān)遺傳異常基因被發(fā)現(xiàn)。過去所謂的特異體質(zhì)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋，現(xiàn)在已形成一個(gè)獨(dú)立的藥理學(xué)分支--遺傳藥理學(xué)。遺傳異常主要表現(xiàn)在對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常，可分為快代謝型(EM)及慢代謝型(PM)。前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，影響藥物血漿濃度及效應(yīng)強(qiáng)弱和時(shí)間。例：6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)缺乏者對(duì)伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物易發(fā)生溶血反應(yīng)。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（遺傳）先天性遺傳異常對(duì)藥影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（病理）疾病的嚴(yán)重度與藥物療效密切有關(guān)，同時(shí)存在的其他疾病也會(huì)影響藥物的療效。肝腎功能不足時(shí)分別影響在肝轉(zhuǎn)化及自腎排泄藥物的清除率。神經(jīng)功能抑制時(shí)，如巴比妥類中毒時(shí)能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥，驚厥時(shí)卻能耐受較大劑量苯巴比妥。潛在性疾病影響藥物療效。例氯丙嗪、左卡尼汀誘發(fā)癲癇；非甾體抗炎藥激活潰瘍??；氫氯噻嗪加重糖尿?。豢筂膽堿藥誘發(fā)青光眼等。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（病理）疾病的嚴(yán)重度與藥物影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（心理）患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。安慰劑對(duì)于頭痛、心絞痛、手術(shù)后痛、感冒咳嗽、神經(jīng)官能癥等能獲得30%～50%的療效（心理因素）。安慰劑對(duì)心理因素控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。安慰劑在病人信心不足時(shí)會(huì)引起不良反應(yīng)。安慰劑對(duì)任何病人都可能取得陽性效果。醫(yī)務(wù)工作者的任何醫(yī)療活動(dòng)，包括一言一行、服務(wù)態(tài)度都能發(fā)揮安慰劑作用。氯丙嗪，利血平，腎上腺皮質(zhì)激素及一些中樞抑制性藥物對(duì)抑郁病人可能引發(fā)悲觀厭世傾向，用藥時(shí)應(yīng)慎重。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（心理）患者的精神狀態(tài)與藥影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化連續(xù)用藥一段時(shí)間后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)可能發(fā)生改變致敏反應(yīng)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)；快速耐受性：藥物在短時(shí)內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。例如麻黃堿在靜脈注射三四次后升壓反應(yīng)逐漸消失。臨床用藥兩三天后對(duì)支氣管哮喘就不再有效。這是由于其作用機(jī)制在于促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，當(dāng)釋放耗竭時(shí)即不再有作用。耐受性：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，程度較快速耐受性輕也較慢，不致反應(yīng)消失，增加劑量可保持藥效不減。有些藥物在產(chǎn)生耐受性后如果停藥病人會(huì)發(fā)生主觀不適感覺，需要再次連續(xù)用藥。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害極大，對(duì)社會(huì)危害也大。嗎啡，可卡因，印度大麻及其同類藥都屬于麻醉藥品。苯丙胺類、巴比妥類，苯二氮卓類等亦被列入國(guó)際管制的成癮性精神藥物。耐藥性：病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物敏感性降低稱為耐藥性影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化連續(xù)用藥一段時(shí)間后機(jī)影響藥物效應(yīng)的因素—藥物方面的因素（劑型）同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑。不同給藥途徑藥物的吸收速度不同。一般規(guī)律是靜脈注射>(快于)吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>經(jīng)肛>貼皮。不同藥劑所含的藥量雖然相等，藥效強(qiáng)度不盡相等。例：硝酸甘油靜脈注射5～10μg，舌下含片0.2～0.4mg，口服2.5～5mg，貼皮10mg，劑量相差更大。例：緩釋制劑利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效?？诜忈屍瑒┗蚰z囊每日一次可維持有效血藥濃度一天。例：腸外給藥控釋制劑可以控制藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)恒速釋放，恒速吸收。例如硝酸甘油貼皮劑每日貼一次。匹魯卡品眼片置結(jié)膜囊內(nèi)每周一次。子宮內(nèi)避孕劑每年放置一次。影響藥物效應(yīng)的因素—藥物方面的因素（劑型）同一藥物可有不同劑影響藥效學(xué)的相互作用生理性拮抗或協(xié)同：服用催眠鎮(zhèn)靜藥后飲酒或喝濃茶或咖啡會(huì)加重或減輕中樞抑制作用，影響療效?？鼓幦A法林和抗血小板藥阿司匹林合用可能導(dǎo)致出血反應(yīng)。受體水平的協(xié)同與拮抗：許多抗組胺藥，酚噻嗪類，三環(huán)抗抑郁藥類都有抗M膽堿作用，如與阿托品合用可能引起精神錯(cuò)亂，記憶紊亂等不良反應(yīng)，β-受體阻斷藥與腎上腺素合用可能導(dǎo)致高血壓危象等，都是非常危險(xiǎn)的反應(yīng)。干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)：三環(huán)類抗抑郁藥抑制兒茶酚胺再攝取，可增加腎上腺素及其擬似藥如酪胺等的升壓反應(yīng)，而抑制可樂定及甲基多巴的中樞降壓作用。影響藥物效應(yīng)的因素—藥物方面的因素（相互作用）影響藥效學(xué)的相互作用影響藥物效應(yīng)的因素—藥物方面的因素（相互藥物在體內(nèi)的過程-ADME（吸收、分布、代謝、排泄）

(藥物暴露的定量分析)藥代動(dòng)力學(xué)(PK):機(jī)體對(duì)藥物的作用藥物暴露的定量分析劑量腎臟排泄代謝吸收血漿效果蛋白結(jié)合大多數(shù)組織非特異性結(jié)合分布生物相受體結(jié)合游離消除藥物在體內(nèi)的過程-ADME（吸收、分布、代謝、排泄）

(基因多態(tài)性影響藥物效應(yīng)藥物靶蛋白的基因：已發(fā)現(xiàn)>25種存在多態(tài)性b2-腎上腺素受體血管緊張素II受體AT1（AR）血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶（ACE）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）P-糖蛋白編碼基因或多藥耐藥基因-1（MDR1）L型電壓依賴性鈣通道（CACNA1C）藥物代謝酶基因：CYP2C9、2C19、2D6、2E1、3A5基因多態(tài)性影響藥物效應(yīng)藥物靶蛋白的基因：已發(fā)現(xiàn)>25種存基因多態(tài)性影響藥物不良反應(yīng)藥物代謝酶：CYP2C9、2C19、2D6UGTN乙?；D(zhuǎn)移酶2巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）轉(zhuǎn)運(yùn)體：P糖蛋白、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP2C）受體：5-羥色胺、G-蛋白，α-Adducin人類白細(xì)胞抗原：HLA-B*1502/*5801/*5701基因多態(tài)性影響藥物不良反應(yīng)藥物代謝酶：基因多態(tài)性影響藥物相互作用藥物代謝酶基因：CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A5基因多態(tài)性影響藥物相互作用藥物代謝酶基因：細(xì)胞色素P450酶各亞型代謝藥物所占比例細(xì)胞色素P450酶各亞型代謝藥物所占比例生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1帕尼單抗（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測(cè)推薦檢測(cè)有報(bào)告生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異生物標(biāo)記檢測(cè)藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1華法林藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整P450酶對(duì)藥物的影響80%以上的臨床藥物通過P450酶進(jìn)行代謝P450酶的基因型多態(tài)性↓P450酶活性大小↓藥物代謝的快慢↓用藥個(gè)體差異P450酶對(duì)藥物的影響80%以上的臨床藥物通過P450酶進(jìn)行藥物基因多態(tài)性影響酶活性I相代謝酶CYP2C9：慢代謝型—普通代謝型—快代謝型CYP2C19：慢代謝型—普通代謝型—快代謝型CYP2D6：慢代謝型—普通代謝型—快代謝型—超快代謝型II相代謝酶TPMT：高表達(dá)—中等表達(dá)—低表達(dá)UGT：UGT1A*28等位基因突變?cè)黾幽承┧幬锒拘运幬锘蚨鄳B(tài)性影響酶活性I相代謝酶代謝表型正常表型慢代謝型快代謝型與正常表型相比慢代謝型：藥物在體內(nèi)緩慢代謝而累積 增加藥效或引發(fā)毒性反應(yīng)快代謝型：藥物在體內(nèi)迅速代謝 降低藥效而達(dá)不到治療效果代謝表型正常表型慢代謝型快代謝型P450酶基因多態(tài)性檢測(cè)報(bào)告解讀基因檢測(cè)結(jié)果顯示您是某種藥物的慢代謝型：使用這種藥物時(shí)建議減量服用中間代謝型：使用這種藥物時(shí)請(qǐng)按醫(yī)囑服用快代謝型：使用這種藥物時(shí)建議加量服用P450酶基因多態(tài)性檢測(cè)報(bào)告解讀基因檢測(cè)結(jié)果顯示您是某種藥物小知識(shí)：細(xì)胞色素P450家族中的P是指什么？細(xì)胞色素P450的活性部位有血紅素輔基，當(dāng)一氧化碳與鐵結(jié)合時(shí)，酶吸收波長(zhǎng)為450nm，故這類蛋白質(zhì)稱P450。P表示（protein蛋白質(zhì)）小知識(shí)：細(xì)胞色素P450家族中的P是指什么？細(xì)胞色素P450影響1：基因組學(xué)與腫瘤腫瘤為基因組疾病人的任何組織幾乎都可能得癌癌基因（原癌基因）抑癌基因：P53適者生存：癌發(fā)生外因吸煙：平均減壽12年化學(xué)品：苯食物：黃曲霉素致癌病毒：HCV病毒與肝癌；EB病毒與淋巴瘤、鼻咽癌；人乳頭瘤病毒癌癥基因組圖譜（TCCA）影響1：基因組學(xué)與腫瘤腫瘤為基因組疾病癌發(fā)生外因癌癥基因組圖先天與后天：基因與環(huán)境因素？DavidB.AgusTHEENDOFILLNESS新認(rèn)知先天與后天：基因與環(huán)境因素？DavidB.AgusT先天與后天：基因與環(huán)境因素？DavidB.AgusTHEENDOFILLNESS新認(rèn)知先天與后天：基因與環(huán)境因素？DavidB.AgusT目前確定的癌基因編碼的蛋白質(zhì)原癌基因激活機(jī)制相關(guān)人類腫瘤PDGF－β鏈sis過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤FGFhst-1,int-2過度表達(dá)胃癌，膀胱癌，乳腺癌EGF受體erb-B1擴(kuò)增膠質(zhì)瘤EGF樣受體neu(erb-B2)擴(kuò)增乳腺癌，卵巢癌，腎癌GTP－結(jié)合蛋白ras點(diǎn)突變多種人體腫瘤，包括肺，結(jié)腸，胰，白血病酪氨酸激酶abl易位慢性粒細(xì)胞性，急性淋巴細(xì)胞性白血病轉(zhuǎn)錄激活蛋白myc易位伯基特淋巴瘤

N－myc擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌線粒體蛋白：bcl-2易位濾泡性B－細(xì)胞淋巴瘤目前確定的癌基因編碼的蛋白質(zhì)原癌基因激活機(jī)制相關(guān)人類腫瘤PD靶向抗腫瘤藥物藥理學(xué)分類—生長(zhǎng)因子受體和信號(hào)傳導(dǎo)拮抗劑EGF受體拮抗劑BCR-ABL/C-KIT/PDGFR抑制FLT3抑制劑劑JAK2抑制劑RAS/MAP激酶通路抑制劑mTOR抑制劑蛋白酶體抑制劑腫瘤血管生成抑制劑抗VEGF抗體VEGFR抑制劑抗腫瘤藥物研究的進(jìn)展靶向抗腫瘤藥物藥理學(xué)分類—生長(zhǎng)因子受體和信號(hào)傳導(dǎo)拮抗劑抗腫瘤抗腫瘤藥物研究的進(jìn)展腫瘤靶向藥物與分子靶向藥物基于靶點(diǎn)的藥物研究：端粒酶、去乙?；?、、、、腫瘤血管新生抑制劑細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路生長(zhǎng)因子與生長(zhǎng)因子受體蛋白酶體的結(jié)構(gòu)和功能激酶抑制劑抗體及生物技術(shù)藥物抗體結(jié)合藥物ADCs抗腫瘤藥物研究的進(jìn)展腫瘤靶向藥物與分子靶向藥物與P450代謝有關(guān)的幾種化療藥物化療藥物代謝涉及的P450亞型順鉑2E1，3A4環(huán)鱗酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足葉乙甙1A2，2E1，3A4，3A5異環(huán)磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓?fù)涮婵?A4威猛-263A4長(zhǎng)春堿3A4長(zhǎng)春新堿3A4長(zhǎng)春瑞賓3A4

與P450代謝有關(guān)的幾種化療藥物化療藥物代謝涉及的P450亞每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16,500元?；驒z測(cè)EGFR無突變患者可節(jié)省1-6個(gè)月的藥費(fèi)：16,500元至99,000元?；谒幬锘蚪M學(xué)的個(gè)體化用藥降低非小細(xì)胞肺癌患者治療費(fèi)用！根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼每天口服藥物費(fèi)用550元，每月費(fèi)用16,500元?；谒幬锘〗Y(jié)：關(guān)于癌癥提高治療效果的策略尋找新作用機(jī)制的藥物發(fā)展已知藥物高效低毒的衍生物基因治療:克服耐藥基因增強(qiáng)劑量強(qiáng)度(doseintensity)針對(duì)新靶點(diǎn):癌基因\抑癌基因\增殖周期中的蛋白質(zhì)改進(jìn)給藥途徑，提高局部藥物濃度通過生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑重建病人的免疫功能利用造血干細(xì)胞移植化學(xué)增敏劑對(duì)于癌癥病人而言，治療是否科學(xué)的唯一判定標(biāo)準(zhǔn)，就是看自己是否能有質(zhì)量長(zhǎng)時(shí)間的存活下來,除此別無二解。小結(jié)：關(guān)于癌癥提高治療效果的策略尋找新作用機(jī)制的藥物StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259影響2：血小板抑制劑—靶點(diǎn)血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產(chǎn)物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗劑xVORAPAXARE5555xx肝素比伐盧定,達(dá)比加群磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班凝血酶xGP：糖蛋白；PAR：蛋白酶激活受體;TP,：血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動(dòng)血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產(chǎn)物血小板激活經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝經(jīng)肝臟CYP代謝無活性代謝產(chǎn)物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形狀改變血小板抑制劑作用機(jī)制AngiolilloDJ&UenoM.JAmCAdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉(zhuǎn)換肝臟細(xì)胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4？2B6活性代謝產(chǎn)物生成的變異性遺傳多態(tài)性！藥物相互作用！廣泛的藥效反應(yīng)，無反應(yīng)較差的臨床結(jié)果?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態(tài)性可能會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)的變異性AdaptedfromKauziM,etal.D2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級(jí)黑框警告波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降;弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測(cè)的，檢測(cè)結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略2010年3月FDA在波利維說明書中增加了一級(jí)黑框警告影響3：中國(guó)卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】基因

在得理多治療期間有報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重且有時(shí)是致命的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）和Stevens-Johnson綜合征（SJS）。在主要是高加索人群的國(guó)家中每10000多新用藥者估計(jì)發(fā)生1-6例。但是這一風(fēng)險(xiǎn)在一些亞洲國(guó)家估計(jì)約比上素國(guó)家高10倍。對(duì)華裔患者的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原HLA-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遺傳性等位基因變異體。HLA-B*1502幾乎僅在祖籍亞洲廣泛地區(qū)的患者人群中發(fā)現(xiàn)。在開始卡馬西平治療前可對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)人群患者進(jìn)行HLA-B*1502篩查。此等位基因陽性患者不得使用卡馬西平治療，除非明確顯示治療效益大于風(fēng)險(xiǎn)修改日期：2011年9月30日影響3：中國(guó)卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】基因

【注意事項(xiàng)】嚴(yán)重皮膚反應(yīng)：越來越多的證據(jù)顯現(xiàn)不同HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的過程中起作用。

與HLA-A*3101的相關(guān)性

人白細(xì)胞抗原(HLA)-A*3101可能是發(fā)生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹類皮膚不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。在日本和北歐人群中進(jìn)行的回顧性基因組相關(guān)性研究報(bào)告了卡馬西平相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，與患者存在HLA-A*3101等位基因有相關(guān)性。

種族人群之間HLA-A*3101等位基因的分布率變化很大。估計(jì)在大部分歐洲人、澳洲人、亞洲人、非洲人和北美人當(dāng)中，這一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：為50%-120%。估測(cè)在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(納瓦霍組和蘇族、墨西哥索諾拉族)和南印度(泰米爾納德邦)人群中分布率超過15%，在這些地區(qū)的其他原住民族當(dāng)中分布率為10%-15%。

對(duì)于遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者(例如：日本人和高加索人.屬于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，應(yīng)該在開始使用得理多治療之前，檢測(cè)是否存在HLA-A*3101等位基因。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HLA-A*3101陽性的患者中.應(yīng)避免使用得理多.除非治療獲益明顯高于風(fēng)險(xiǎn)。通常不建議對(duì)目前正使用得理多的患者再做篩查，因?yàn)闊o論是否攜帶HLA-A*3101，發(fā)生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危險(xiǎn)多在治療開始的幾個(gè)月內(nèi)。

與HLA-B*1502的關(guān)系

華裔漢族患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN皮膚反應(yīng)與使用卡馬西平以及患者體內(nèi)攜帶人白細(xì)胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。在某些攜帶HLA-B*1502等位基因的人口比例較高的亞洲國(guó)家和地區(qū)，SJS的報(bào)告率較高(罕見而不是非常罕見)(如臺(tái)灣、麻辣需要和菲律賓)。在亞洲.菲律賓、泰國(guó)、香港和馬來西亞地區(qū)攜帶該等位基因的人口比例超過15%，臺(tái)灣該人口比例約10％.中國(guó)北方為4%，印度等南亞國(guó)家和地區(qū)為2%-4%，日本和韓國(guó)小于1％。而白種人、非洲人、美國(guó)土著和南美洲抽樣人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不計(jì)。

在首次使用得理多治療前，對(duì)遺傳上屬于危險(xiǎn)種族的患者可考慮進(jìn)行HLA-B*1502等位基因的篩查(見【對(duì)醫(yī)療專業(yè)人員的說明】)。應(yīng)避免對(duì)發(fā)現(xiàn)攜帶HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益確實(shí)大于相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B*1502可能是服用其他抗癲癇藥物(AED)的患者發(fā)生SJS/TEN的危險(xiǎn)因素之一。中國(guó)卡馬西平片（得理多）說明書【注意事項(xiàng)】中國(guó)卡馬西平片（得理多）說明書影響4：細(xì)胞色素P450（CYP）

介導(dǎo)2種藥物相互作用機(jī)制誘導(dǎo)代謝（酶誘導(dǎo)作用）:致CYP合成或活性增加，致合用藥物代謝加速，血漿濃度降低，延誤治療己發(fā)現(xiàn)200種以上化合物具有藥酶誘導(dǎo)作用服潑尼松控制住哮喘發(fā)作者服用苯巴比妥后哮喘發(fā)作次數(shù)增加;器官移植患者應(yīng)用環(huán)孢菌素和潑尼松的同時(shí)應(yīng)用利福平仍可出現(xiàn)排斥反應(yīng)利福平使口服避孕藥的人避孕失敗影響4：細(xì)胞色素P450（CYP）

介導(dǎo)2種藥物相互作用機(jī)制細(xì)胞色素P450（CYP）

介導(dǎo)2種藥物相互作用機(jī)制抑制代謝（酶抑制作用):CYP受到抑制，另一藥物代謝減少，輕者延長(zhǎng)或加強(qiáng)其作用、增加不良反應(yīng)，重者引發(fā)致殘或致命的醫(yī)療事故此作用遠(yuǎn)比酶誘導(dǎo)作用常見，后果更嚴(yán)重，長(zhǎng)期未引起足夠重視美托洛爾與氟西汀氟西汀與氯氮平地高辛與紅霉素細(xì)胞色素P450（CYP）

介導(dǎo)2種藥物相互作用機(jī)制抑制代謝02468伊曲康唑使甲基強(qiáng)的松龍水平升高對(duì)14名受試者進(jìn)行隨機(jī)交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用單一劑量：甲基強(qiáng)的松龍48mg強(qiáng)的松龍60mg對(duì)甲基強(qiáng)的松龍產(chǎn)生了明顯的作用，但對(duì)強(qiáng)的松龍無明顯作用Lebrun·VignesB.BrJClinPharmacol.2001;51:443-450.甲基強(qiáng)的松龍曲線下面積（AUC）甲基強(qiáng)的松龍單獨(dú)甲基強(qiáng)的松龍+伊曲康唑02468伊曲康唑使甲基強(qiáng)的松龍水平升高對(duì)14名受試者進(jìn)行隨有關(guān)PPI和氯吡格雷合用專家共識(shí)（2010年美國(guó)）在權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上,對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化治療（1）高齡、同時(shí)使用華法林、類固醇或非類固醇抗炎藥,或幽門螺桿菌感染、消化性潰瘍病史、上消化道出血病史等均可引起抗血小板治療相關(guān)的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增高;（2）對(duì)于伴上消化道出血危險(xiǎn)因素的人群,接受PPI治療,降低風(fēng)險(xiǎn),非常重要,獲益甚至超過風(fēng)險(xiǎn)；避免氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用,泮托拉唑可能是一個(gè)可選擇的替代治療方案。（3）對(duì)于不伴上述消化道出血危險(xiǎn)因素的患者,如果服用PPI不能帶來顯著獲益,可不服用。有關(guān)PPI和氯吡格雷合用專家共識(shí)（2010年美國(guó)）在權(quán)個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)藥物基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用今日主題個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的意義預(yù)測(cè)藥物療效預(yù)測(cè)不良反應(yīng)預(yù)測(cè)藥物相互作用幫助臨床醫(yī)生→制定個(gè)體化給藥方案確定藥物種類及劑量提高用藥的有效性和安全性減少藥物治療的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的意義預(yù)測(cè)藥物療效藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的適合人群需長(zhǎng)期甚至終身接受某種藥物治療者心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物、抗病毒藥物有過嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)史者家族成員中有過藥物不良反應(yīng)者同時(shí)接受多種藥物治療者經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)者使用某種藥物效果一直不理想,病情控制不穩(wěn)定者特殊人群:兒童和老年人藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的適合人群需長(zhǎng)期甚至終身接受某種藥物治療者藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的方法國(guó)際權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)承認(rèn)的基因檢測(cè)SNP、插入/缺失的技術(shù)DNA測(cè)序TaqMan探針技術(shù)數(shù)字雜交測(cè)序技術(shù)單堿基延伸技術(shù)鏈接酶擴(kuò)增技術(shù)單鏈變性凝膠電泳技術(shù)限制性內(nèi)切酶多態(tài)分析技術(shù)基因芯片(高度并行性、高通量、微型化和自動(dòng)化)質(zhì)譜分析藥物基因多態(tài)性檢測(cè)的方法國(guó)際權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)承認(rèn)的基因檢測(cè)SNP、各科開展臨床基因檢測(cè)的側(cè)重不同檢驗(yàn)科任務(wù)：病原體診斷、部分遺傳病診斷結(jié)果形式：實(shí)驗(yàn)結(jié)果、檢驗(yàn)報(bào)告標(biāo)本形式：病理標(biāo)本以外的其他標(biāo)本。探討：檢驗(yàn)技師和檢驗(yàn)醫(yī)師，沒有建議“臨床藥物治療方案”的資質(zhì)病理科任務(wù)：病理診斷結(jié)果形式：病理診斷報(bào)告標(biāo)本形式：病理標(biāo)本探討：病理醫(yī)師，沒有建議“臨床藥物治療方案”的資質(zhì)藥劑科任務(wù)：藥物相關(guān)基因檢測(cè)，為臨床藥物治療提供依據(jù)結(jié)果形式：藥物相關(guān)基因分型報(bào)告，臨床藥物治療方案建議標(biāo)本形式：以全血為主，少數(shù)病理標(biāo)本探討：臨床藥師，有建議“臨床藥物治療方案”的資質(zhì)各科開展臨床基因檢測(cè)的側(cè)重不同檢驗(yàn)科任務(wù)：病原體診斷、部分遺個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)

藥物基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用交流主題-2個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)影響華法林抗凝作用的因素環(huán)境因素：年齡、體重、疾病、飲食中維生素K攝入遺傳因素：性別代謝酶：CYP2C9遺傳多態(tài)性作用靶點(diǎn)：VKORC1遺傳多態(tài)性影響華法林抗凝作用的因素環(huán)境因素：華法林用量的影響因素遺傳因素：導(dǎo)致35～50%的患者對(duì)華法林反應(yīng)存在個(gè)體差異VKORC1基因型可預(yù)測(cè)~30%的華法林劑量個(gè)體差異CYP2C9基因型可預(yù)測(cè)~18%的華法林劑量個(gè)體差異臨床因素：導(dǎo)致12%的華法林劑量個(gè)體差異年齡、身高、體重、吸煙、合用藥物總共只能預(yù)測(cè)50~60%的華法林劑量個(gè)體差異Circulation2011,124(23):2554-2559華法林用量的影響因素遺傳因素：導(dǎo)致35～50%的患者對(duì)華法林華法林：CYP2C9的底物CYP2C9*2或CYP2C9*3基因攜帶者需要小劑量華法林需要更長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到目標(biāo)INR值出血危險(xiǎn)增加AithalGPinLancet(1999),HigashiMKinJAMA(2002)華法林：CYP2C9的底物CYP2C9*2或CYP2C9藥物基因檢測(cè)與華法林作用減少血栓事件減少出血事件縮短調(diào)藥時(shí)間降低醫(yī)療開支應(yīng)用根據(jù)基因型-臨床因素預(yù)測(cè)初始劑量預(yù)測(cè)維持劑量藥物基因檢測(cè)與華法林作用應(yīng)用-受體阻滯劑的代謝特性β-受體阻滯劑主要經(jīng)CYP2D6代謝美托洛爾、卡維地洛普羅帕酮、噻嗎洛爾奈必洛爾Yes比索洛爾、阿替洛爾醋丁洛爾、氧烯洛爾吲哚洛爾、索他洛爾噴布洛爾、貝凡洛爾塞利洛爾、拉貝洛爾NoCYP2D6代謝類型存在明顯的種族間差異Rau等報(bào)道,美托洛爾的代謝與CYP2D6基因多態(tài)性明顯相關(guān)-受體阻滯劑的代謝特性β-受體阻滯劑主要經(jīng)CYP2D6代謝TPMT影響的藥物順鉑巰嘌呤硫唑嘌呤硫鳥嘌呤多西紫杉醇柳氮磺吡啶頭孢唑啉足葉乙甙TPMT影響的藥物順鉑主要開展的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：近20種藥物：地高辛、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、環(huán)孢素、茶堿、萬古霉素和胺碘酮等近三年為臨床提供的監(jiān)測(cè)報(bào)告達(dá)上萬次特殊監(jiān)測(cè)項(xiàng)目圍繞“免疫抑制劑的血藥濃度監(jiān)測(cè)”開展的相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)屬領(lǐng)先水平國(guó)內(nèi)率先確定嗎替麥考酚酯治療重癥肌無力的安全有效血藥濃度范圍北京醫(yī)院藥學(xué)部臨床個(gè)體化用藥主要開展的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：北京醫(yī)院藥學(xué)部臨床個(gè)體化用藥案例案例案例案例案例案例案例案例個(gè)體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展全部明確疾病產(chǎn)生的遺傳機(jī)制仍然存在困難，但個(gè)體化藥物治療已擁有實(shí)施階段的經(jīng)驗(yàn)。個(gè)體化治療對(duì)早期疾病篩查以及抗腫瘤的臨床治療有顯著效果。藥物靶點(diǎn)是藥物效應(yīng)中的重要因素。藥物治療的成敗，存在多因素，不僅有藥物代謝酶還有環(huán)境因素等。FDA對(duì)產(chǎn)生遺傳變異的一百多種藥物進(jìn)行了標(biāo)記。我國(guó)檢測(cè)單位仍然處于良莠不齊，有很大的發(fā)展空間。個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究面臨著較大的倫理學(xué)問題。個(gè)體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展全部明確疾病產(chǎn)生的遺傳機(jī)制仍然存在困難，但個(gè)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展在美國(guó)，相關(guān)監(jiān)管部門一直在全力推進(jìn)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)的配套政策，建立了嚴(yán)格的FDA評(píng)審制度，推出了支持實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，為技術(shù)轉(zhuǎn)化保駕護(hù)航，因此，在美國(guó)每年接受各類基因檢測(cè)的人數(shù)超過700萬人次，使得美國(guó)乳腺癌發(fā)病率降低了70%，直腸癌發(fā)病率降低了90%。美國(guó)人基因護(hù)照。個(gè)體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展在美國(guó)，相關(guān)監(jiān)管部門一直在全力推進(jìn)基因測(cè)序產(chǎn)藥物基因檢測(cè)體系分子病理檢測(cè)體系病原體的快速檢測(cè)體系個(gè)體化用藥指導(dǎo)體系檢測(cè)質(zhì)量保證和標(biāo)準(zhǔn)化體系基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化體系檢測(cè)結(jié)果互認(rèn)和患者基因護(hù)照計(jì)算機(jī)模擬軟件人才培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)醫(yī)院藥品與個(gè)體化醫(yī)學(xué)課件歡迎提問歡迎提問

基因多態(tài)性與個(gè)體化醫(yī)學(xué)

個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)藥物基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用今日主題個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)互聯(lián)網(wǎng)與寬帶？個(gè)人計(jì)算機(jī)與筆記本電腦？手機(jī)？電子郵件？DNA檢測(cè)與測(cè)序？引言：誰改變了我們的生活？互聯(lián)網(wǎng)與寬帶？引言：誰改變了我們的生活？基于基因測(cè)序的預(yù)測(cè)性治療或成趨勢(shì)。前列腺癌？乳腺癌？老年癡呆癥？預(yù)測(cè)性治療：如何活？如何死？2013年，美國(guó)影星安吉麗娜·朱莉?qū)嵤┝穗p側(cè)乳腺切除手術(shù)：因?yàn)榛驕y(cè)序的結(jié)果顯示，她與她的母親及姨媽一樣，攜帶有BRCA1、BRCA2基因，具有較高的罹患卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。為規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)，安吉麗娜提前進(jìn)行了預(yù)測(cè)性治療，將患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)從87%降到5%?；诨驕y(cè)序的預(yù)測(cè)性治療或成趨勢(shì)。預(yù)測(cè)性治療：如何活？如何死2001年《時(shí)代》封面特別報(bào)告

未來的藥物基于DNA的、驚人的新醫(yī)藥他們將改變你的生活2001年《時(shí)代》封面特別報(bào)告比較效果研究：通過全面分析病人特征數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)，然后比較多種干預(yù)措施的有效性，可以找到針對(duì)特定病人的最佳治療途徑。匹配同類型的病人用藥情況，分析最佳治療途徑。臨床決策支持系統(tǒng)：重點(diǎn)人群、慢病患者的各類警示信息、重復(fù)檢查/檢驗(yàn)提示等，提醒醫(yī)生防止?jié)撛诘腻e(cuò)誤，如藥物不良反應(yīng)。實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)：提高醫(yī)療數(shù)據(jù)透明度，使績(jī)效更透明，間接促進(jìn)醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的提高。遠(yuǎn)程病人監(jiān)控：慢性病患者，如糖尿病、充血性心臟衰竭、高血壓患者，醫(yī)療費(fèi)用占到了醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)醫(yī)療成本的80%。機(jī)遇：大數(shù)據(jù)在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用場(chǎng)景-1比較效果研究：通過全面分析病人特征數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)，然后比較多病人檔案分析系統(tǒng)：對(duì)不同體質(zhì)人群分類，確定某類疾病的易感人群，盡早接受預(yù)防性保健方案，幫助患者從已經(jīng)存在的疾病管理方案中找到最好的治療方案。就診行為分析系統(tǒng)：跟蹤健康數(shù)據(jù)，分析病人就診行為。藥物利用分析系統(tǒng)：基本藥物、省市間對(duì)比、醫(yī)院間對(duì)比、趨勢(shì)分析、市場(chǎng)預(yù)測(cè)等。藥物研發(fā)：預(yù)測(cè)建模、提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)工具和算法、臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析、疾病模式的分析等。個(gè)性化治療：生物信息學(xué)?？疾爝z傳變異、對(duì)特定疾病的易感性和對(duì)特殊藥物的反應(yīng)的關(guān)系。新型醫(yī)療模式建立：醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)社區(qū)平臺(tái)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)集、新農(nóng)合基金數(shù)據(jù)分析等機(jī)遇：大數(shù)據(jù)在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用場(chǎng)景-2病人檔案分析系統(tǒng)：對(duì)不同體質(zhì)人群分類，確定某類疾病的易感人群為何藥物療效不佳？藥物會(huì)有哪些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)？基因如何影響藥物？……正確的藥物：因藥而異正確的劑量：因量而異正確的患者：因人而異個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)展的大趨勢(shì)！是長(zhǎng)期甚至永恒的主題！拓展醫(yī)師和藥師服務(wù)的臨床價(jià)值！為何藥物療效不佳？正確的藥物：因藥而異個(gè)體化醫(yī)學(xué)是近期醫(yī)療發(fā)個(gè)體化醫(yī)學(xué)（PersonalizedMedicine）個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個(gè)體不同的基因組信息、臨床表現(xiàn)和環(huán)境信息綜合實(shí)施個(gè)體化的診療模式。藥物基因組學(xué)是個(gè)體化醫(yī)學(xué)的核心部分。個(gè)體化醫(yī)學(xué)（PersonalizedMedicine）個(gè)體藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標(biāo):藥物反應(yīng)的遺傳易感性個(gè)體化藥物治療根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物和劑量傳統(tǒng)用藥的新變革藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)(Pharmacogeno基因起源—生命的語言地球上的第一個(gè)生命是有一個(gè)單細(xì)胞形成的，而后隨著自然界的發(fā)展其從單細(xì)胞演變成多細(xì)胞，再?gòu)亩嗉?xì)胞演變成世間萬物，構(gòu)成了這個(gè)多姿多彩的世界。混沌無極生一，一生二，二生三，三生萬物基因的改變：1、基因突變：為進(jìn)化提供了原材料2、基因的自由組合：半保留復(fù)制。一代一代，周而復(fù)始3、交叉互換：在遺傳復(fù)制過程中，一段較長(zhǎng)的基因上的同源染色體上的非姐妹染色單體總是會(huì)有重疊，于是就可能發(fā)生互換格里果·約翰·孟德爾（1822年~1884年）：發(fā)現(xiàn)基因突變的第一人？基因起源—生命的語言地球上的第一個(gè)生命是有一個(gè)單細(xì)胞形成的，1918Marshall報(bào)道人類對(duì)外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性1932Snyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956Carson報(bào)道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥1957KalowandGenest報(bào)道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959VogelF提出了遺傳藥理學(xué)的概念1960Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有?988GonzalezFJ報(bào)道了細(xì)胞色素氧化酶P4502D6基因的多態(tài)性1997藥物基因組學(xué)概念的形成2001Wilson建立了評(píng)估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺(tái)藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程1918Marshall報(bào)道人類對(duì)外源性化學(xué)品的反應(yīng)具2003年人類單倍體型計(jì)劃(HapMap)完成數(shù)以百萬計(jì)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)歸類，闡明大量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義十分明確的基因型-藥物表型相關(guān)性2005年美國(guó)FDA頒布了《藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)送——新藥開發(fā)行業(yè)指南》，要求新藥申報(bào)時(shí)提供藥物基因組學(xué)診斷資料，該文件旨在從藥物開發(fā)源頭揭示藥物反應(yīng)個(gè)體差異的原因2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一種遺傳分子檢測(cè)，該檢測(cè)根據(jù)CYP2C9和VKORCl基因多態(tài)性預(yù)測(cè)抗凝藥華法林的敏感性截止2012年，140余種藥物的說明書經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)加上了遺傳診斷信息，用于指示不同基因型的患者在應(yīng)用該藥物時(shí)，對(duì)療效和毒性的預(yù)測(cè)指導(dǎo)作用藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程2003年人類單倍體型計(jì)劃(HapMap)完成數(shù)以基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2003年人類基因組序列完整版繪制完成人類基因組計(jì)劃(HGP)啟動(dòng)了個(gè)體化醫(yī)學(xué)/基因組醫(yī)學(xué)人類基因組計(jì)劃與藥物基因組學(xué)基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化藥物治療成為個(gè)體化醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域2有害，有效有害、無效無害、無效無害、有效相同診斷相同治療相同診斷個(gè)體化治療安全有效藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異有效人群？無效人群？毒性人群？有害，有效有害、無效無害、無效無害、有效相同診斷相同診斷安全醫(yī)院藥品與個(gè)體化醫(yī)學(xué)課件藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量無效安全有效毒性藥物ADR嚴(yán)重全球死亡主要原因第4~6位我國(guó)因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：250萬/年;因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：20萬/年藥物治療無效率藥物治療的有效性和毒性個(gè)體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)性阿司咪唑變態(tài)反應(yīng)QT延長(zhǎng)西立伐他汀高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利胃十二指腸返流QT延長(zhǎng)右芬氟拉明肥胖肺動(dòng)脈高壓羅非考昔疼痛心臟猝死特非那定變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速地來洛爾高血壓肝毒性舍吲哚精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速特羅地林尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速因基因多態(tài)性致嚴(yán)重毒性而撤市的藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元！撤市藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎基因多態(tài)人類僅有0.1%的DNA是不同的這0.1%的差別有重要意義嗎?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差別在擁有30億堿基對(duì)的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。人類僅有0.1%的DNA是不同的所有人的DNA序列99.9%基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)提高診斷水平（分子）預(yù)測(cè)疾病發(fā)生預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展（分子標(biāo)志物）開始基因治療研發(fā)靶向藥物和疫苗預(yù)測(cè)藥物的療效預(yù)測(cè)藥物的劑量規(guī)避藥物的ADR尋找作用新靶點(diǎn)終止“成藥性差”研究《醫(yī)療大趨勢(shì)-明日醫(yī)學(xué)》基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)提高診斷水平（分子）預(yù)測(cè)藥物的療效《醫(yī)療基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—疫苗多發(fā)性硬化糖尿病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)脈粥樣硬化阿爾海默證藥物成癮酒精成癮惡性腫瘤…《無病時(shí)代》基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—疫苗多發(fā)性硬化《無病時(shí)代》基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—預(yù)測(cè)疾病發(fā)生老年黃斑變性惡性腫瘤阿爾海默征帕金森綜合征糖尿病哮喘骨質(zhì)疏松心腦血管疾病規(guī)律的鍛煉，健康的飲食，良好的習(xí)慣！基因組學(xué)帶來的大趨勢(shì)—預(yù)測(cè)疾病發(fā)生老年黃斑變性規(guī)律的鍛煉，健基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥估計(jì)在美國(guó)大約有6~20萬人患有此病，致病基因攜帶者有一半的幾率傳給下一代。同時(shí)又有15~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致主要危害是心血管病變，特別是合并的主動(dòng)脈瘤例：戴高樂、海曼、朱剛藥物：氯沙坦普萘洛爾《顛覆醫(yī)療》基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥《顛覆醫(yī)療》藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)劑量沙丁胺醇六巰基嘌呤氯吡格雷華法令抗抑郁藥：百優(yōu)解、舍曲林PharmacogenomicBiomarkersinDrugLabels（2014）藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)劑量沙丁胺醇Pharmacogenomic藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)毒性卡馬西平：剝落性皮炎他汀類藥：橫紋肌溶解可待因：呼吸困難5-FU:嚴(yán)重潰瘍Pharmacogenomics:Increasingthesafetyandeffectivenessofdrugtherapy（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)AMA，藥物基因組學(xué)培訓(xùn)教材，2011版）藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)毒性卡馬西平：剝落性皮炎Pharmacoge藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)無作用藥物曲妥單抗西妥昔單抗帕尼單抗他莫昔芬目前在研抗腫瘤藥或疫苗已近800種藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)無作用藥物曲妥單抗目前在研抗腫瘤藥或疫苗已近腫瘤領(lǐng)域：靶向藥物與常規(guī)化療藥物靶向抗癌藥物截止2013年，已經(jīng)有13種藥物在中國(guó)上市其中，9個(gè)需要進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定患者是否能使用藥物藥物伴隨診斷，應(yīng)運(yùn)而生貝達(dá)的凱美納：EGFR基因突變的肺癌患者，還有特羅凱，易瑞沙以及格列衛(wèi)，赫賽??；美羅華；愛必妥；帕尼單抗……關(guān)于拉帕替尼的故事……克卓替尼：非小細(xì)胞肺癌中，只有5%的患者ALK基因突變陽性……賽可瑞的年治療費(fèi)用價(jià)格高達(dá)76萬元（如果患者幸運(yùn)地存活1年之久）！未來：將近100個(gè)靶向抗癌藥，可能在中國(guó)上市：外企37個(gè)；國(guó)內(nèi)企業(yè)30腫瘤領(lǐng)域：靶向藥物與常規(guī)化療藥物靶向抗癌藥物未來：將近100美國(guó)FDA在藥品標(biāo)簽中建議監(jiān)測(cè)基因型的藥物2012年2月29日，美國(guó)FDA藥品標(biāo)簽更新結(jié)果103種藥物在臨床使用前都建議監(jiān)測(cè)相應(yīng)的基因型25種抗癌藥26種精神病用藥10種心血管用藥8種胃腸道用藥6種神經(jīng)內(nèi)科用藥5種抗病毒藥2種抗真菌2種鎮(zhèn)痛藥美國(guó)FDA在藥品標(biāo)簽中建議監(jiān)測(cè)基因型的藥物2012年2月2拜迪爾（BiDil）:

一個(gè)永遠(yuǎn)不會(huì)在中國(guó)上市的藥物拜迪爾：復(fù)方制劑–治療心衰硝酸異山梨酯20mg+鹽酸肼屈嗪37.5mg2005年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)黑人慢性心力衰竭美國(guó)FDA“種族與藥物”拜迪爾（BiDil）:

一個(gè)永遠(yuǎn)不會(huì)在中國(guó)上市的藥物拜迪爾基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥估計(jì)在美國(guó)大約有6~20萬人患有此病，致病基因攜帶者有一半的幾率傳給下一代。同時(shí)又有15~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致主要危害是心血管病變，特別是合并的主動(dòng)脈瘤例：戴高樂、海曼、朱剛藥物：氯沙坦普萘洛爾基因組學(xué)預(yù)測(cè)疾病案例馬凡氏綜合癥藥物基因組學(xué)正確的藥物正確的劑量正確的病人為啥藥物總不靈？藥物為啥有副作用？基因如何影響藥物？藥物基因組學(xué)正確的藥物為啥藥物總不靈？個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)藥物基因多態(tài)性的臨床應(yīng)用今日主題個(gè)體化治療的基本概念藥物基因多態(tài)性的影響藥物基因多態(tài)性的檢測(cè)復(fù)習(xí)：藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。藥理效應(yīng)：是指藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性。藥物作用在于消除原發(fā)致病因子的叫作對(duì)因治療，即治本。如抗生素殺滅體內(nèi)致病微生物、解毒藥促進(jìn)體內(nèi)毒物的消除。藥物作用在于改善疾病癥狀的叫作對(duì)癥治療，即治標(biāo)。對(duì)癥治療不是根本的治療，但能改善癥狀、解除痛楚。如抗休克、抗心衰、抗驚顧、退熱、平喘、解痙等復(fù)習(xí)：藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（年齡）小兒特別是新生兒與早產(chǎn)兒，各種生理功能，包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育，與成年人有巨大差別，對(duì)藥物的反應(yīng)一般比較敏感。新生兒體液占體重比例較大，水鹽轉(zhuǎn)換率較快；血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，在半歲以內(nèi)與成人相差很多；例如新生兒肝臟葡萄糖醛酸結(jié)合能力尚未發(fā)育，應(yīng)用氯霉素或嗎啡將分別導(dǎo)致灰嬰綜合征及呼吸抑制。新生兒腎功能只有成人的20%，慶大霉素的血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)18h，為成人(2h)的9倍。老人老人實(shí)際年齡與其生理年齡并不一致，即老人生理功能衰退的遲早快慢各人不同，因此沒有按老人年齡計(jì)算用藥劑量的公式，也沒有絕對(duì)的年齡劃分界線，在醫(yī)學(xué)方面一般以65歲以上為老人。老人對(duì)藥物的吸收變化不大。老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，肝腎功能隨年齡增長(zhǎng)而自然衰退，故藥物清除率逐年下降，各種藥物血漿半衰期都有程度不同的延長(zhǎng)，地西泮藥物消除半衰期較中青年延長(zhǎng)4倍。又如自腎排泄的氨基甙類抗生素可延長(zhǎng)2倍以上。在藥效學(xué)方面，老人對(duì)許多藥物反應(yīng)特別敏感，例如中樞神經(jīng)藥物易致精神錯(cuò)亂，心血管藥易致血壓下降及心律失常，非甾體抗炎藥易致胃腸出血，抗M膽堿藥易致尿潴留、大便秘結(jié)及青光眼發(fā)作等影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（年齡）小兒特別是新生影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（性別）除大白鼠外，一般動(dòng)物對(duì)藥物反應(yīng)的性別差異不大，男人對(duì)醋氨酚及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%。婦女月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥以免盆腔充血月經(jīng)增多。對(duì)于已知的致畸藥物如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎兒器官發(fā)育期內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格禁用。在妊娠晚期及哺乳期應(yīng)考慮藥物通過胎盤及乳汁對(duì)胎兒及嬰兒發(fā)育的影響，因?yàn)樘ケP及乳腺對(duì)藥物都沒有屏障作用。孕婦本身對(duì)藥反應(yīng)也有其特殊情況需要注意，例如抗癲癇藥物產(chǎn)前宜適當(dāng)增量，產(chǎn)前還應(yīng)禁用阿司匹林及影響子宮肌肉收縮的藥物。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（性別）除大白鼠外，一般影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（遺傳）先天性遺傳異常對(duì)藥物效應(yīng)的影響近年來日益受到重視，至少已有一百余種與藥物效應(yīng)有關(guān)遺傳異?；虮话l(fā)現(xiàn)。過去所謂的特異體質(zhì)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋，現(xiàn)在已形成一個(gè)獨(dú)立的藥理學(xué)分支--遺傳藥理學(xué)。遺傳異常主要表現(xiàn)在對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常，可分為快代謝型(EM)及慢代謝型(PM)。前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，影響藥物血漿濃度及效應(yīng)強(qiáng)弱和時(shí)間。例：6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)缺乏者對(duì)伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物易發(fā)生溶血反應(yīng)。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（遺傳）先天性遺傳異常對(duì)藥影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（病理）疾病的嚴(yán)重度與藥物療效密切有關(guān)，同時(shí)存在的其他疾病也會(huì)影響藥物的療效。肝腎功能不足時(shí)分別影響在肝轉(zhuǎn)化及自腎排泄藥物的清除率。神經(jīng)功能抑制時(shí)，如巴比妥類中毒時(shí)能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥，驚厥時(shí)卻能耐受較大劑量苯巴比妥。潛在性疾病影響藥物療效。例氯丙嗪、左卡尼汀誘發(fā)癲癇；非甾體抗炎藥激活潰瘍??；氫氯噻嗪加重糖尿病；抗M膽堿藥誘發(fā)青光眼等。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（病理）疾病的嚴(yán)重度與藥物影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（心理）患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。安慰劑對(duì)于頭痛、心絞痛、手術(shù)后痛、感冒咳嗽、神經(jīng)官能癥等能獲得30%～50%的療效（心理因素）。安慰劑對(duì)心理因素控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。安慰劑在病人信心不足時(shí)會(huì)引起不良反應(yīng)。安慰劑對(duì)任何病人都可能取得陽性效果。醫(yī)務(wù)工作者的任何醫(yī)療活動(dòng)，包括一言一行、服務(wù)態(tài)度都能發(fā)揮安慰劑作用。氯丙嗪，利血平，腎上腺皮質(zhì)激素及一些中樞抑制性藥物對(duì)抑郁病人可能引發(fā)悲觀厭世傾向，用藥時(shí)應(yīng)慎重。影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體方面的因素（心理）患者的精神狀態(tài)與藥影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化連續(xù)用藥一段時(shí)間后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)可能發(fā)生改變致敏反應(yīng)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)；快速耐受性：藥物在短時(shí)內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。例如麻黃堿在靜脈注射三四次后升壓反應(yīng)逐漸消失。臨床用藥兩三天后對(duì)支氣管哮喘就不再有效。這是由于其作用機(jī)制在于促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，當(dāng)釋放耗竭時(shí)即不再有作用。耐受性：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，程度較快速耐受性輕也較慢，不致反應(yīng)消失，增加劑量可保持藥效不減。有些藥物在產(chǎn)生耐受性后如果停藥病人會(huì)發(fā)生主觀不適感覺，需要再次連續(xù)用藥。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害極大，對(duì)社會(huì)危害也大。嗎啡，可卡因，印度大麻及其同類藥都屬于麻醉藥品。苯丙胺類、巴比妥類，苯二氮卓類等亦被列入國(guó)際管制的成癮性精神藥物。耐藥性：病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物敏感性降低稱為耐藥性影響藥物效應(yīng)的因素—機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化連續(xù)用藥一段時(shí)間后機(jī)影響藥物效應(yīng)的因素—藥物方面的因素（劑型）同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑。不同給藥途徑藥物的吸收速度不同。一般規(guī)律是靜脈注射>(快于)吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>經(jīng)肛>貼皮。不同藥劑所含的藥量雖然相等，藥效強(qiáng)度不盡相等。例：硝酸甘油靜脈注射5～10μg，舌下含片0.2～0.4mg，口服2.5～5mg，貼皮10mg，劑量相差更大。例：緩釋制劑利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效。口服緩釋片劑或膠囊每日一次可維持有效血藥濃度一天。例：腸外給藥控釋制劑可以控制藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)恒速釋放，恒速吸收。例如硝酸甘油貼皮劑每日貼一次。匹魯卡品眼片置結(jié)膜囊內(nèi)每周一次。子宮內(nèi)避孕劑每年放置一次。影響藥物效應(yīng)的因素—藥物方面的因素（劑型）同一藥物可有不同劑影響藥效學(xué)的相互作用生理性拮抗或協(xié)同：服用催眠鎮(zhèn)靜藥后飲酒或喝濃茶或咖啡會(huì)加重或減輕中樞抑制作用，影響療效?？鼓幦A法林和抗血小板藥阿司匹林合用可能導(dǎo)致出血反應(yīng)。受體水平的協(xié)同與拮抗：許多抗組胺藥，酚噻嗪類，三環(huán)抗抑郁藥類都有抗M膽堿作用，如與阿托品合用可能引起精神錯(cuò)亂，記憶紊亂等不良反應(yīng)，β-受體阻斷藥與腎上腺素合用可能導(dǎo)致高血壓危象等，都是非常危險(xiǎn)的反應(yīng)。干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)：三環(huán)類抗抑郁藥抑制兒茶酚胺再攝取，可增加腎上腺素及其擬似藥如酪胺等的升壓反應(yīng)，而抑制可樂定及甲基多巴的中樞降壓作用。影響藥物效應(yīng)的因