藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識醫(yī)學(xué)部程正應(yīng)Basicknowledgeofdrugclinicaltrials藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識醫(yī)學(xué)部程正應(yīng)Basicknowle1主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)臨床試驗監(jiān)察主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識2藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識臨床試驗定義、目的以及原則臨床試驗分期臨床試驗常用術(shù)語臨床試驗流程臨床試驗前準(zhǔn)備工作臨床試驗文件管理臨床試驗藥品管理藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識臨床試驗定義、目的以及原則3藥物臨床試驗與藥物的上市銷售息息相關(guān)新化合物實驗室篩選臨床前研究臨床研究（I、II、III期）上市及四期臨床研究處方設(shè)計藥物臨床試驗與藥物的上市銷售息息相關(guān)新化合物實驗室篩選臨床前4藥物臨床試驗在新藥開發(fā)中的地位整個開發(fā)持續(xù)10-15年經(jīng)費(fèi)10億美元臨床試驗時間、經(jīng)費(fèi)占50%以上NCE實驗室細(xì)胞模型動物模型臨床試驗9000-1000010010I期淘汰30%，II期和III期淘汰50%1-2藥物臨床試驗在新藥開發(fā)中的地位整個開發(fā)持續(xù)10-15年NCE5臨床前研究和開發(fā)臨床研究和開發(fā)新藥申請上市后監(jiān)測最初的合成和特性研究動物試驗安全性監(jiān)測藥物不良反應(yīng)報告調(diào)查/抽樣試驗檢查平均6.5年平均7年平均1.5年6短期長期I期II期III期FDA30天審核新藥申請接受新藥申請核準(zhǔn)最初合成到新藥申請核準(zhǔn)平均15年藥品研究開發(fā)的程序臨床前臨床新藥申請上市后最初的合成安全性監(jiān)測定義臨床試驗（Clinicaltrial)

指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。

按照ICHGCP指導(dǎo)原則中的定義，臨床試驗和臨床研究（Clinicalstudy）為同義詞。而我國《藥品注冊管理辦法》則將一般意義上的臨床試驗加上生物等效性試驗統(tǒng)稱為臨床研究。備注：生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。按照《藥品注冊管理辦法》的要求，屬于化學(xué)藥品注冊分類5、注冊分類6的口服固體制劑需要進(jìn)行生物等效性研究。

定義臨床試驗（Clinicaltrial)7目的評價藥物的安全性及有效性確定藥物的最佳使用方法為新藥審評和注冊提供法規(guī)要求的申報資料為企業(yè)制定藥物及市場開發(fā)決策提供依據(jù)為醫(yī)生和病人正確使用藥物提供依據(jù)目的評價藥物的安全性及有效性8原則倫理道德1、《紐倫堡法典》：1947年二戰(zhàn)結(jié)束后，保護(hù)人類受試者的奠基石2、《赫爾辛基宣言》：1964年第18屆國際醫(yī)學(xué)大會，規(guī)范人體醫(yī)學(xué)研究的道德行為，規(guī)定成立獨(dú)立的倫理委員會批準(zhǔn)研究方案。3、《貝爾蒙報告》：1974年美國國家委員會，提出保護(hù)人類受試者的三個基本原則：尊重、受益和公正。4、《涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》：2002年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會與WHO聯(lián)合頒布，對《赫爾辛基宣言》的進(jìn)一步明確規(guī)定和補(bǔ)充。原則倫理道德9猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對這類感染的作用，對兒童進(jìn)行的實驗性創(chuàng)傷和燒傷試驗對23名納粹醫(yī)生進(jìn)行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學(xué)的名義進(jìn)行試驗

1948年頒布《紐倫堡法典》1.受試者的參加必須出于自愿；

2.在參加任何臨床試驗前，必須知情同意；

3.必須有實驗研究提供科學(xué)的依據(jù)；

4.不允許對受試者造成肉體或精神上的傷害；

5.在試驗進(jìn)行中任何時間受試者有權(quán)退出。這個具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章1946年紐倫堡審判猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對這類感染的作用，對兒童進(jìn)行的原則科學(xué)性1、任何試驗應(yīng)采用先進(jìn)和可靠的研究手段和標(biāo)準(zhǔn)，周密地準(zhǔn)備、設(shè)計和計劃，規(guī)范地實施，準(zhǔn)確可靠地記錄，科學(xué)的評價和報告。2、符合生物統(tǒng)計學(xué)的四項基本原則：

對照隨機(jī)盲法可重復(fù)原則科學(xué)性11原則GCP與現(xiàn)行法律法規(guī)

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice，GCP）是SFDA對臨床試驗所作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的規(guī)定。是有關(guān)臨床試驗的設(shè)計、組織、進(jìn)行、監(jiān)察、稽查、記錄、分析和報告的標(biāo)準(zhǔn)。

任何人體臨床試驗必須嚴(yán)格遵照GCP要求進(jìn)行。我國與藥品臨床試驗有關(guān)的法規(guī)主要包括：《中華人民共和國藥品管理法》（2001年）《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（2002年）《藥品注冊管理辦法》（2007年）《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理辦法》（2004年）《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（2008年）《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（2004年）其他有關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則等。

原則GCP與現(xiàn)行法律法規(guī)12臨床試驗分期I期臨床試驗

在新藥開發(fā)過程中，將新藥初次用于人體以研究新藥的性質(zhì)，稱之為I期臨床試驗。是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。目的：觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)，也為II期用藥劑量提供重要的科學(xué)依據(jù)。一般從單劑量開始，在嚴(yán)格控制的條件下，給少量試驗藥物于少數(shù)（10-100例）經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的志愿者，監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和耐受性。臨床試驗分期I期臨床試驗13臨床試驗分期II期臨床試驗

系治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者（最少100例）的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。注意：受益-風(fēng)險比評估

一個具有不可接受的受益-風(fēng)險比的藥物是得不到SFDA批準(zhǔn)的。臨床試驗分期II期臨床試驗14臨床試驗分期III期臨床試驗在I期II期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者（最少300例）身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗，進(jìn)一步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價受益與風(fēng)險關(guān)系，稱之為III期臨床試驗。

是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段。該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照試驗。對試驗藥物與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。目標(biāo)：1、增加患者接觸試驗藥物的機(jī)會，既要增加受試者的人數(shù)，還要增加受試者用藥的時間；2、對不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案；3、評價試驗藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時的總體療效和安全性。臨床試驗分期III期臨床試驗15臨床試驗分期IV期臨床試驗

新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：1、考察在廣泛使用條件下的藥物的治療和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2、進(jìn)一步拓寬藥品適應(yīng)癥范圍

注意：GCP規(guī)定最少2000例該期試驗可不用獲得SFDA的藥物臨床試驗批件，但須取得倫理批件，尤其是選擇安慰劑作為對照藥。臨床試驗分期IV期臨床試驗16安慰劑的使用：1、尚沒有有效藥物可對照的試驗藥物的對照；2、治療慢性功能性疾病的藥物；3、輕度疾病，例如輕度精神抑郁的治療；4、診斷已明確不需要藥物治療的病人，如一再要求藥物治療，也可給予安慰劑；5、慢性疼痛病人，如證實有安慰劑效應(yīng)，可在藥物治療間歇給予安慰劑治療。安慰劑的使用：17思考：IV期臨床試驗與循證醫(yī)學(xué)是否同一個概念？

IV期臨床試驗是針對臨床試驗分期而言，是為了獲得更大樣本量的用藥真實數(shù)據(jù)，為制定最佳用藥方案提供依據(jù)。

循證醫(yī)學(xué)是一門學(xué)科，原則是將最佳臨床證據(jù)、熟練的臨床經(jīng)驗和患者的具體情況這三大要素緊密結(jié)合在一起尋找和收集最佳臨床證據(jù)，旨在得到更敏感和更可靠的診斷方法，更有效和更安全的治療方案，力爭使患者獲得最佳治療結(jié)果。思考：IV期臨床試驗與循證醫(yī)學(xué)是否同一個概念？18臨床試驗常用術(shù)語知情同意書（InformedConsentForm）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。臨床試驗常用術(shù)語知情同意書（InformedConsent19臨床試驗常用術(shù)語稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。臨床試驗常用術(shù)語稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗的人員20臨床試驗常用術(shù)語試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。設(shè)盲（Blinding/Masking）：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者、監(jiān)查員或數(shù)據(jù)分析者均不知治療分配。多中心試驗(Multicentertrial)。由一個或幾個單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進(jìn)行的臨床試驗。臨床試驗常用術(shù)語試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景21臨床試驗常用術(shù)語依從性（Compliance）患者：指患者按照方案要求服用試驗藥物的遵循程度。方案：指按照研究方案實施試驗情況。安慰劑(Placebo)

：在臨床研究中與試驗藥物的外形和味道相同,但無藥理活性的物質(zhì)，通常用于與試驗藥物對照。+試驗藥對照藥模擬劑+試驗組試驗藥模擬劑對照藥對照組臨床試驗常用術(shù)語依從性（Compliance）+試驗藥對照22臨床試驗流程計劃階段撰寫方案摘要選擇研究者撰寫及完善方案病例報告表試驗前訪視倫理批件試驗藥物供應(yīng)啟動訪視試驗中訪視試驗結(jié)束訪視收集病歷報告表數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)疑問統(tǒng)計分析鎖定數(shù)據(jù)終版報告招募受試者，獲得知情同意進(jìn)入篩選撰寫研究者手冊獲得研究者合同試驗前GCP文件的收集臨床試驗流程計劃階段撰寫方案摘要選擇研究者撰寫及完善方案病例2324申辦者向SFDA提交臨床試驗申請獲得SFDA開展臨床研究批準(zhǔn)（取得臨床研究批件）準(zhǔn)備必需的文件資料（申辦方或與CRO共同完成）選擇評價研究中心、研究者決定重要文件的內(nèi)容將最終定稿的重要文件上交給倫理委員會審批取得倫理委員會批件召開研究者會研究中心啟動訪視研究中心監(jiān)查訪視臨床研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析臨床研究統(tǒng)計報告臨床研究醫(yī)學(xué)總結(jié)報告研究中心關(guān)閉訪視臨床試驗的主要步驟24申辦者向SFDA提交臨床試驗申請獲得SFDA開展臨床研究準(zhǔn)備試驗藥、對照藥印刷CRF、準(zhǔn)備試驗物資送藥、發(fā)放研究物資監(jiān)查訪視回收CRF、剩余物資、剩余藥品回收或銷毀送交統(tǒng)計單位雙份錄入雙份核查發(fā)疑問表答疑盲審、鎖庫、揭盲統(tǒng)計分析知情同意、篩選、檢查、受試者用藥情況、隨訪、原始資料核查、AE&SAE的記錄和報告，藥品的發(fā)放、保存、歸還、回收1、背景資料2、藥學(xué)資料3、藥理毒理4、臨床及對照藥資料、文獻(xiàn)獲得臨床批件整理研究者手冊選擇臨床研究中心、統(tǒng)計單位制定方案(草案）、CRF、知情同意書、其他試驗相關(guān)文件遞交倫理委員會審批研究者會藥品編盲藥品包裝準(zhǔn)備標(biāo)簽、藥檢證明簽訂協(xié)議啟動訪視取得倫理委員會批準(zhǔn)得出統(tǒng)計報告及醫(yī)學(xué)報告研究中心關(guān)閉訪視臨床試驗流程準(zhǔn)備試驗藥、對照藥印刷CRF、準(zhǔn)備試驗物資送藥、發(fā)放研究物資25臨床試驗前準(zhǔn)備工作——藥物臨床試驗的申請在我國，任何臨床試驗在開始前必須得到SFDA批準(zhǔn)。提交申請資料：1、藥物臨床研究申請表2、藥品的綜述性資料3、相關(guān)的藥學(xué)資料4、藥理毒理資料5、研究者手冊6、臨床研究計劃和試驗方案7、試驗藥品經(jīng)省局初審后報國家局審批，獲得藥物臨床試驗批件后方可進(jìn)行，并嚴(yán)格按照批件內(nèi)容進(jìn)行，特別是適應(yīng)癥和用法用量。臨床試驗前準(zhǔn)備工作——藥物臨床試驗的申請在我國，任何臨床試驗26臨床試驗前準(zhǔn)備工作試驗前準(zhǔn)備工作檢查清單：1、方案（準(zhǔn)備、討論）2、研究者手冊（撰寫、討論、簽字）3、CRF（準(zhǔn)備、討論、印刷、運(yùn)至中心）4、試驗藥物（準(zhǔn)備、標(biāo)簽、運(yùn)至中心）5、選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗前訪視、確定中心）6、財務(wù)預(yù)算：包括研究者費(fèi)用、檢查費(fèi)、研究者會議費(fèi)、印刷費(fèi)、

監(jiān)察費(fèi)、不良事件處理費(fèi)、數(shù)據(jù)處理費(fèi)、統(tǒng)計分析費(fèi)等等。7、注冊需要文件（SFDA臨床批文、倫理委員會批文、知情同意書）8、其他相關(guān)的供應(yīng)9、啟動中心臨床試驗前準(zhǔn)備工作試驗前準(zhǔn)備工作檢查清單：27臨床試驗文件管理—臨床試驗準(zhǔn)備階段臨床試驗保存文件研究者申辦者1研究者手冊保存保存2試驗方案及其修正案（已簽名）保存原件保存3病例報告表（樣表）保存保存4知情同意書保存原件保存5財務(wù)規(guī)定保存保存6多方協(xié)議（已簽名）（研究者、申辦者、合同研究組織）保存保存7倫理委員會批件保存原件保存8倫理委員會成員表保存原件保存9臨床試驗申請表

保存原件10臨床前實驗室資料

保存原件11國家食品藥品監(jiān)督管理局批件

保存原件12研究者履歷及相關(guān)文件保存保存原件13臨床試驗有關(guān)的實驗室檢測正常值范圍保存保存14醫(yī)學(xué)或?qū)嶒炇也僮鞯馁|(zhì)控證明保存原件保存15試驗用藥品的標(biāo)簽

保存原件臨床試驗保存文件研究者申辦者16試驗用藥品與試驗相關(guān)物資的運(yùn)貨單保存保存17試驗藥物的藥檢證明

保存原件18設(shè)盲試驗的破盲規(guī)程

保存原件19總隨機(jī)表

保存原件20監(jiān)查報告

保存原件臨床試驗文件管理—臨床試驗準(zhǔn)備階段臨床試驗保存文件研究者申辦28臨床試驗文件管理—臨床試驗進(jìn)行階段臨床試驗保存文件研究者申辦者21研究者手冊更新件保存保存22其他文件（方案、病例報告表、知情同意書、書面情況通知）的更新保存保存23新研究者的履歷保存保存原件24醫(yī)學(xué)、實驗室檢查的正常值范圍更新保存保存25試驗用藥品與試驗相關(guān)物資的運(yùn)貨單保存保存26新批號試驗藥物的藥檢證明

保存原件27監(jiān)查員訪視報告

保存原件28已簽名的知情同意書保存原件

29原始醫(yī)療文件保存原件

30病例報告表（已填寫，簽名，注明日期）保存副本保存原件31研究者致申辦者的嚴(yán)重不良事件報告保存原件保存臨床試驗保存文件研究者申辦者32申辦者致藥品監(jiān)督管理局、倫理委員會的嚴(yán)重不良事件報告保存保存原件33中期或年度報告保存保存34受試者鑒認(rèn)代碼表保存原件

35受試者篩選表與入選表保存保存36試驗用藥品登記表保存保存37研究者簽名樣張保存保存臨床試驗文件管理—臨床試驗進(jìn)行階段臨床試驗保存文件研究者申辦29臨床試驗文件管理—臨床試驗完成后臨床試驗保存文件研究者申辦者38試驗藥物銷毀證明保存保存39完成試驗受試者編碼目錄保存保存40稽查證明件

保存原件41最終監(jiān)查報告

保存原件42治療分配與破盲證明

保存原件43試驗完成報告（致倫理委員會

國家食品藥品監(jiān)督管理局）

保存原件44總結(jié)報告保存保存原件臨床試驗文件管理—臨床試驗完成后臨床試驗保存文件研究者申辦者30臨床試驗文件管理要求1、病歷作為臨床試驗的原始文件，應(yīng)完整保存。病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應(yīng)保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。2、臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位。3、為保護(hù)受試者隱私，病例報告表上不應(yīng)出現(xiàn)受試者的姓名。研究者應(yīng)按受試者的代碼確認(rèn)其身份并記錄。臨床試驗文件管理要求1、病歷作為臨床試驗的原始文件，應(yīng)完整保31臨床試驗文件管理4、臨床試驗總結(jié)報告內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致，包括：（一）隨機(jī)進(jìn)入各組的實際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；（二）不同組間的基線特征比較，以確定可比性；（三）對所有療效評價指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析和臨床意義分析。統(tǒng)計結(jié)果的解釋應(yīng)著重考慮其臨床意義；（四）安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實驗室指標(biāo)合理的統(tǒng)計分析，對嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評價；（五）多中心試驗評價療效，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；（六）對試驗藥物的療效和安全性以及風(fēng)險和受益之間的關(guān)系作出簡要概述和討論。5、臨床試驗中的資料均須按規(guī)定保存及管理。研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年。申辦者應(yīng)保存臨床試驗資料至試驗藥物被批準(zhǔn)上市后五年。臨床試驗文件管理4、臨床試驗總結(jié)報告內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致32臨床試驗藥品管理一、試驗用藥品的管理1、申辦者負(fù)責(zé)對試驗用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗專用。2、在雙盲臨床試驗中，試驗藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致。（安慰劑、陽性藥也要有藥檢報告，在購買陽性藥的時候同時購買藥檢報告）3、臨床試驗用藥品不得銷售。4、建立試驗用藥品的使用記錄并由專人管理，應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。5、試驗用藥品的使用發(fā)送到中心后由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗用藥僅用于該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應(yīng)遵照試驗方案，剩余的試驗用藥品退回申辦者，上述過程需要由專人負(fù)責(zé)并記錄在案，試驗用藥品須有專人專柜管理。研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。6、試驗用藥的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受相關(guān)人員的檢查。并要有證據(jù)證明接受了檢查。臨床試驗藥品管理一、試驗用藥品的管理33臨床試驗藥品管理二、試驗用藥物的準(zhǔn)備1、選擇合理的對照藥物（同類、金標(biāo)準(zhǔn)與安慰劑）2、統(tǒng)計師提供盲底，產(chǎn)生過程應(yīng)具備SOP，并有相應(yīng)文檔；3、試驗藥物包裝的SOP及文件記錄（保存在試驗藥物提供處）；4、藥物準(zhǔn)備要求：文件準(zhǔn)備過程規(guī)范完整記錄雙核對可溯源GMP條件藥檢部門的檢驗報告臨床試驗藥品管理二、試驗用藥物的準(zhǔn)備34主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)臨床試驗監(jiān)察主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識35藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方研究者藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方36藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方：指發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。職責(zé)：1、獲得臨床試驗的申請和批文。2、選擇具有臨床試驗資質(zhì)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗的完成。3、提供研究者手冊，其內(nèi)容包括試驗藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。4、與研究者共同設(shè)計臨床試驗方案，述明在方案實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。5、在獲得SFDA藥物臨床試驗批件并取得倫理委員會批件后方可按方案組織臨床試驗，召開項目啟動會議，在召開啟動會議前必須保證臨床試驗物資發(fā)送到各中心。6、向研究者提供試驗用藥和物資。7、申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方：指發(fā)起一項臨床試驗，并對該試37藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)8、建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。9、應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。各中心都要有收到不良事件的報告的記錄，并考慮要研究者協(xié)同處理。10、提前終止或暫停一項臨床試驗，須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。11、應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。12、研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗并向藥品監(jiān)督管理部門報告。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)8、建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保38藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)研究者要求：1、在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)認(rèn)知和行醫(yī)資格，并接受GCP培訓(xùn)；2、具有試驗方案中要求的專業(yè)知識經(jīng)驗；3、具有臨床試驗經(jīng)驗或得到有經(jīng)驗的研究者指導(dǎo)；4、熟悉申辦者所提供的與臨床試驗相關(guān)的資料；5、有權(quán)支配與該項試驗所需的設(shè)備。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)研究者要求：39研究者職責(zé)理解研究者手冊GCP規(guī)定試驗方案獲得倫理委員

會的批件患者簽署

知情同意書完整準(zhǔn)確

的數(shù)據(jù)確保足夠的時間充足的資源最新的簡歷負(fù)責(zé)SAE通報

有關(guān)各方患者的

醫(yī)學(xué)治療研究保密研究者職責(zé)理解研究者手冊GCP規(guī)定試驗方案獲得倫理委員

會的40藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。1、組成：至少五人組成；2、有不同性別的委員；3、有從事非醫(yī)藥專業(yè)人員（律師）；4、來自其他單位的人員；5、參與該臨床試驗的委員不投票；6、非委員的專家不投票。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家41藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會職責(zé)：從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項審議試驗方案：1、研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床試驗；2、試驗方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險和受益及試驗設(shè)計的科學(xué)性；3、受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；4、受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施；5、對試驗方案提出的修正意見是否可接受；6、定期審查臨床試驗進(jìn)行中受試者的風(fēng)險程度。7、倫理委員會接到申請后應(yīng)及時召開會議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附出席會議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會職責(zé)：從保障受試者權(quán)益的角42藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理批件：1、批文上應(yīng)附方案號，及審閱文件。2、倫理委員會的意見：同意；作必要的修正后同意；不同意；終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗。

藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理批件：43主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)臨床試驗監(jiān)察主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識44藥物臨床試驗監(jiān)察試驗前試驗啟動試驗進(jìn)行中試驗后藥物臨床試驗監(jiān)察試驗前45藥物臨床試驗監(jiān)察監(jiān)查是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。

監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。藥物臨床試驗監(jiān)察監(jiān)查是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障46試驗前篩選研究中心，對研究者進(jìn)行拜訪，洽談合作意向；與研究者溝通，制定知情同意書；準(zhǔn)備研究者手冊；研究者合同的討論和制定；協(xié)助召開研究者會議；代表申辦方向倫理委員會提出試驗申請，與機(jī)構(gòu)秘書聯(lián)系，遞交倫理資料及費(fèi)用，確定倫理上會時間，協(xié)助研究者進(jìn)行倫理答辯，以獲得倫理批件。根據(jù)倫理意見，協(xié)助研究者對方案或試驗相關(guān)資料進(jìn)行修改，負(fù)責(zé)倫理備案。試驗前篩選研究中心，對研究者進(jìn)行拜訪，洽談合作意向；47試驗啟動負(fù)責(zé)臨床試驗啟動會議1、落實參加人員：各中心研究者、參與臨床試驗的所有人員2、會議準(zhǔn)備：費(fèi)用、會議文件、會議室等；3、會議內(nèi)容和控制會場：GCP的核心內(nèi)容（研究者責(zé)任、不良事件報告）；藥品和試驗方案介紹：注意在啟動會上不要讓方案再引起爭論。特殊關(guān)鍵操作的培訓(xùn)；CRF的填寫指導(dǎo)；應(yīng)該保留會議記錄和研究者簽到表。試驗啟動負(fù)責(zé)臨床試驗啟動會議48試驗啟動4、試驗啟動拜訪目的：保證試驗中心做好試驗前準(zhǔn)備，及獲得所有GCP相關(guān)文件。準(zhǔn)備：文件（試驗前要求的文件）；試驗供應(yīng)（試驗用藥、物資供應(yīng)）拜訪：再次完整地回顧方案；CRF填寫；GCP指導(dǎo)原則；研究藥物管理；告知聯(lián)系方法5、患者錄入計劃與各中心確立入組計劃；可能加快入組的手段：受試者招募廣告如果實際錄入明顯落后于計劃：提供改善意見，應(yīng)考慮增加中心數(shù)，負(fù)責(zé)增加中心備案。試驗啟動4、試驗啟動拜訪49試驗進(jìn)行中1、溝通的重要性：與研究者保持密切聯(lián)系2、保留受試者：了解受試者對試驗的體會3、知情同意書：確保獲得正確的知情同意書4、對試驗中心幫助5、常規(guī)監(jiān)察試驗進(jìn)行中1、溝通的重要性：與研究者保持密切聯(lián)系50試驗進(jìn)行中1、目的：確保受試者權(quán)益的保護(hù)和安全，并保證資料的質(zhì)量和真實準(zhǔn)確。2、監(jiān)察：評估知情同意書的獲得情況：知情同意書是臨床試驗的重要文件；評估依從方案情況：主要是看原始記錄。CRF與原始資料的比較；原始資料的核查：門診病人的原始記錄也要保留在研究者處，如果病人需要使用病例報銷可讓醫(yī)生抄一份讓其帶走。CRF的填寫和修改研究藥物的管理（每個病人建立一個發(fā)藥的表格）不良事件報告（報告的事件，以及是否給各中心、申辦者、SFDA報告）整理研究者文檔資料（注冊要求文件）試驗進(jìn)行中1、目的：確保受試者權(quán)益的保護(hù)和安全，并保證資料的51試驗進(jìn)行中4、拜訪后，填寫監(jiān)察報告5、需要調(diào)整拜訪頻度的原因：試驗中心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的中心可以減少拜訪頻度。研究者變更：對新研究者培訓(xùn)。受試者入組速度：（如果過快要隨時注意拜訪；如果過慢，可能有入組困難。）中心出現(xiàn)特殊問題：有些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時，應(yīng)該增加拜訪頻度。嚴(yán)重不良事件：通常在出現(xiàn)死亡時，應(yīng)立即到中心。方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。試驗長度：長期試驗頻度小，短期試驗頻度大。試驗階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度?；颊邤?shù)量：決定周期拜訪的頻度。試驗進(jìn)行中4、拜訪后，填寫監(jiān)察報告52試驗進(jìn)行中6、不良事件、嚴(yán)重不良事件監(jiān)查：處理：若能到達(dá)試驗中心，應(yīng)協(xié)助研究者對受試者進(jìn)行積極處理（在應(yīng)急信封上由研究者進(jìn)行拆封，與監(jiān)察員雙方簽字后），未能到達(dá)現(xiàn)場，則應(yīng)積極協(xié)助研究者報告?zhèn)惱砦瘑T會及申辦方、24小時內(nèi)發(fā)傳真到SFDA和其他各分中心。評估并記錄不良事件、嚴(yán)重不良事件檢查試驗藥物、實驗室檢查結(jié)果及查體。根據(jù)方案規(guī)定對受試者進(jìn)行相關(guān)治療及經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。試驗進(jìn)行中6、不良事件、嚴(yán)重不良事件監(jiān)查：53試驗后試驗用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，聯(lián)系銷毀醫(yī)療垃圾的基地。）CRF的回收及數(shù)據(jù)的質(zhì)疑試驗文件完整性的確認(rèn)倫理委員會的通報臨床試驗的報告試驗后54試驗后試驗結(jié)束拜訪目的：確保試驗完成，所有藥物歸還，所有文件置放在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有CRF正確并送回申辦者處。準(zhǔn)備：文件（試驗前要求的文件）；費(fèi)用（及時結(jié)清）拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準(zhǔn)各個文檔的內(nèi)容完整，要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報告，通知倫理委員會。試驗后試驗結(jié)束拜訪55試驗后試驗結(jié)束檢查清單1、試驗藥物：已用和未用藥物，以及所有表格、盲底底聯(lián)。2、資料：所有CRF、確保都有研究者簽字、收回空白CRF、解決所有質(zhì)疑。3、注冊文件：所有簽署的知情同意書在研究者文檔研究者文檔中的試驗報告通知倫理委員會終止試驗4、試驗文檔研究者、研究中心和研究文檔試驗后試驗結(jié)束檢查清單56藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識課件57藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識醫(yī)學(xué)部程正應(yīng)Basicknowledgeofdrugclinicaltrials藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識醫(yī)學(xué)部程正應(yīng)Basicknowle58主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)臨床試驗監(jiān)察主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識59藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識臨床試驗定義、目的以及原則臨床試驗分期臨床試驗常用術(shù)語臨床試驗流程臨床試驗前準(zhǔn)備工作臨床試驗文件管理臨床試驗藥品管理藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識臨床試驗定義、目的以及原則60藥物臨床試驗與藥物的上市銷售息息相關(guān)新化合物實驗室篩選臨床前研究臨床研究（I、II、III期）上市及四期臨床研究處方設(shè)計藥物臨床試驗與藥物的上市銷售息息相關(guān)新化合物實驗室篩選臨床前61藥物臨床試驗在新藥開發(fā)中的地位整個開發(fā)持續(xù)10-15年經(jīng)費(fèi)10億美元臨床試驗時間、經(jīng)費(fèi)占50%以上NCE實驗室細(xì)胞模型動物模型臨床試驗9000-1000010010I期淘汰30%，II期和III期淘汰50%1-2藥物臨床試驗在新藥開發(fā)中的地位整個開發(fā)持續(xù)10-15年NCE62臨床前研究和開發(fā)臨床研究和開發(fā)新藥申請上市后監(jiān)測最初的合成和特性研究動物試驗安全性監(jiān)測藥物不良反應(yīng)報告調(diào)查/抽樣試驗檢查平均6.5年平均7年平均1.5年63短期長期I期II期III期FDA30天審核新藥申請接受新藥申請核準(zhǔn)最初合成到新藥申請核準(zhǔn)平均15年藥品研究開發(fā)的程序臨床前臨床新藥申請上市后最初的合成安全性監(jiān)測定義臨床試驗（Clinicaltrial)

指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。

按照ICHGCP指導(dǎo)原則中的定義，臨床試驗和臨床研究（Clinicalstudy）為同義詞。而我國《藥品注冊管理辦法》則將一般意義上的臨床試驗加上生物等效性試驗統(tǒng)稱為臨床研究。備注：生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。按照《藥品注冊管理辦法》的要求，屬于化學(xué)藥品注冊分類5、注冊分類6的口服固體制劑需要進(jìn)行生物等效性研究。

定義臨床試驗（Clinicaltrial)64目的評價藥物的安全性及有效性確定藥物的最佳使用方法為新藥審評和注冊提供法規(guī)要求的申報資料為企業(yè)制定藥物及市場開發(fā)決策提供依據(jù)為醫(yī)生和病人正確使用藥物提供依據(jù)目的評價藥物的安全性及有效性65原則倫理道德1、《紐倫堡法典》：1947年二戰(zhàn)結(jié)束后，保護(hù)人類受試者的奠基石2、《赫爾辛基宣言》：1964年第18屆國際醫(yī)學(xué)大會，規(guī)范人體醫(yī)學(xué)研究的道德行為，規(guī)定成立獨(dú)立的倫理委員會批準(zhǔn)研究方案。3、《貝爾蒙報告》：1974年美國國家委員會，提出保護(hù)人類受試者的三個基本原則：尊重、受益和公正。4、《涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》：2002年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會與WHO聯(lián)合頒布，對《赫爾辛基宣言》的進(jìn)一步明確規(guī)定和補(bǔ)充。原則倫理道德66猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對這類感染的作用，對兒童進(jìn)行的實驗性創(chuàng)傷和燒傷試驗對23名納粹醫(yī)生進(jìn)行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學(xué)的名義進(jìn)行試驗

1948年頒布《紐倫堡法典》1.受試者的參加必須出于自愿；

2.在參加任何臨床試驗前，必須知情同意；

3.必須有實驗研究提供科學(xué)的依據(jù)；

4.不允許對受試者造成肉體或精神上的傷害；

5.在試驗進(jìn)行中任何時間受試者有權(quán)退出。這個具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章1946年紐倫堡審判猶太人被迫參加的氣性壞疽后硫磺對這類感染的作用，對兒童進(jìn)行的原則科學(xué)性1、任何試驗應(yīng)采用先進(jìn)和可靠的研究手段和標(biāo)準(zhǔn)，周密地準(zhǔn)備、設(shè)計和計劃，規(guī)范地實施，準(zhǔn)確可靠地記錄，科學(xué)的評價和報告。2、符合生物統(tǒng)計學(xué)的四項基本原則：

對照隨機(jī)盲法可重復(fù)原則科學(xué)性68原則GCP與現(xiàn)行法律法規(guī)

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice，GCP）是SFDA對臨床試驗所作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的規(guī)定。是有關(guān)臨床試驗的設(shè)計、組織、進(jìn)行、監(jiān)察、稽查、記錄、分析和報告的標(biāo)準(zhǔn)。

任何人體臨床試驗必須嚴(yán)格遵照GCP要求進(jìn)行。我國與藥品臨床試驗有關(guān)的法規(guī)主要包括：《中華人民共和國藥品管理法》（2001年）《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（2002年）《藥品注冊管理辦法》（2007年）《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理辦法》（2004年）《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（2008年）《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（2004年）其他有關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則等。

原則GCP與現(xiàn)行法律法規(guī)69臨床試驗分期I期臨床試驗

在新藥開發(fā)過程中，將新藥初次用于人體以研究新藥的性質(zhì)，稱之為I期臨床試驗。是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。目的：觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)，也為II期用藥劑量提供重要的科學(xué)依據(jù)。一般從單劑量開始，在嚴(yán)格控制的條件下，給少量試驗藥物于少數(shù)（10-100例）經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的志愿者，監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和耐受性。臨床試驗分期I期臨床試驗70臨床試驗分期II期臨床試驗

系治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者（最少100例）的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。注意：受益-風(fēng)險比評估

一個具有不可接受的受益-風(fēng)險比的藥物是得不到SFDA批準(zhǔn)的。臨床試驗分期II期臨床試驗71臨床試驗分期III期臨床試驗在I期II期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者（最少300例）身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗，進(jìn)一步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價受益與風(fēng)險關(guān)系，稱之為III期臨床試驗。

是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段。該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照試驗。對試驗藥物與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。目標(biāo)：1、增加患者接觸試驗藥物的機(jī)會，既要增加受試者的人數(shù)，還要增加受試者用藥的時間；2、對不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案；3、評價試驗藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時的總體療效和安全性。臨床試驗分期III期臨床試驗72臨床試驗分期IV期臨床試驗

新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：1、考察在廣泛使用條件下的藥物的治療和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2、進(jìn)一步拓寬藥品適應(yīng)癥范圍

注意：GCP規(guī)定最少2000例該期試驗可不用獲得SFDA的藥物臨床試驗批件，但須取得倫理批件，尤其是選擇安慰劑作為對照藥。臨床試驗分期IV期臨床試驗73安慰劑的使用：1、尚沒有有效藥物可對照的試驗藥物的對照；2、治療慢性功能性疾病的藥物；3、輕度疾病，例如輕度精神抑郁的治療；4、診斷已明確不需要藥物治療的病人，如一再要求藥物治療，也可給予安慰劑；5、慢性疼痛病人，如證實有安慰劑效應(yīng)，可在藥物治療間歇給予安慰劑治療。安慰劑的使用：74思考：IV期臨床試驗與循證醫(yī)學(xué)是否同一個概念？

IV期臨床試驗是針對臨床試驗分期而言，是為了獲得更大樣本量的用藥真實數(shù)據(jù)，為制定最佳用藥方案提供依據(jù)。

循證醫(yī)學(xué)是一門學(xué)科，原則是將最佳臨床證據(jù)、熟練的臨床經(jīng)驗和患者的具體情況這三大要素緊密結(jié)合在一起尋找和收集最佳臨床證據(jù)，旨在得到更敏感和更可靠的診斷方法，更有效和更安全的治療方案，力爭使患者獲得最佳治療結(jié)果。思考：IV期臨床試驗與循證醫(yī)學(xué)是否同一個概念？75臨床試驗常用術(shù)語知情同意書（InformedConsentForm）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。臨床試驗常用術(shù)語知情同意書（InformedConsent76臨床試驗常用術(shù)語稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。臨床試驗常用術(shù)語稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗的人員77臨床試驗常用術(shù)語試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。設(shè)盲（Blinding/Masking）：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者、監(jiān)查員或數(shù)據(jù)分析者均不知治療分配。多中心試驗(Multicentertrial)。由一個或幾個單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進(jìn)行的臨床試驗。臨床試驗常用術(shù)語試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景78臨床試驗常用術(shù)語依從性（Compliance）患者：指患者按照方案要求服用試驗藥物的遵循程度。方案：指按照研究方案實施試驗情況。安慰劑(Placebo)

：在臨床研究中與試驗藥物的外形和味道相同,但無藥理活性的物質(zhì)，通常用于與試驗藥物對照。+試驗藥對照藥模擬劑+試驗組試驗藥模擬劑對照藥對照組臨床試驗常用術(shù)語依從性（Compliance）+試驗藥對照79臨床試驗流程計劃階段撰寫方案摘要選擇研究者撰寫及完善方案病例報告表試驗前訪視倫理批件試驗藥物供應(yīng)啟動訪視試驗中訪視試驗結(jié)束訪視收集病歷報告表數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)疑問統(tǒng)計分析鎖定數(shù)據(jù)終版報告招募受試者，獲得知情同意進(jìn)入篩選撰寫研究者手冊獲得研究者合同試驗前GCP文件的收集臨床試驗流程計劃階段撰寫方案摘要選擇研究者撰寫及完善方案病例8081申辦者向SFDA提交臨床試驗申請獲得SFDA開展臨床研究批準(zhǔn)（取得臨床研究批件）準(zhǔn)備必需的文件資料（申辦方或與CRO共同完成）選擇評價研究中心、研究者決定重要文件的內(nèi)容將最終定稿的重要文件上交給倫理委員會審批取得倫理委員會批件召開研究者會研究中心啟動訪視研究中心監(jiān)查訪視臨床研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析臨床研究統(tǒng)計報告臨床研究醫(yī)學(xué)總結(jié)報告研究中心關(guān)閉訪視臨床試驗的主要步驟24申辦者向SFDA提交臨床試驗申請獲得SFDA開展臨床研究準(zhǔn)備試驗藥、對照藥印刷CRF、準(zhǔn)備試驗物資送藥、發(fā)放研究物資監(jiān)查訪視回收CRF、剩余物資、剩余藥品回收或銷毀送交統(tǒng)計單位雙份錄入雙份核查發(fā)疑問表答疑盲審、鎖庫、揭盲統(tǒng)計分析知情同意、篩選、檢查、受試者用藥情況、隨訪、原始資料核查、AE&SAE的記錄和報告，藥品的發(fā)放、保存、歸還、回收1、背景資料2、藥學(xué)資料3、藥理毒理4、臨床及對照藥資料、文獻(xiàn)獲得臨床批件整理研究者手冊選擇臨床研究中心、統(tǒng)計單位制定方案(草案）、CRF、知情同意書、其他試驗相關(guān)文件遞交倫理委員會審批研究者會藥品編盲藥品包裝準(zhǔn)備標(biāo)簽、藥檢證明簽訂協(xié)議啟動訪視取得倫理委員會批準(zhǔn)得出統(tǒng)計報告及醫(yī)學(xué)報告研究中心關(guān)閉訪視臨床試驗流程準(zhǔn)備試驗藥、對照藥印刷CRF、準(zhǔn)備試驗物資送藥、發(fā)放研究物資82臨床試驗前準(zhǔn)備工作——藥物臨床試驗的申請在我國，任何臨床試驗在開始前必須得到SFDA批準(zhǔn)。提交申請資料：1、藥物臨床研究申請表2、藥品的綜述性資料3、相關(guān)的藥學(xué)資料4、藥理毒理資料5、研究者手冊6、臨床研究計劃和試驗方案7、試驗藥品經(jīng)省局初審后報國家局審批，獲得藥物臨床試驗批件后方可進(jìn)行，并嚴(yán)格按照批件內(nèi)容進(jìn)行，特別是適應(yīng)癥和用法用量。臨床試驗前準(zhǔn)備工作——藥物臨床試驗的申請在我國，任何臨床試驗83臨床試驗前準(zhǔn)備工作試驗前準(zhǔn)備工作檢查清單：1、方案（準(zhǔn)備、討論）2、研究者手冊（撰寫、討論、簽字）3、CRF（準(zhǔn)備、討論、印刷、運(yùn)至中心）4、試驗藥物（準(zhǔn)備、標(biāo)簽、運(yùn)至中心）5、選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗前訪視、確定中心）6、財務(wù)預(yù)算：包括研究者費(fèi)用、檢查費(fèi)、研究者會議費(fèi)、印刷費(fèi)、

監(jiān)察費(fèi)、不良事件處理費(fèi)、數(shù)據(jù)處理費(fèi)、統(tǒng)計分析費(fèi)等等。7、注冊需要文件（SFDA臨床批文、倫理委員會批文、知情同意書）8、其他相關(guān)的供應(yīng)9、啟動中心臨床試驗前準(zhǔn)備工作試驗前準(zhǔn)備工作檢查清單：84臨床試驗文件管理—臨床試驗準(zhǔn)備階段臨床試驗保存文件研究者申辦者1研究者手冊保存保存2試驗方案及其修正案（已簽名）保存原件保存3病例報告表（樣表）保存保存4知情同意書保存原件保存5財務(wù)規(guī)定保存保存6多方協(xié)議（已簽名）（研究者、申辦者、合同研究組織）保存保存7倫理委員會批件保存原件保存8倫理委員會成員表保存原件保存9臨床試驗申請表

保存原件10臨床前實驗室資料

保存原件11國家食品藥品監(jiān)督管理局批件

保存原件12研究者履歷及相關(guān)文件保存保存原件13臨床試驗有關(guān)的實驗室檢測正常值范圍保存保存14醫(yī)學(xué)或?qū)嶒炇也僮鞯馁|(zhì)控證明保存原件保存15試驗用藥品的標(biāo)簽

保存原件臨床試驗保存文件研究者申辦者16試驗用藥品與試驗相關(guān)物資的運(yùn)貨單保存保存17試驗藥物的藥檢證明

保存原件18設(shè)盲試驗的破盲規(guī)程

保存原件19總隨機(jī)表

保存原件20監(jiān)查報告

保存原件臨床試驗文件管理—臨床試驗準(zhǔn)備階段臨床試驗保存文件研究者申辦85臨床試驗文件管理—臨床試驗進(jìn)行階段臨床試驗保存文件研究者申辦者21研究者手冊更新件保存保存22其他文件（方案、病例報告表、知情同意書、書面情況通知）的更新保存保存23新研究者的履歷保存保存原件24醫(yī)學(xué)、實驗室檢查的正常值范圍更新保存保存25試驗用藥品與試驗相關(guān)物資的運(yùn)貨單保存保存26新批號試驗藥物的藥檢證明

保存原件27監(jiān)查員訪視報告

保存原件28已簽名的知情同意書保存原件

29原始醫(yī)療文件保存原件

30病例報告表（已填寫，簽名，注明日期）保存副本保存原件31研究者致申辦者的嚴(yán)重不良事件報告保存原件保存臨床試驗保存文件研究者申辦者32申辦者致藥品監(jiān)督管理局、倫理委員會的嚴(yán)重不良事件報告保存保存原件33中期或年度報告保存保存34受試者鑒認(rèn)代碼表保存原件

35受試者篩選表與入選表保存保存36試驗用藥品登記表保存保存37研究者簽名樣張保存保存臨床試驗文件管理—臨床試驗進(jìn)行階段臨床試驗保存文件研究者申辦86臨床試驗文件管理—臨床試驗完成后臨床試驗保存文件研究者申辦者38試驗藥物銷毀證明保存保存39完成試驗受試者編碼目錄保存保存40稽查證明件

保存原件41最終監(jiān)查報告

保存原件42治療分配與破盲證明

保存原件43試驗完成報告（致倫理委員會

國家食品藥品監(jiān)督管理局）

保存原件44總結(jié)報告保存保存原件臨床試驗文件管理—臨床試驗完成后臨床試驗保存文件研究者申辦者87臨床試驗文件管理要求1、病歷作為臨床試驗的原始文件，應(yīng)完整保存。病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應(yīng)保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。2、臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位。3、為保護(hù)受試者隱私，病例報告表上不應(yīng)出現(xiàn)受試者的姓名。研究者應(yīng)按受試者的代碼確認(rèn)其身份并記錄。臨床試驗文件管理要求1、病歷作為臨床試驗的原始文件，應(yīng)完整保88臨床試驗文件管理4、臨床試驗總結(jié)報告內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致，包括：（一）隨機(jī)進(jìn)入各組的實際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；（二）不同組間的基線特征比較，以確定可比性；（三）對所有療效評價指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析和臨床意義分析。統(tǒng)計結(jié)果的解釋應(yīng)著重考慮其臨床意義；（四）安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實驗室指標(biāo)合理的統(tǒng)計分析，對嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評價；（五）多中心試驗評價療效，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；（六）對試驗藥物的療效和安全性以及風(fēng)險和受益之間的關(guān)系作出簡要概述和討論。5、臨床試驗中的資料均須按規(guī)定保存及管理。研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年。申辦者應(yīng)保存臨床試驗資料至試驗藥物被批準(zhǔn)上市后五年。臨床試驗文件管理4、臨床試驗總結(jié)報告內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致89臨床試驗藥品管理一、試驗用藥品的管理1、申辦者負(fù)責(zé)對試驗用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗專用。2、在雙盲臨床試驗中，試驗藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致。（安慰劑、陽性藥也要有藥檢報告，在購買陽性藥的時候同時購買藥檢報告）3、臨床試驗用藥品不得銷售。4、建立試驗用藥品的使用記錄并由專人管理，應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。5、試驗用藥品的使用發(fā)送到中心后由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗用藥僅用于該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應(yīng)遵照試驗方案，剩余的試驗用藥品退回申辦者，上述過程需要由專人負(fù)責(zé)并記錄在案，試驗用藥品須有專人專柜管理。研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。6、試驗用藥的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受相關(guān)人員的檢查。并要有證據(jù)證明接受了檢查。臨床試驗藥品管理一、試驗用藥品的管理90臨床試驗藥品管理二、試驗用藥物的準(zhǔn)備1、選擇合理的對照藥物（同類、金標(biāo)準(zhǔn)與安慰劑）2、統(tǒng)計師提供盲底，產(chǎn)生過程應(yīng)具備SOP，并有相應(yīng)文檔；3、試驗藥物包裝的SOP及文件記錄（保存在試驗藥物提供處）；4、藥物準(zhǔn)備要求：文件準(zhǔn)備過程規(guī)范完整記錄雙核對可溯源GMP條件藥檢部門的檢驗報告臨床試驗藥品管理二、試驗用藥物的準(zhǔn)備91主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)臨床試驗監(jiān)察主要內(nèi)容藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識92藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方研究者藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方93藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方：指發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。職責(zé)：1、獲得臨床試驗的申請和批文。2、選擇具有臨床試驗資質(zhì)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗的完成。3、提供研究者手冊，其內(nèi)容包括試驗藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。4、與研究者共同設(shè)計臨床試驗方案，述明在方案實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。5、在獲得SFDA藥物臨床試驗批件并取得倫理委員會批件后方可按方案組織臨床試驗，召開項目啟動會議，在召開啟動會議前必須保證臨床試驗物資發(fā)送到各中心。6、向研究者提供試驗用藥和物資。7、申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)申辦方：指發(fā)起一項臨床試驗，并對該試94藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)8、建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。9、應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。各中心都要有收到不良事件的報告的記錄，并考慮要研究者協(xié)同處理。10、提前終止或暫停一項臨床試驗，須通知研究者、倫理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。11、應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。12、研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗并向藥品監(jiān)督管理部門報告。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)8、建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保95藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)研究者要求：1、在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)認(rèn)知和行醫(yī)資格，并接受GCP培訓(xùn)；2、具有試驗方案中要求的專業(yè)知識經(jīng)驗；3、具有臨床試驗經(jīng)驗或得到有經(jīng)驗的研究者指導(dǎo)；4、熟悉申辦者所提供的與臨床試驗相關(guān)的資料；5、有權(quán)支配與該項試驗所需的設(shè)備。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)研究者要求：96研究者職責(zé)理解研究者手冊GCP規(guī)定試驗方案獲得倫理委員

會的批件患者簽署

知情同意書完整準(zhǔn)確

的數(shù)據(jù)確保足夠的時間充足的資源最新的簡歷負(fù)責(zé)SAE通報

有關(guān)各方患者的

醫(yī)學(xué)治療研究保密研究者職責(zé)理解研究者手冊GCP規(guī)定試驗方案獲得倫理委員

會的97藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。1、組成：至少五人組成；2、有不同性別的委員；3、有從事非醫(yī)藥專業(yè)人員（律師）；4、來自其他單位的人員；5、參與該臨床試驗的委員不投票；6、非委員的專家不投票。藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家98藥物臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)倫理委員會職責(zé)：從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項審議試驗方案：1、研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床試驗；2、試驗方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險和受益及試驗設(shè)計的科學(xué)性；3、受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；4、受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施；5、對試驗方案