第七章

藥物動力學概述第七章

藥物動力學概述1學習要求掌握藥物動力學的概念；掌握消除速率常數(shù)、半衰期、表觀分布容積、清除率的定義和意義；掌握房室模型的基本概念。了解藥物濃度與藥理效應之間的關系。學習要求掌握藥物動力學的概念；2一、概念

藥物動力學（pharmacokinetics）亦稱藥動學，系應用動力學（kinetics）原理與數(shù)學處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進入體內的Absorption，Distribution，Metabolism，Elimination，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．過程的“血藥濃度經時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學?！?藥物動力學的概念及其發(fā)展概況一、概念§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況3Pharmacokinetics譯法除稱為“藥物動力學”、“藥動學”之外，尚有稱作“藥物代謝動力學”、“藥代動力學”等名稱?！?藥物動力學的概念及其發(fā)展概況Pharmacokinetics譯法除稱為“4藥動學在藥學領域的地位基本分析方法已經滲透到生物藥劑學，臨床藥劑學，藥物治療學，臨床藥理學，分子藥理學，生物化學，分析化學，藥劑學，藥理學及毒理學等多種科學領域；§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況藥動學在藥學領域的地位基本分析方法已經滲透到生物5WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在臨床前研究階段，而且在新藥的所有階段都很重要?！薄?藥物動力學的概念及其發(fā)展概況實用意義：對現(xiàn)有的藥物的客觀評價、新藥的能動設計、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于指導臨床合理用藥等具有重大的實用價值。藥動學在藥學領域的地位WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在6二、藥物動力學發(fā)展簡況1913年，Michaelis和Menten動力學方程；1972年，美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ），由國際衛(wèi)生科學研究中心正式確認為一門獨立學科；房室模型→統(tǒng)計矩分析生理藥物動力學模型群體藥物動力學時辰藥物動力學神經網絡§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況二、藥物動力學發(fā)展簡況1913年，Michaelis和M7

§2研究內容及與相關學科的關系建立藥物動力學模型探討藥物動力學參數(shù)與藥物效應間關系探討藥物結構與藥物動力學規(guī)律的關系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)以藥物動力學觀點和方法進行藥物質量的認識與評價應用藥物動力學方法與藥物動力學參數(shù)進行臨床藥物治療方案的制定等一、研究內容

§2研究內容及與相關學科的關系建立藥物動力學模型一、研究8二、藥物動力學與相關學科的關系藥物化學與藥劑學藥理學：藥效學與藥動學，臨床藥理學分析化學與數(shù)學臨床藥學：臨床藥物動力學§2研究內容及與相關學科的關系二、藥物動力學與相關學科的關系藥物化學與藥劑學§2研究內容9一、藥物動力學模型一、隔室模型1.一室模型（singlecompartmengmodel）§3藥物動力學基本概念XX0K藥物進入體內后，瞬間向各組織分布，達到動態(tài)平衡狀態(tài)一、藥物動力學模型一、隔室模型§3藥物動力學基本概念XX10一、藥物動力學模型（一）隔室模型2.二室模型：§3藥物動力學基本概念XCX0XPK21K10K12中央室周邊室一、藥物動力學模型（一）隔室模型§3藥物動力學基本概念X11中央室：藥物能瞬時達到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、腎等)周邊室：又稱外室，平衡時間較長部分（如骨骼、脂肪、肌肉等）§3藥物動力學基本概念2.二室模型中央室：藥物能瞬時達到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、123.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學基本概念XCX0K12XPK21K10K13K31XT3.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學基本概念X13（二）生理藥物動力學模型根據(jù)生理學與解剖學的知識，以血液連接各組織器官模擬機體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質平衡原理進行轉運，以此基礎處理藥物動力學實驗數(shù)據(jù)的方法。§3藥物動力學基本概念（二）生理藥物動力學模型根據(jù)生理學與解剖學的知識，以血液連接14（三）藥動學藥效學鏈式模型（PD-PK）通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應，將時間、濃度、效應三者進行模型擬合，定量分析三者關系的方法?！?藥物動力學基本概念（三）藥動學藥效學鏈式模型（PD-PK）通過不同時間測定血藥15二、藥物轉運的速度過程（一）一級速度過程(firstorderprocesses)特點：半衰期與劑量無關一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比§3藥物動力學基本概念二、藥物轉運的速度過程（一）一級速度過程(firstord16（二）零級速度過程

特點：轉動速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物從體內消除的時間取決于劑量的大小§3藥物動力學基本概念（二）零級速度過程特點：§3藥物動力學基本概念17（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關、AUC與劑量不成正比——米氏方程§3藥物動力學基本概念特點：血藥濃度和AUC與劑量不成正比藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學特征，即消除動力學是非線性的當劑量增加時，消除半衰期延長其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化（三）非線性速度過程（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關、AUC§318三、藥物動力學參數(shù)（一）速率常數(shù)（Ki）:速率常數(shù)越大，該過程進行也越快。單位：min-1或h-1常見速率常數(shù)：Ka：吸收速率常數(shù)；K：總消除速率常數(shù)；Ke：尿藥排泄速率常數(shù)；K12：二室模型，中央室→周邊室轉運的一級速率常數(shù)K21：二室模型，周邊室→中央室轉運的一級速率常數(shù)K10：二室模型，藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)；§3藥物動力學基本概念三、藥物動力學參數(shù)（一）速率常數(shù)（Ki）:§3藥物動力學19速率常數(shù)具有加和性：K=Ke+Kb+Kbi+Klu+……=Ke+Knr非腎排泄速率常數(shù)Kb：生物轉化速率常數(shù)；Kbi：膽汁排泄速率常數(shù)；Klu：肺消除速率常數(shù)。Km:代謝速度常數(shù)K0:零級滴注速度常數(shù)§3藥物動力學基本概念速率常數(shù)具有加和性：非腎排泄速率常數(shù)Kb：生物轉化速率常數(shù)；20（二）生物半衰期（t1/2）藥物在體內的量或血藥濃度消除一半所需要的時間，單位：ht1/2是衡量藥物從體內消除快慢的指標；線性動力學中，t1/2不因藥物劑型或給藥方法（劑量、途徑）而改變§3藥物動力學基本概念（二）生物半衰期（t1/2）藥物在體內21（三）表觀分布容積（V）體內藥物量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數(shù)。單位：L或L/kgV可以設想為體內的藥物按血漿濃度分布時所需要的理論容積。極性大的藥物，血藥濃度高，V較?。挥H脂性藥物，血藥濃度低，V較大?！?藥物動力學基本概念（三）表觀分布容積（V）體內藥物量與血22（四）清除率（Cl）清除率（Cl）：是單位時間內從體內消除的含藥血漿體積或單位時間從體內消除的藥物表觀分布容積。單位：L/minCl具有加和性：Cl=TBCL=Clh+Clr+……§3藥物動力學基本概念（四）清除率（Cl）清除率（Cl）：是單位時間內從體內消除23第七章

藥物動力學概述第七章

藥物動力學概述24學習要求掌握藥物動力學的概念；掌握消除速率常數(shù)、半衰期、表觀分布容積、清除率的定義和意義；掌握房室模型的基本概念。了解藥物濃度與藥理效應之間的關系。學習要求掌握藥物動力學的概念；25一、概念

藥物動力學（pharmacokinetics）亦稱藥動學，系應用動力學（kinetics）原理與數(shù)學處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進入體內的Absorption，Distribution，Metabolism，Elimination，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．過程的“血藥濃度經時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學。§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況一、概念§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況26Pharmacokinetics譯法除稱為“藥物動力學”、“藥動學”之外，尚有稱作“藥物代謝動力學”、“藥代動力學”等名稱?！?藥物動力學的概念及其發(fā)展概況Pharmacokinetics譯法除稱為“27藥動學在藥學領域的地位基本分析方法已經滲透到生物藥劑學，臨床藥劑學，藥物治療學，臨床藥理學，分子藥理學，生物化學，分析化學，藥劑學，藥理學及毒理學等多種科學領域；§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況藥動學在藥學領域的地位基本分析方法已經滲透到生物28WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在臨床前研究階段，而且在新藥的所有階段都很重要?！薄?藥物動力學的概念及其發(fā)展概況實用意義：對現(xiàn)有的藥物的客觀評價、新藥的能動設計、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于指導臨床合理用藥等具有重大的實用價值。藥動學在藥學領域的地位WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在29二、藥物動力學發(fā)展簡況1913年，Michaelis和Menten動力學方程；1972年，美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ），由國際衛(wèi)生科學研究中心正式確認為一門獨立學科；房室模型→統(tǒng)計矩分析生理藥物動力學模型群體藥物動力學時辰藥物動力學神經網絡§1藥物動力學的概念及其發(fā)展概況二、藥物動力學發(fā)展簡況1913年，Michaelis和M30

§2研究內容及與相關學科的關系建立藥物動力學模型探討藥物動力學參數(shù)與藥物效應間關系探討藥物結構與藥物動力學規(guī)律的關系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)以藥物動力學觀點和方法進行藥物質量的認識與評價應用藥物動力學方法與藥物動力學參數(shù)進行臨床藥物治療方案的制定等一、研究內容

§2研究內容及與相關學科的關系建立藥物動力學模型一、研究31二、藥物動力學與相關學科的關系藥物化學與藥劑學藥理學：藥效學與藥動學，臨床藥理學分析化學與數(shù)學臨床藥學：臨床藥物動力學§2研究內容及與相關學科的關系二、藥物動力學與相關學科的關系藥物化學與藥劑學§2研究內容32一、藥物動力學模型一、隔室模型1.一室模型（singlecompartmengmodel）§3藥物動力學基本概念XX0K藥物進入體內后，瞬間向各組織分布，達到動態(tài)平衡狀態(tài)一、藥物動力學模型一、隔室模型§3藥物動力學基本概念XX33一、藥物動力學模型（一）隔室模型2.二室模型：§3藥物動力學基本概念XCX0XPK21K10K12中央室周邊室一、藥物動力學模型（一）隔室模型§3藥物動力學基本概念X34中央室：藥物能瞬時達到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、腎等)周邊室：又稱外室，平衡時間較長部分（如骨骼、脂肪、肌肉等）§3藥物動力學基本概念2.二室模型中央室：藥物能瞬時達到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、353.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學基本概念XCX0K12XPK21K10K13K31XT3.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學基本概念X36（二）生理藥物動力學模型根據(jù)生理學與解剖學的知識，以血液連接各組織器官模擬機體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質平衡原理進行轉運，以此基礎處理藥物動力學實驗數(shù)據(jù)的方法?！?藥物動力學基本概念（二）生理藥物動力學模型根據(jù)生理學與解剖學的知識，以血液連接37（三）藥動學藥效學鏈式模型（PD-PK）通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應，將時間、濃度、效應三者進行模型擬合，定量分析三者關系的方法?！?藥物動力學基本概念（三）藥動學藥效學鏈式模型（PD-PK）通過不同時間測定血藥38二、藥物轉運的速度過程（一）一級速度過程(firstorderprocesses)特點：半衰期與劑量無關一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比§3藥物動力學基本概念二、藥物轉運的速度過程（一）一級速度過程(firstord39（二）零級速度過程

特點：轉動速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物從體內消除的時間取決于劑量的大小§3藥物動力學基本概念（二）零級速度過程特點：§3藥物動力學基本概念40（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關、AUC與劑量不成正比——米氏方程§3藥物動力學基本概念特點：血藥濃度和AUC與劑量不成正比藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學特征，即消除動力學是非線性的當劑量增加時，消除半衰期延長其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化（三）非線性速度過程（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關、AUC§341三、藥物動力學參數(shù)（一）速率常數(shù)（Ki）:速率常數(shù)越大，該過程進行也越快。單位：min-1或h-1常見速率常數(shù)：Ka：吸收速率常數(shù)；K：總消除速率常數(shù)；Ke：尿藥排泄速率常數(shù)；K12：二室模型，中央室→周邊室轉運的一級速率常數(shù)K21：二室模型，周邊室→中央室轉運的一級速率常數(shù)K10：二室模型，藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)；§3藥物動力學基本概念三、藥