SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇1AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容2UKGuidelineForManagementof

SevereAplasticAnemiaMarshJCetall.BrJHaematol.2009;147:43-70.UKGuidelineForManagemento3UKGuidelineForManagementof

NonSevereAplasticAnemiaMarshJCetall.BrJHaematol.2009;147:43-70.UKGuidelineForManagemento4ResultsofSelectedStudiesofISTforAAStudyNAgeTreatmentResponseRelapseSurvivalFrickhofen4332(7-80)ALG+MP+CSA70%at4mo45%11yOS

58%4132(2-67)ALG+MP41%at4mo30%11yOS

54%Rosenfeld12235ATG+MP+CSA60%at3mo35%7yOS

55%Kojima1109(1-18)ATG+CSA+DAN68%at6mo22%3yOS

88%Locas104ATG+CSA+MMF62%at6mo37%KaoSY2470(61-78)

ATG+CSA42%at2yr3yOS49%ResultsofSelectedStudiesof5AA的IST治療現(xiàn)狀適合>40歲或<40歲但無相合同胞供者的AA患者；血液學(xué)緩解率約60%～80%，5年生存率約75%；復(fù)發(fā)率30%～40%，再次IST緩解率30%～60%；起效慢，全血少持續(xù)時(shí)間長，感染、血小板輸注無效發(fā)生多；治療反應(yīng)常不完全，20%-40%長生存者血象不完全正常；無早期預(yù)測(cè)療效方法；克隆演變：IST后11年P(guān)NH:10%;MDS/AL:8%;實(shí)體瘤:11%MarshJC,etal.BrJHaematol,2009,147(1):43-70.FrickhofenN,etal.Blood,2003,101(4):1236-1242.AA的IST治療現(xiàn)狀適合>40歲或<40歲但無相合同胞供者6ActuarialsurvivalforpatientsundergoingHLAidenticalsiblingBMTforSAAaccordingtoageMarshJCW.BloodRev2005;19:143–151.AA的移植現(xiàn)狀A(yù)ctuarialsurvivalforpatient7是目前唯一可治愈AA的手段；主要阻礙:GF、GVHD及配型困難；5YOS75%～90%,療效受年齡及移植中心水平影響；移植并發(fā)癥多,風(fēng)險(xiǎn)大,費(fèi)用較高。AA的移植現(xiàn)狀MarshJC,etal.BrJHaematol,2009,147(1):43-70.是目前唯一可治愈AA的手段；AA的移植現(xiàn)狀MarshJ8Peinemann,F,etal.PLoSOne,2011.6(4):p.e18572.Peinemann,F,etal.PLoSOne,9Peinemann,F,etal.PLoSOne,2011.6(4):p.e18572.Peinemann,F,etal.PLoSOne,10Peinemann,F,etal.PLoSOne,2011.6(4):p.e18572.Peinemann,F,etal.PLoSOne,11SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件12GF:1-43%;Ⅱ-IVaGVHD:0-88%;cGVHD:3-27%;NOresponsetoIST:6-71%;OveralMRT:HSCT(3-67%)vsIST(9-58%)GF:1-43%;Ⅱ-IVaGVHD:0-88%;cGVHD13AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植

無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容14患者年齡與移植療效

HLA全相合同胞供者移植

GuptaV,etal.Haematologica,2010,95(12):2119-2125

CIBMTR資料：1999-2004年1300例SAA

患者年齡與移植療效HLA全相合同胞供者移植Gupta15患者年齡與移植療效

HLA全相合同胞供者移植

EBMT數(shù)據(jù):1999-2009年：2316例SAAPasswegJR,HematologyAmSocHematolEducProgram,2010,2010:36-4285%±2%77%±4%71%±7%68%±8%48%±10%患者年齡與移植療效HLA全相合同胞供者移植EBMT數(shù)16APHCON:AAtreatmentguidelineAPHCON:AAtreatmentguideline17APHCON:AAtreatmentguidelineAPHCON:AAtreatmentguideline18

HLA全相合同胞供者移植

SchrezenmeierHetal.Blood,2007,110(4):1397-1400.cGVHD干細(xì)胞來源——BMVSPBSC

EBMT&CIBMTR資料OSHLA全相合同胞供者移植Schrezenmeie19

HLA全相合同胞供者移植

BacigalupoA,etal.Haematologica,2012,97(8):1142-1148.干細(xì)胞來源——BMVSPBSC

WPSAA-EBMTWPSAA-EBMT資料:任何年齡組HLA全相合同胞供者移植BacigalupoA,e20

HLA全相合同胞供者移植

BacigalupoA,etal.Haematologica,2012,97(8):1142-1148.OSOS干細(xì)胞來源——BMVSPBSC

EBMT-CIBMTR資料HLA全相合同胞供者移植BacigalupoA,e21

HLA全相合同胞供者移植

AhmedP,etal.JCollPhysiciansSurgPak,2012,22(9):553-559.

UnivaritateanalysisOSP-valueDFSP-valueBM（25例）90.3%0.31777.4%0.788PBSC/+BM（93例）82.0%78.7%干細(xì)胞來源—BMVSPBSC+BM

HLA全相合同胞供者移植AhmedP,etal.22預(yù)處理方案

HLA全相合同胞供者移植

WPSAA-EBMT：≤30歲，推薦Cy聯(lián)合ATG的非清髓預(yù)處理方案Cy:200mg/kg（分4天：-6d～-3d）ATG:12.5～15mg（分4天；-6d～-3d)＞30歲，無最佳預(yù)處理方案以Flu為基礎(chǔ)的方案可減低年齡較大的患者HSCT后的排斥風(fēng)險(xiǎn)；Marsh：阿倫單抗+Flu+Cy；TBI：不推薦；預(yù)處理方案HLA全相合同胞供者移植WPSAA-EBM23AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容24

無關(guān)供者移植

WPSAA-EBMT1990～2005年498名接受UD-HSCT的SAA患者的回顧性分析Before1998After1998N142338P值GraftFailure37(26%)38（11%）<.0001Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD3728=.02cGVHD3253=.0045-yearOS32%（26-40）57%（49-65）<.0001ViollierR,BoneMarrowTransplant,2008,41(1):45-50.無關(guān)供者移植WPSAA-EBMT25

無關(guān)供者移植

1990～1998：32%1998～2005：57%ViollierR,BoneMarrowTransplant,2008,41(1):45-50.無關(guān)供者移植1990～199826

無關(guān)供者移植

KojimaS,etal.Blood,2002,100(3):799-803.Perez-etal.BrJHaematol,2008,141(2):216-223.日本骨髓庫數(shù)據(jù)(1993-2000;n=154)美國骨髓庫數(shù)據(jù)(1989-2003;n=195)GF:11%;Ⅲ/ⅣaGVHD:20%;cGVHD:30%aGVHD:43%;cGVHD:35%無關(guān)供者移植KojimaS,27

無關(guān)供者移植

作者例數(shù)移植年代GFaGVHDcGVHD5YOS

WPSAA-EBMT

1491990-1998

26%37%38%32%±8%

3491998-2005

11%28%22%57%±8%

Perez1541993-200011%20%30%56%

KojimaS195(兒童)1989-2003

43%25%51%

Kosaka312005-2008（<18歲,1療程IST失?。?3.9%±16.1%

WPSAA-EBMT872002-2009

75%不同年代UD-HSCT結(jié)果無關(guān)供者移植作者28干細(xì)胞來源--CB

臍血移植

作者例數(shù)中位年齡ANC植入率Ⅱ-ⅣaGVHDcGVHD

OS

Yoshimi3128Y54.8%17.1%

19.7%

2Y

41.1%

Peffault7113Y20%±5%

18%±5%

3Y38%±6%chan

989%3Y78

Liu

1817Y16例經(jīng)歷GF

3Y

88.9%YoshimiA,

etal.BiolBloodMarrow

Transplant,2008,14(9):1057-1063.PeffaultDLR,etal.BiolBloodMarrowTransplant,2011,17(1):78-85.LiuHL

etal.BoneMarrowTransplant,2012,47(9):1186-1190.chan

KWetal.BoneMarrowTransplant,2008,589-595.干細(xì)胞來源--CB臍血移植29

臍血移植

CBT主要問題：干細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較低造血恢復(fù)延遲GF發(fā)生率高新的探索：雙份臍血移植臍血體外擴(kuò)增聯(lián)合MSC……臍血移植CBT主要問題：30SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件31Peinemann,F,etal.Haematologica,2009.94(12):p.1732-1742Peinemann,F,etal.Haematolo32Peinemann,F,etal.Haematologica,2009.94(12):p.1732-1742Peinemann,F,etal.Haematolo33SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件34

無關(guān)供者移植

小結(jié)：移植療效受年代影響，與移植技術(shù)及支持治療條件改善相關(guān)；年齡影響，18歲以下UD-HSCT效果更好；HLA配型影響；移植時(shí)機(jī)的選擇（初始失??；多次失敗，一線？），值得繼續(xù)探討。無關(guān)供者移植小結(jié)：移植療效受年代35AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容36

單倍體供者移植

1996年，Tzeng報(bào)道6例SAA接受Haplo-HSCT，均完全植入，2例發(fā)生Ⅰ/ⅡaGVHD，隨后因全身性敗血癥和CMV肺炎死亡，其余4例無病生存分別超過8、27、38和47個(gè)月。Xu等報(bào)道19例SAA/VSAAIST失敗后接受Haplo-HSCTBM+

PBSC，ANC植入率100%，血小板累積植入率（84.21%±10.53%），隨訪746d，Ⅱ～ⅣaGVHD/cGVHD：42.1%±11.3%56.2%±12.4%；OS：64.6%±12.4%。Im12例年輕SAA，去CD3T3例GF或移植排斥行2次移植，最終植入率:100%，Ⅱ級(jí)以上aGVHD3例，全部患者以不需輸血的狀態(tài)平均存活14.3個(gè)月。TzengCH,BoneMarrowTransplant,1996,18(2):273-277.XuLP,.BoneMarrowTransplant,2012,47(12):1507-1512.ImHJ,etal..BiolBloodMarrowTransplant,2013,19(5):754-759.單倍體供者移植1996年，Tze37促進(jìn)單倍體移植植入、減少GVHD的探索

促進(jìn)單倍體移植植入、減少GVHD的探索38MSC治療AA的機(jī)制

MSC治療AA的機(jī)制39WangYC,XiaoY,etal.StemcellRes.2013,Apr30;11(2):721-735.MSC治療aGVHD的機(jī)制

WangYC,XiaoY,etal.Stemce40Wang報(bào)道6例＜16歲的SAA兒童MSC聯(lián)合HSCT，3例以親緣單倍體為供者的MSC聯(lián)合BM及PBSC的共移植，另3例以無關(guān)供者提供MSC聯(lián)合PBSC的共移植結(jié)果：Ⅰ-ⅡaGVHD2例，無cGVHD，隨訪15m（6～29m）6例患者均以無輸血依賴生存。徐麗昕報(bào)道5例年輕SAA行單倍體相合供者BM或PBSC加臍血MSC的聯(lián)合移植結(jié)果：移植后均獲得造血重建，WBC＞２×109/L平均13.8d，PLT＞２×109/L平均17.8d，1個(gè)月時(shí)均完全植入，１例失訪，４例經(jīng)4～12個(gè)月隨訪均無病存活。

WangH,Pediatrics,2012,129(6):e1612-e1615.

徐麗昕，等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2011,19(5):1241-1245

MSC促進(jìn)單倍體移植植入、減少GVHD的探索

Wang報(bào)道6例＜16歲的SAA兒童MSC聯(lián)合HSCT，3例41SAASAA&PNHSAASAA&PNH42Ⅱ~ⅣaGVHD：9例(42.8%)cGVHD：局限性7例，廣泛型3例（15%）Ⅱ~ⅣaGVHD：9例(42.8%)432Y—OS：76.3%SurvivalFunction2Y—OS：76.3%SurvivalFunction44

2013年12月我們?cè)趶V州省牽頭成立了BMSCs治療AA協(xié)作組,廣東省15家三甲醫(yī)院參與該項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究.2013年12月我們?cè)趶V州省牽頭成立了BMSCs治45

----BMSC治療聯(lián)合IS/HSCT治療AA的多中心、對(duì)照研究主要目標(biāo)：BMSC的療效和安全性；次要目標(biāo)：造血重建時(shí)間、植入率、aGVHD、cGVHD我院細(xì)胞生物治療與研究中心統(tǒng)一采集、擴(kuò)增、鑒定及提供BMSCBMSC治療AA的臨床研究SAA

>50歲≤50無合適供者≤50歲選擇性供者ISTHSCTHSCT+MSCIST+MSC----BMSC治療聯(lián)合IS/HSCT治療AA的主要目標(biāo)：46

選擇性供者移植聯(lián)合BMSCs輸注治療SAA的臨床療效

-------前瞻性、多中心臨床研究

[unpublished]我們的中期結(jié)果:AlternativedonorHSCT

combinedwithMSCinfusionforSAA

------aprospectiv,open,

multicentreclinicaltrial(NCT00195624)選擇性供者移植聯(lián)合BMSCs輸注治療SAA的臨床療效

47Thecclusioncriteria：PatientsmustfullfillthedefinitionofSAA;

Age≤50y;Nocompletematchsiblingdonor;

No-relativedonor:≥8/10;Relativedonor:≥5/10;

Informedconsent;ECOG

0-2。

[unpublished]我們的中期結(jié)果:Thecclusioncriteria：Patients48Non-relativedonorHSCT（≥8/10）：Flu:30mg/m2iv-6d～-3dCy:300mg/m2iv-6d～-3dATG:12.5mg/kg(total)iv-6d～-3dRelative-nocompletematchdonorHSCT（≥5/10）：BU:3.2mg/kg/div-7d,-6dCy:50mg/kg/div-5d～-2dATG:12.5mg/kg(total)iv-5d～-2d

Preparativeregimen

[unpublished]MSCinfusion：1-6×106/kg.iv,d0&d14我們的中期結(jié)果:Non-relativedonorHSCT（≥8/1049patientsNoDiagnosisTimetoHSCTDonorHLATypingSourceofHSC

1SAA1.5mSister

7/10BM+PBSC2SAA204mURD9/10PBSC3SAA16mBrother:Y

to

O9/10BM+PBSC4SAA3mFather

to

Son9/10PBSC5SAA2.5mFather

to

daughter6/10BM+PBSC6SAA176mURD10/10PBSC7SAA36mBrother5/10BM+PBSC8SAA5mMother

to

daughter7/10BM+PBSC9SAA5mFather

to

Son6/10BM+PBSC10SAA3mMother

to

daughter8/10BM+PBSC11SAA4mSister

5/10BM+PBSC12SAA12mURD10/10PBSC13SAA1mBrother7/10BM+PBSC14SAA5mBrother:YtoO5/10BM+PBSC15SAA4.5mSister

5/10BM+PBSC16SAA6.5mSon

to

father6/10BM+PBSC17SAA3.3mFather

to

daughter:BtoA9/10BM+PBSC18SAA1mFather

to

daughter:YtoO5/10BM+PBSC19SAA240mSister

:BtoA5/10BM+PBSC20SAA76mSister5/10PBSC21SAA1mMother5/10PBSC22SAA3mBrother5/10BM+PBSC截止2015-1-30，共計(jì)33例，可評(píng)估病例30例。我們的中期結(jié)果:patientsNoDiagnosisTimetoHSC50NoDiagnosisTimetoHSCTDonorHLATypingSourceofHSC

23SAA6.4mFather

to

Son5/10BM+PBSC24SAA2.9mBrother6/10BM+PBSC25SAA7.5mBrother5/10BM+PBSC26SAA38.2mFather

to

daughter5/10BM+PBSC27SAA59.6mFather

to

son6/10BM+PBSC28SAA8.0mSister5/10BM+PBSC29SAA45.2mBrother7/10BM+PBSC30SAA4.9mFather

to

son5/10BM+PBSC31SAA75.9mSister5/10PBSC32SAA5.4mMother

to

son5/10PBSC33SAA3.2mBrother5/10BM+PBSCpatients注：截止2015-1-30，共計(jì)33例，可評(píng)估病例30例。我們的中期結(jié)果:NoDiagnosisTimetoHSCTDonorHL51Transplantation

characteristics

Characteristics

CountPatients33Sex(M/F)22/11Medianage(range)y25(8~48)Interval,diagnosistoHSCT(range)m

≤6m/

＞6m38.1(1~249)m14/19HLAMatchedURD

Fullmatched/mismatchedHaplo

5loucsmatched/≥7loucsmatched

2/114/8SourceofHSC

PBSC/PBSC+BM7/26ABOtypeofpatientdonorMatch/Majormismatch/Minormismatch18/8/7

[unpublished]我們的中期結(jié)果:Transplantationcharacteristic52CountResultsMNC

(108/kg)11.8CD34+(106/kg)

5.5MSC(106/kg)3.6*10^6/kgEngraftmentrate(%)100%TimeofANCengraftment(median,day)12d（8-21）TimeofPLTengraftment(median,day)aGVHD20d（9-116）

I8(26.7)

II6(20%)III2(6.7)

IV0cGVHD局限3例，廣泛3例（10%）Infectionn(%)CMVEBV66.7%39.4%Follow-upofsurvivingmedian(range)d304（78~726）d

Results

我們的中期結(jié)果:CountResultsMNC(108/kg)11.8CD53II~Ⅳ度aGVHDaGVHD發(fā)生時(shí)間26.7%我們的中期結(jié)果:[unpublished]II~Ⅳ度aGVHDaGVHD發(fā)生時(shí)間26.7%我們的中期結(jié)5478.7%我們的中期結(jié)果:[unpublished]78.7%我們的中期結(jié)果:[unpublished]55小結(jié)

隨著移植技術(shù)和條件的改善，AA的移植療效逐年提高，非血緣及單倍體相合移植成為IST無效的AA患者主要選擇，MSC輸注能促進(jìn)單倍體移植的造血植入及減少GVHD發(fā)生，單倍體移植聯(lián)合MSC輸注能否提高移植療效，或?yàn)榛颊郀幦「绲囊浦矙C(jī)會(huì)，期待多中心的對(duì)照研究證實(shí)。小結(jié)隨著移植技術(shù)和條件的改善，AA的移植療效逐年提56選者性供者移植將突破AA治療格局？572013ASH選者性供者移植將突破AA治療格局？572013ASH57SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件58SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇59AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容60UKGuidelineForManagementof

SevereAplasticAnemiaMarshJCetall.BrJHaematol.2009;147:43-70.UKGuidelineForManagemento61UKGuidelineForManagementof

NonSevereAplasticAnemiaMarshJCetall.BrJHaematol.2009;147:43-70.UKGuidelineForManagemento62ResultsofSelectedStudiesofISTforAAStudyNAgeTreatmentResponseRelapseSurvivalFrickhofen4332(7-80)ALG+MP+CSA70%at4mo45%11yOS

58%4132(2-67)ALG+MP41%at4mo30%11yOS

54%Rosenfeld12235ATG+MP+CSA60%at3mo35%7yOS

55%Kojima1109(1-18)ATG+CSA+DAN68%at6mo22%3yOS

88%Locas104ATG+CSA+MMF62%at6mo37%KaoSY2470(61-78)

ATG+CSA42%at2yr3yOS49%ResultsofSelectedStudiesof63AA的IST治療現(xiàn)狀適合>40歲或<40歲但無相合同胞供者的AA患者；血液學(xué)緩解率約60%～80%，5年生存率約75%；復(fù)發(fā)率30%～40%，再次IST緩解率30%～60%；起效慢，全血少持續(xù)時(shí)間長，感染、血小板輸注無效發(fā)生多；治療反應(yīng)常不完全，20%-40%長生存者血象不完全正常；無早期預(yù)測(cè)療效方法；克隆演變：IST后11年P(guān)NH:10%;MDS/AL:8%;實(shí)體瘤:11%MarshJC,etal.BrJHaematol,2009,147(1):43-70.FrickhofenN,etal.Blood,2003,101(4):1236-1242.AA的IST治療現(xiàn)狀適合>40歲或<40歲但無相合同胞供者64ActuarialsurvivalforpatientsundergoingHLAidenticalsiblingBMTforSAAaccordingtoageMarshJCW.BloodRev2005;19:143–151.AA的移植現(xiàn)狀A(yù)ctuarialsurvivalforpatient65是目前唯一可治愈AA的手段；主要阻礙:GF、GVHD及配型困難；5YOS75%～90%,療效受年齡及移植中心水平影響；移植并發(fā)癥多,風(fēng)險(xiǎn)大,費(fèi)用較高。AA的移植現(xiàn)狀MarshJC,etal.BrJHaematol,2009,147(1):43-70.是目前唯一可治愈AA的手段；AA的移植現(xiàn)狀MarshJ66Peinemann,F,etal.PLoSOne,2011.6(4):p.e18572.Peinemann,F,etal.PLoSOne,67Peinemann,F,etal.PLoSOne,2011.6(4):p.e18572.Peinemann,F,etal.PLoSOne,68Peinemann,F,etal.PLoSOne,2011.6(4):p.e18572.Peinemann,F,etal.PLoSOne,69SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件70GF:1-43%;Ⅱ-IVaGVHD:0-88%;cGVHD:3-27%;NOresponsetoIST:6-71%;OveralMRT:HSCT(3-67%)vsIST(9-58%)GF:1-43%;Ⅱ-IVaGVHD:0-88%;cGVHD71AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植

無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容72患者年齡與移植療效

HLA全相合同胞供者移植

GuptaV,etal.Haematologica,2010,95(12):2119-2125

CIBMTR資料：1999-2004年1300例SAA

患者年齡與移植療效HLA全相合同胞供者移植Gupta73患者年齡與移植療效

HLA全相合同胞供者移植

EBMT數(shù)據(jù):1999-2009年：2316例SAAPasswegJR,HematologyAmSocHematolEducProgram,2010,2010:36-4285%±2%77%±4%71%±7%68%±8%48%±10%患者年齡與移植療效HLA全相合同胞供者移植EBMT數(shù)74APHCON:AAtreatmentguidelineAPHCON:AAtreatmentguideline75APHCON:AAtreatmentguidelineAPHCON:AAtreatmentguideline76

HLA全相合同胞供者移植

SchrezenmeierHetal.Blood,2007,110(4):1397-1400.cGVHD干細(xì)胞來源——BMVSPBSC

EBMT&CIBMTR資料OSHLA全相合同胞供者移植Schrezenmeie77

HLA全相合同胞供者移植

BacigalupoA,etal.Haematologica,2012,97(8):1142-1148.干細(xì)胞來源——BMVSPBSC

WPSAA-EBMTWPSAA-EBMT資料:任何年齡組HLA全相合同胞供者移植BacigalupoA,e78

HLA全相合同胞供者移植

BacigalupoA,etal.Haematologica,2012,97(8):1142-1148.OSOS干細(xì)胞來源——BMVSPBSC

EBMT-CIBMTR資料HLA全相合同胞供者移植BacigalupoA,e79

HLA全相合同胞供者移植

AhmedP,etal.JCollPhysiciansSurgPak,2012,22(9):553-559.

UnivaritateanalysisOSP-valueDFSP-valueBM（25例）90.3%0.31777.4%0.788PBSC/+BM（93例）82.0%78.7%干細(xì)胞來源—BMVSPBSC+BM

HLA全相合同胞供者移植AhmedP,etal.80預(yù)處理方案

HLA全相合同胞供者移植

WPSAA-EBMT：≤30歲，推薦Cy聯(lián)合ATG的非清髓預(yù)處理方案Cy:200mg/kg（分4天：-6d～-3d）ATG:12.5～15mg（分4天；-6d～-3d)＞30歲，無最佳預(yù)處理方案以Flu為基礎(chǔ)的方案可減低年齡較大的患者HSCT后的排斥風(fēng)險(xiǎn)；Marsh：阿倫單抗+Flu+Cy；TBI：不推薦；預(yù)處理方案HLA全相合同胞供者移植WPSAA-EBM81AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容82

無關(guān)供者移植

WPSAA-EBMT1990～2005年498名接受UD-HSCT的SAA患者的回顧性分析Before1998After1998N142338P值GraftFailure37(26%)38（11%）<.0001Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD3728=.02cGVHD3253=.0045-yearOS32%（26-40）57%（49-65）<.0001ViollierR,BoneMarrowTransplant,2008,41(1):45-50.無關(guān)供者移植WPSAA-EBMT83

無關(guān)供者移植

1990～1998：32%1998～2005：57%ViollierR,BoneMarrowTransplant,2008,41(1):45-50.無關(guān)供者移植1990～199884

無關(guān)供者移植

KojimaS,etal.Blood,2002,100(3):799-803.Perez-etal.BrJHaematol,2008,141(2):216-223.日本骨髓庫數(shù)據(jù)(1993-2000;n=154)美國骨髓庫數(shù)據(jù)(1989-2003;n=195)GF:11%;Ⅲ/ⅣaGVHD:20%;cGVHD:30%aGVHD:43%;cGVHD:35%無關(guān)供者移植KojimaS,85

無關(guān)供者移植

作者例數(shù)移植年代GFaGVHDcGVHD5YOS

WPSAA-EBMT

1491990-1998

26%37%38%32%±8%

3491998-2005

11%28%22%57%±8%

Perez1541993-200011%20%30%56%

KojimaS195(兒童)1989-2003

43%25%51%

Kosaka312005-2008（<18歲,1療程IST失?。?3.9%±16.1%

WPSAA-EBMT872002-2009

75%不同年代UD-HSCT結(jié)果無關(guān)供者移植作者86干細(xì)胞來源--CB

臍血移植

作者例數(shù)中位年齡ANC植入率Ⅱ-ⅣaGVHDcGVHD

OS

Yoshimi3128Y54.8%17.1%

19.7%

2Y

41.1%

Peffault7113Y20%±5%

18%±5%

3Y38%±6%chan

989%3Y78

Liu

1817Y16例經(jīng)歷GF

3Y

88.9%YoshimiA,

etal.BiolBloodMarrow

Transplant,2008,14(9):1057-1063.PeffaultDLR,etal.BiolBloodMarrowTransplant,2011,17(1):78-85.LiuHL

etal.BoneMarrowTransplant,2012,47(9):1186-1190.chan

KWetal.BoneMarrowTransplant,2008,589-595.干細(xì)胞來源--CB臍血移植87

臍血移植

CBT主要問題：干細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較低造血恢復(fù)延遲GF發(fā)生率高新的探索：雙份臍血移植臍血體外擴(kuò)增聯(lián)合MSC……臍血移植CBT主要問題：88SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件89Peinemann,F,etal.Haematologica,2009.94(12):p.1732-1742Peinemann,F,etal.Haematolo90Peinemann,F,etal.Haematologica,2009.94(12):p.1732-1742Peinemann,F,etal.Haematolo91SAA患者的造血干細(xì)胞移植選擇優(yōu)質(zhì)課件92

無關(guān)供者移植

小結(jié)：移植療效受年代影響，與移植技術(shù)及支持治療條件改善相關(guān)；年齡影響，18歲以下UD-HSCT效果更好；HLA配型影響；移植時(shí)機(jī)的選擇（初始失?。欢啻问?，一線？），值得繼續(xù)探討。無關(guān)供者移植小結(jié)：移植療效受年代93AA的治療現(xiàn)狀HLA全相合同胞供者移植無關(guān)供者移植單倍體供者移植

內(nèi)容AA的治療現(xiàn)狀內(nèi)容94

單倍體供者移植

1996年，Tzeng報(bào)道6例SAA接受Haplo-HSCT，均完全植入，2例發(fā)生Ⅰ/ⅡaGVHD，隨后因全身性敗血癥和CMV肺炎死亡，其余4例無病生存分別超過8、27、38和47個(gè)月。Xu等報(bào)道19例SAA/VSAAIST失敗后接受Haplo-HSCTBM+

PBSC，ANC植入率100%，血小板累積植入率（84.21%±10.53%），隨訪746d，Ⅱ～ⅣaGVHD/cGVHD：42.1%±11.3%56.2%±12.4%；OS：64.6%±12.4%。Im12例年輕SAA，去CD3T3例GF或移植排斥行2次移植，最終植入率:100%，Ⅱ級(jí)以上aGVHD3例，全部患者以不需輸血的狀態(tài)平均存活14.3個(gè)月。TzengCH,BoneMarrowTransplant,1996,18(2):273-277.XuLP,.BoneMarrowTransplant,2012,47(12):1507-1512.ImHJ,etal..BiolBloodMarrowTransplant,2013,19(5):754-759.單倍體供者移植1996年，Tze95促進(jìn)單倍體移植植入、減少GVHD的探索

促進(jìn)單倍體移植植入、減少GVHD的探索96MSC治療AA的機(jī)制

MSC治療AA的機(jī)制97WangYC,XiaoY,etal.StemcellRes.2013,Apr30;11(2):721-735.MSC治療aGVHD的機(jī)制

WangYC,XiaoY,etal.Stemce98Wang報(bào)道6例＜16歲的SAA兒童MSC聯(lián)合HSCT，3例以親緣單倍體為供者的MSC聯(lián)合BM及PBSC的共移植，另3例以無關(guān)供者提供MSC聯(lián)合PBSC的共移植結(jié)果：Ⅰ-ⅡaGVHD2例，無cGVHD，隨訪15m（6～29m）6例患者均以無輸血依賴生存。徐麗昕報(bào)道5例年輕SAA行單倍體相合供者BM或PBSC加臍血MSC的聯(lián)合移植結(jié)果：移植后均獲得造血重建，WBC＞２×109/L平均13.8d，PLT＞２×109/L平均17.8d，1個(gè)月時(shí)均完全植入，１例失訪，４例經(jīng)4～12個(gè)月隨訪均無病存活。

WangH,Pediatrics,2012,129(6):e1612-e1615.

徐麗昕，等.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2011,19(5):1241-1245

MSC促進(jìn)單倍體移植植入、減少GVHD的探索

Wang報(bào)道6例＜16歲的SAA兒童MSC聯(lián)合HSCT，3例99SAASAA&PNHSAASAA&PNH100Ⅱ~ⅣaGVHD：9例(42.8%)cGVHD：局限性7例，廣泛型3例（15%）Ⅱ~ⅣaGVHD：9例(42.8%)1012Y—OS：76.3%SurvivalFunction2Y—OS：76.3%SurvivalFunction102

2013年12月我們?cè)趶V州省牽頭成立了BMSCs治療AA協(xié)作組,廣東省15家三甲醫(yī)院參與該項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究.2013年12月我們?cè)趶V州省牽頭成立了BMSCs治103

----BMSC治療聯(lián)合IS/HSCT治療AA的多中心、對(duì)照研究主要目標(biāo)：BMSC的療效和安全性；次要目標(biāo)：造血重建時(shí)間、植入率、aGVHD、cGVHD我院細(xì)胞生物治療與研究中心統(tǒng)一采集、擴(kuò)增、鑒定及提供BMSCBMSC治療AA的臨床研究SAA

>50歲≤50無合適供者≤50歲選擇性供者ISTHSCTHSCT+MSCIST+MSC----BMSC治療聯(lián)合IS/HSCT治療AA的主要目標(biāo)：104

選擇性供者移植聯(lián)合BMSCs輸注治療SAA的臨床療效

-------前瞻性、多中心臨床研究

[unpublished]我們的中期結(jié)果:AlternativedonorHSCT

combinedwithMSCinfusionforSAA

------aprospectiv,open,

multicentreclinicaltrial(NCT00195624)選擇性供者移植聯(lián)合BMSCs輸注治療SAA的臨床療效

105Thecclusioncriteria：PatientsmustfullfillthedefinitionofSAA;

Age≤50y;Nocompletematchsiblingdonor;

No-relativedonor:≥8/10;Relativedonor:≥5/10;

Informedconsent;ECOG

0-2。

[unpublished]我們的中期結(jié)果:Thecclusioncriteria：Patients106Non-relativedonorHSCT（≥8/10）：Flu:30mg/m2iv-6d～-3dCy:300mg/m2iv-6d～-3dATG:12.5mg/kg(total)iv-6d～-3dRelative-nocompletematchdonorHSCT（≥5/10）：BU:3.2mg/kg/div-7d,-6dCy:50mg/kg/div-5d～-2dATG:12.5mg/kg(total)iv-5d～-2d

Preparativeregimen

[unpublished]MSCinfusion：1-6×106/kg.iv,d0&d14我們的中期結(jié)果:Non-relativedonorHSCT（≥8/10107patientsNoDiagnosisTimetoHSCTDonorHLATypingSourceofHSC

1SAA1.5mSister

7/10BM+PBSC2SAA204mURD9/10PBSC3SAA16mBrother:Y

to

O9/10BM+PBSC4SAA3mFather

to

Son9/10PBSC5SAA2.5mFather

to

daughter6/10BM+PBSC6SAA176mURD10/10PBSC7SAA36mBrother5/10BM+PBSC8SAA5mMother

to

daughter7/10BM+PBSC9SAA5mFather

to

Son6/10BM+PBSC10SAA3mMother

to

daughter8/10BM+PBSC11SAA4mSister

5/10BM+PBSC12SAA12mURD10/10PBSC13SAA1mBrother7/10BM+PBSC14SAA5mBrother:YtoO5/10BM