題目阿戈美拉汀的作用機制抑郁障礙治療新進展及新理念題目阿戈美拉汀的作用機制1阿戈美拉汀具有全新的作用機制阿戈美拉汀對5-HT2c受體有拮抗作用，對褪黑素受體（MT1和MT2）則有激動作用。SMStahl-CNSspectrums,2014。阿戈美拉汀具有全新的作用機制阿戈美拉汀對5-HT2c受體有拮2阿戈美拉汀增加NE和DA釋放的機制示意圖5-HT2C受體在調(diào)節(jié)情緒和應激方面起重要作用。阿戈美拉汀通過5-HT2c受體的拮抗作用，增加NE和DA的釋放。SMStahl-CNSspectrums,2014。阿戈美拉汀增加NE和DA釋放的機制示意圖5-HT2C受體在調(diào)3阿戈美拉汀給藥后迅速提高NE和DA水平阿戈美拉汀通過5-HT2C受體拮抗作用，給藥后約60min達到峰值，顯著增加前額葉皮質(zhì)的NE、DA水平。NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.阿戈美拉汀給藥后迅速提高NE和DA水平阿戈美拉汀通過5-HT4褪黑素、SCN、及生物節(jié)律的關(guān)系NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.褪黑素、SCN、及生物節(jié)律的關(guān)系NatRevDrugD5阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——體溫阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫一周后（T1），體溫節(jié)律逐漸改善，振幅出現(xiàn)增高；持續(xù)治療4周后（T4），體溫振幅回復到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——體溫阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫Eu6阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——內(nèi)分泌阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平2周后（T1），皮質(zhì)醇濃度顯著下降；持續(xù)治療4周后（T4），皮質(zhì)醇回復到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.皮質(zhì)醇水平（%）7阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——內(nèi)分泌阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇阿戈美拉汀通過提高患者慢波睡眠總量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布來改善抑郁癥患者失眠、早醒等障礙，這與通過鎮(zhèn)靜作用改善的睡眠有本質(zhì)區(qū)別。QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:691–6.SWS持續(xù)時間（分鐘）P=0.009P=0.001P=0.003調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，有效改善睡眠*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）總量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影響REM（快動眼睡眠），提高睡眠效率。8阿戈美拉汀通過提高患者慢波睡眠總量，改善慢波睡眠在各睡眠周期*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05基于調(diào)節(jié)的睡眠改善作用獲益更多在兩項臨床研究中，阿戈美拉汀組顯著改善覺醒、行為完整性以及日間功能。JClinPsychiatry2007;68:1723–1732.IntClinPsychopharmacol.

2011Sep;26(5):252-62.

覺醒行為完整性日間功能9*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效多項測試顯示，超越單純的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉汀能夠取得更全面的抗抑郁療效。BritishJournalofPharmacology(2014)1713604–3619.10阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效多項測試顯示，超越單純的褪黑素阿戈美拉汀能夠促進BNDF的表達基于更深層面的研究，也驗證了阿戈美拉汀對于BNDF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的調(diào)節(jié)作用。WorldJBiolPsychiatry.2010;11(2):148–153阿戈美拉汀能夠促進BNDF的表達基于更深層面的研究，也驗證了11阿戈美拉汀能夠改善神經(jīng)可塑性在神經(jīng)可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得較好的研究結(jié)果，無論在前額葉或海馬，阿戈美拉汀均能促進例如BNDF的表達、改善氧化應激信號通路和神經(jīng)再生。BritishJournalofPharmacology(2014)1713604–3619.阿戈美拉汀能夠改善神經(jīng)可塑性在神經(jīng)可塑性的改善方面，阿戈美拉12阿戈美拉汀的歷程NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.13阿戈美拉汀的歷程NatRevDrugDiscov.

2阿戈美拉汀作用機制總結(jié)ExpertOpin.Investig.Drugs(2012)21(10):1503-1522.阿戈美拉汀作用機制總結(jié)ExpertOpin.Invest14題目阿戈美拉汀的作用機制抑郁障礙治療新進展及新理念題目阿戈美拉汀的作用機制15Nature.

2014Nov13;515(7526):181.16Nature.

2014Nov13;515(7526):目前的抗抑郁治療多基于單胺假說選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI）NE和DA再攝取抑制劑（NDRI）NE和特異性5-HT抗抑郁藥（NaSSA）目前的抗抑郁治療多基于單胺假說選擇性5-HT再攝取抑制劑（S17單胺假說回顧經(jīng)典的單胺假說認為，抑郁障礙可能是相關(guān)腦區(qū)中單胺類遞質(zhì)缺乏所致。1《Stahl精神藥理學》.2011.單胺假說回顧《Stahl精神藥理學》.2011.18導致單胺類遞質(zhì)不足的原因很多單胺耗竭受體功能不平衡受體功能亢進正常模型受體功能亢進單胺耗竭DANE5-HT19導致單胺類遞質(zhì)不足的原因很多正常模型受體功能亢進單胺耗竭DA心理治療與藥物治療均能產(chǎn)生作用雖然起效方式不同，但藥物治療與心理治療聚能引起前額葉皮質(zhì)的功能改善。Lancet.

2012

Mar17;379(9820):1045-55.

心理治療與藥物治療均能產(chǎn)生作用雖然起效方式不同，但藥物治療與20僅覆蓋單胺機制顯然不足——療效不滿意常規(guī)SSRIs治療的臨床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能夠在6周的單藥常規(guī)劑量治療中達到臨床治愈。2-3STARD研究3。采用兩個臨床治愈評價指標：17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分716項抑郁癥狀快速調(diào)查表-自我評價（QIDS-SR16）評分51.AnnInternMed.2008;149:734-750.2.張明園.中華精神科雜志.2013.3.NEnglJMed.

2006Mar23;354(12):1243-52.臨床治愈僅覆蓋單胺機制顯然不足——療效不滿意STARD研究3。采用兩21僅覆蓋單胺機制顯然不足——較多殘留癥狀在即使達到臨床治愈的患者，平均仍存在兩個以上殘留癥狀，最常見的為睡眠障礙（44%）、精力缺乏、認知削弱，均與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)。1-2而這常常導致疾病的慢性化、復燃、社會心理功能難以康復。3

JPsychopharmacol.

2006May;20(3Suppl):29-34.PsychologicalMedicine(2011),41,1165–1174.李凌江.中華精神科雜志.2013.22僅覆蓋單胺機制顯然不足——較多殘留癥狀JPsychopha生物節(jié)律調(diào)控中心SCN下丘腦的室旁核PVN松果體HPA軸皮質(zhì)醇↑CRH↑抑制慢波睡眠SWS；觸發(fā)睡眠覺醒抑制非快眼動睡眠時長NREM；延長覺醒時間自主神經(jīng)系統(tǒng)褪黑素縮短睡眠時間；改善睡眠質(zhì)量光信號5-HT褪黑素GABA:調(diào)控SCN的睡眠-覺醒節(jié)律生物節(jié)律紊亂假說23生物節(jié)律調(diào)控中心下丘腦的室旁核松果體HPA軸皮質(zhì)醇↑CRH生物節(jié)律假說抑郁障礙患者的生物節(jié)律紊亂表現(xiàn)差異很大：1有些患者為時相提前，表現(xiàn)為人睡早、早醒，褪黑素、皮質(zhì)醇、NE提前分泌另有些患者為時相延遲，即入睡困難、晚醒還有些患者為生物節(jié)律的同步異常關(guān)鍵生理周期的崩潰，導致失眠、過度睡眠、覺醒時疲勞、情緒低落和認知削弱。1Lancet.

2011Aug13;378(9791):621-31.正常節(jié)律時相提前時相延遲同步異常體溫皮質(zhì)醇褪黑素24生物節(jié)律假說Lancet.

2011Aug13;378(抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)

睡眠紊亂入睡困難睡眠維持困難早醒

日間警覺性受損疲乏思睡

情緒改變晨起情緒低落

日間活動能力受損精力不足缺乏動力

飲食行為改變食欲缺乏食量減少(正常用餐時間)25抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān) 睡眠紊亂 日間警覺生物節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高一項研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴重程度與抑郁障礙嚴重程度之間的相關(guān)性，研究結(jié)論認為，節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高。1EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.生物節(jié)律紊亂的嚴重程度**生物節(jié)律紊亂程度的評價指標為PAD，指暗光下褪黑素分泌開始時間與睡眠期平均中點的時間間隔。26生物節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高EmensJ,et生物鐘基因與抑郁障礙密切相關(guān)生物節(jié)律主要由生物種基因調(diào)控，人類生物鐘基因已發(fā)現(xiàn)的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下兩個研究為例：西班牙的一項534例情感障礙患者和440例健康對照的研究，以及國內(nèi)南京腦科醫(yī)院的一項研究，均發(fā)現(xiàn)了cry1等在抑郁患者中有顯著的異常表達。JournalofAffectiveDisorders157(2014）Neuropsychopharmacology(2010)35,1279–1289;27生物鐘基因與抑郁障礙密切相關(guān)JournalofAffecGR-dependent(CRH-ACTH-GC)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進假說4.過量的糖皮質(zhì)激素會刺激巨噬細胞遷移抑制因子的表達，從而使免疫細胞對糖皮質(zhì)激素的反應性下降，強化糖皮質(zhì)激素抵抗效應1.應激因素激活HPA軸，導致CRH、ACTH和糖皮質(zhì)激素的過度釋放2.糖皮質(zhì)激素的過度釋放會抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，降低神經(jīng)營養(yǎng)因子的功能，減弱突觸的可塑性3.過量的糖皮質(zhì)激素會使5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的功能增強，導致突觸間5-羥色胺含量降低GR-dependent(CRH-ACTH-GC)下丘腦-垂28HPA軸亢進可能也是導致單胺遞質(zhì)不足的原因之一生物節(jié)律紊亂導致了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進，皮質(zhì)醇分泌節(jié)律消失，出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥，引起從而導致單胺類遞質(zhì)不足。1高皮質(zhì)醇血癥激活酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移化酶激活色氨酸吡咯化酶降解酪氨酸NE合成不足降解色氨酸5-HT合成不足HPA軸亢進顧牛范.神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志.2009.29HPA軸亢進可能也是導致單胺遞質(zhì)不足的原因之一高皮質(zhì)醇血癥激思考一：抑郁障礙的發(fā)病機制各個假說之間并非完全相互獨立，他們分別立足于基因?qū)W、組織學或生化學等不同層面，例如，單胺缺乏是一個原因，還是一個結(jié)果？單純的單胺遞質(zhì)補充，是否能解決抑郁的根本問題？30思考一：抑郁障礙的發(fā)病機制30思考二：新的治療策略提高單胺遞質(zhì)水平調(diào)理重建生物節(jié)律更好痊愈思考二：新的治療策略提高單胺遞質(zhì)水平調(diào)理重建生物節(jié)律更好痊愈31總結(jié)抑郁障礙的病理機制復雜，是多種內(nèi)因和外因綜合作用的結(jié)果?？挂钟糁委焹H覆蓋單胺能假說明顯不足，生物節(jié)律假說同樣發(fā)揮重要作用?？偨Y(jié)323333題目阿戈美拉汀的作用機制抑郁障礙治療新進展及新理念題目阿戈美拉汀的作用機制34阿戈美拉汀具有全新的作用機制阿戈美拉汀對5-HT2c受體有拮抗作用，對褪黑素受體（MT1和MT2）則有激動作用。SMStahl-CNSspectrums,2014。阿戈美拉汀具有全新的作用機制阿戈美拉汀對5-HT2c受體有拮35阿戈美拉汀增加NE和DA釋放的機制示意圖5-HT2C受體在調(diào)節(jié)情緒和應激方面起重要作用。阿戈美拉汀通過5-HT2c受體的拮抗作用，增加NE和DA的釋放。SMStahl-CNSspectrums,2014。阿戈美拉汀增加NE和DA釋放的機制示意圖5-HT2C受體在調(diào)36阿戈美拉汀給藥后迅速提高NE和DA水平阿戈美拉汀通過5-HT2C受體拮抗作用，給藥后約60min達到峰值，顯著增加前額葉皮質(zhì)的NE、DA水平。NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.阿戈美拉汀給藥后迅速提高NE和DA水平阿戈美拉汀通過5-HT37褪黑素、SCN、及生物節(jié)律的關(guān)系NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.褪黑素、SCN、及生物節(jié)律的關(guān)系NatRevDrugD38阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——體溫阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫一周后（T1），體溫節(jié)律逐漸改善，振幅出現(xiàn)增高；持續(xù)治療4周后（T4），體溫振幅回復到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——體溫阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)體溫Eu39阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——內(nèi)分泌阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平2周后（T1），皮質(zhì)醇濃度顯著下降；持續(xù)治療4周后（T4），皮質(zhì)醇回復到了正常水平（Control）。EuropeanNeuropsychopharmacology(2014)24,437-447.皮質(zhì)醇水平（%）40阿戈美拉汀有效恢復生物節(jié)律——內(nèi)分泌阿戈美拉汀有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇阿戈美拉汀通過提高患者慢波睡眠總量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布來改善抑郁癥患者失眠、早醒等障礙，這與通過鎮(zhèn)靜作用改善的睡眠有本質(zhì)區(qū)別。QueraSalvaMA,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2007;10:691–6.SWS持續(xù)時間（分鐘）P=0.009P=0.001P=0.003調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，有效改善睡眠*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）總量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影響REM（快動眼睡眠），提高睡眠效率。41阿戈美拉汀通過提高患者慢波睡眠總量，改善慢波睡眠在各睡眠周期*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05基于調(diào)節(jié)的睡眠改善作用獲益更多在兩項臨床研究中，阿戈美拉汀組顯著改善覺醒、行為完整性以及日間功能。JClinPsychiatry2007;68:1723–1732.IntClinPsychopharmacol.

2011Sep;26(5):252-62.

覺醒行為完整性日間功能42*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P<0.05*P阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效多項測試顯示，超越單純的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉汀能夠取得更全面的抗抑郁療效。BritishJournalofPharmacology(2014)1713604–3619.43阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁療效多項測試顯示，超越單純的褪黑素阿戈美拉汀能夠促進BNDF的表達基于更深層面的研究，也驗證了阿戈美拉汀對于BNDF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的調(diào)節(jié)作用。WorldJBiolPsychiatry.2010;11(2):148–153阿戈美拉汀能夠促進BNDF的表達基于更深層面的研究，也驗證了44阿戈美拉汀能夠改善神經(jīng)可塑性在神經(jīng)可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得較好的研究結(jié)果，無論在前額葉或海馬，阿戈美拉汀均能促進例如BNDF的表達、改善氧化應激信號通路和神經(jīng)再生。BritishJournalofPharmacology(2014)1713604–3619.阿戈美拉汀能夠改善神經(jīng)可塑性在神經(jīng)可塑性的改善方面，阿戈美拉45阿戈美拉汀的歷程NatRevDrugDiscov.

2010Aug;9(8):628-42.46阿戈美拉汀的歷程NatRevDrugDiscov.

2阿戈美拉汀作用機制總結(jié)ExpertOpin.Investig.Drugs(2012)21(10):1503-1522.阿戈美拉汀作用機制總結(jié)ExpertOpin.Invest47題目阿戈美拉汀的作用機制抑郁障礙治療新進展及新理念題目阿戈美拉汀的作用機制48Nature.

2014Nov13;515(7526):181.49Nature.

2014Nov13;515(7526):目前的抗抑郁治療多基于單胺假說選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI）NE和DA再攝取抑制劑（NDRI）NE和特異性5-HT抗抑郁藥（NaSSA）目前的抗抑郁治療多基于單胺假說選擇性5-HT再攝取抑制劑（S50單胺假說回顧經(jīng)典的單胺假說認為，抑郁障礙可能是相關(guān)腦區(qū)中單胺類遞質(zhì)缺乏所致。1《Stahl精神藥理學》.2011.單胺假說回顧《Stahl精神藥理學》.2011.51導致單胺類遞質(zhì)不足的原因很多單胺耗竭受體功能不平衡受體功能亢進正常模型受體功能亢進單胺耗竭DANE5-HT52導致單胺類遞質(zhì)不足的原因很多正常模型受體功能亢進單胺耗竭DA心理治療與藥物治療均能產(chǎn)生作用雖然起效方式不同，但藥物治療與心理治療聚能引起前額葉皮質(zhì)的功能改善。Lancet.

2012

Mar17;379(9820):1045-55.

心理治療與藥物治療均能產(chǎn)生作用雖然起效方式不同，但藥物治療與53僅覆蓋單胺機制顯然不足——療效不滿意常規(guī)SSRIs治療的臨床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能夠在6周的單藥常規(guī)劑量治療中達到臨床治愈。2-3STARD研究3。采用兩個臨床治愈評價指標：17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分716項抑郁癥狀快速調(diào)查表-自我評價（QIDS-SR16）評分51.AnnInternMed.2008;149:734-750.2.張明園.中華精神科雜志.2013.3.NEnglJMed.

2006Mar23;354(12):1243-52.臨床治愈僅覆蓋單胺機制顯然不足——療效不滿意STARD研究3。采用兩54僅覆蓋單胺機制顯然不足——較多殘留癥狀在即使達到臨床治愈的患者，平均仍存在兩個以上殘留癥狀，最常見的為睡眠障礙（44%）、精力缺乏、認知削弱，均與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)。1-2而這常常導致疾病的慢性化、復燃、社會心理功能難以康復。3

JPsychopharmacol.

2006May;20(3Suppl):29-34.PsychologicalMedicine(2011),41,1165–1174.李凌江.中華精神科雜志.2013.55僅覆蓋單胺機制顯然不足——較多殘留癥狀JPsychopha生物節(jié)律調(diào)控中心SCN下丘腦的室旁核PVN松果體HPA軸皮質(zhì)醇↑CRH↑抑制慢波睡眠SWS；觸發(fā)睡眠覺醒抑制非快眼動睡眠時長NREM；延長覺醒時間自主神經(jīng)系統(tǒng)褪黑素縮短睡眠時間；改善睡眠質(zhì)量光信號5-HT褪黑素GABA:調(diào)控SCN的睡眠-覺醒節(jié)律生物節(jié)律紊亂假說56生物節(jié)律調(diào)控中心下丘腦的室旁核松果體HPA軸皮質(zhì)醇↑CRH生物節(jié)律假說抑郁障礙患者的生物節(jié)律紊亂表現(xiàn)差異很大：1有些患者為時相提前，表現(xiàn)為人睡早、早醒，褪黑素、皮質(zhì)醇、NE提前分泌另有些患者為時相延遲，即入睡困難、晚醒還有些患者為生物節(jié)律的同步異常關(guān)鍵生理周期的崩潰，導致失眠、過度睡眠、覺醒時疲勞、情緒低落和認知削弱。1Lancet.

2011Aug13;378(9791):621-31.正常節(jié)律時相提前時相延遲同步異常體溫皮質(zhì)醇褪黑素57生物節(jié)律假說Lancet.

2011Aug13;378(抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)

睡眠紊亂入睡困難睡眠維持困難早醒

日間警覺性受損疲乏思睡

情緒改變晨起情緒低落

日間活動能力受損精力不足缺乏動力

飲食行為改變食欲缺乏食量減少(正常用餐時間)58抑郁障礙的很多癥狀與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān) 睡眠紊亂 日間警覺生物節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高一項研究分析了生物節(jié)律紊亂的嚴重程度與抑郁障礙嚴重程度之間的相關(guān)性，研究結(jié)論認為，節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高。1EmensJ,etal.PsychiatryRes.2009;168:259-61.生物節(jié)律紊亂的嚴重程度**生物節(jié)律紊亂程度的評價指標為PAD，指暗光下褪黑素分泌開始時間與睡眠期平均中點的時間間隔。59生物節(jié)律紊亂越嚴重，抑郁嚴重程度越高EmensJ,et生物鐘基因與抑郁障礙密