基因修飾行業(yè)之南模生物研究報告1.南模生物：基因修飾動物模型產(chǎn)品與技術(shù)服務(wù)上海南方模式生物科技股份有限公司（以下簡稱“南模生物”或“公司”）秉承“編輯基因，解碼生命”為己任，聚焦生命科學(xué)研究和新藥研發(fā)領(lǐng)域。通過以CRISPR/Cas、ES細(xì)胞打靶等基因編輯技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)新為先導(dǎo)，公司打造了以模式生物基因組精準(zhǔn)修飾、基因功能表型分析、藥物篩選與評價為核心的技術(shù)平臺，構(gòu)建了覆蓋人類基因的活體模型資源庫，為人類基因組功能詮釋、疾病發(fā)病機(jī)制闡明和新藥新靶點發(fā)現(xiàn)提供相應(yīng)的研究模型和技術(shù)手段，助力科研單位、創(chuàng)新藥公司及CRO公司提升研發(fā)效率和創(chuàng)新水平。憑借規(guī)模化的模型研發(fā)構(gòu)建能力和豐富的模型資源儲備，公司良好服務(wù)于國家和地方的產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新戰(zhàn)略，先后成為國家科技部“863”計劃生物技術(shù)領(lǐng)域疾病動物模型研發(fā)基地、上海市模式動物工程技術(shù)研究中心、上海市模式生物技術(shù)專業(yè)服務(wù)平臺、上海市比較醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺，是上海市“小巨人”企業(yè)和高新技術(shù)企業(yè)；同時，公司與中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、浙江大學(xué)、清華大學(xué)、北京大學(xué)等著名科所院校，瑞金醫(yī)院、中山醫(yī)院、華山醫(yī)院等知名醫(yī)院，藥明生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、中美冠科等知名創(chuàng)新藥研發(fā)公司和CRO公司建立了良好合作關(guān)系。憑借領(lǐng)先的基因修飾動物模型研發(fā)構(gòu)建能力、豐富的模型儲備和杰出的技術(shù)服務(wù)水平，公司與一批知名的科研客戶和工業(yè)客戶穩(wěn)定合作，形成了領(lǐng)先的行業(yè)地位。公司營業(yè)收入規(guī)模逐年擴(kuò)大，2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-9月，公司營業(yè)收入分別為1.21億元、1.55億元、1.96億元和1.90億元，在公司的收入中，定制化模型、標(biāo)準(zhǔn)化模型、模型繁育、藥效評價及表型分析、飼養(yǎng)服務(wù)為公司的主要業(yè)務(wù)，2020年，幾項業(yè)務(wù)在公司主營業(yè)務(wù)占比分別為21.7%、27.3%、29.06%、9.24%、11.45%，這其中標(biāo)準(zhǔn)化模型業(yè)務(wù)增速較快，2018-2020年同比增速分別為87.36%、83.51%和35.48%，主要得益于公司在CRISPR/Cas技術(shù)方面的迅速發(fā)展。在利潤方面，隨著公司主營業(yè)務(wù)的發(fā)展，公司的各項業(yè)務(wù)逐漸體現(xiàn)出規(guī)模效應(yīng)，2019年度、2020年度和2021年1-9月，公司扣非歸母凈利潤同比增速分別為276.99%、163.82%、65.61%。公司的管理團(tuán)隊在模式動物領(lǐng)域擁有豐富的技術(shù)和管理經(jīng)驗儲備。公司的核心技術(shù)人員費儉、孫瑞林、顧淑萍、王津津、朱海燕均具有博士研究生學(xué)歷。團(tuán)隊耕耘多年，為公司基因敲除模式動物研發(fā)、生產(chǎn)和技術(shù)服務(wù)等方面打下了堅實的技術(shù)。模式動物服務(wù)需要準(zhǔn)確把握客戶需求，公司的總經(jīng)理王明俊曾在多家生物試劑相關(guān)企業(yè)擔(dān)任銷售、市場等方面管理職務(wù)，對科研端和企業(yè)端生物實驗室的需求和服務(wù)模式有深刻的理解和認(rèn)識，工藝客戶部總監(jiān)擁有CRO公司多年的藥效學(xué)評價服務(wù)管理經(jīng)驗，在客戶服務(wù)、特別是藥效學(xué)服務(wù)體系的構(gòu)建和維系方面為公司打下了較好的基礎(chǔ)。2.動物模型行業(yè)概覽2.1模式動物的使用場景藥物研發(fā)方面：在藥物研發(fā)方面，模式動物的主要應(yīng)用場景在臨床試驗前，分藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床前研究（藥學(xué)研究及安全性評價等）階段，主要的目的是對候選藥物進(jìn)行藥效和成藥性進(jìn)行評價。評價需要構(gòu)建多個維度（蛋白、細(xì)胞、動物等）的生物試驗，驗證候選藥物是否真正能產(chǎn)生比較好的效果，這個主要被稱為有效性或者藥效，另一方面，有些候選藥物在體外（就是蛋白和細(xì)胞的維度）試驗中表現(xiàn)很好，但他在人體中并不能達(dá)到靶點位置，這就涉及成藥性（藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性）方面，成藥性團(tuán)隊也是在多個維度（蛋白、細(xì)胞、動物等）建立相關(guān)成藥性的評價指標(biāo)，用各類模型去預(yù)測分子的成藥性質(zhì)。這些評價主要分為體外評價（蛋白、細(xì)胞層面）和體內(nèi)（動物層面）評價，體外評價的最核心特征是高效和高可及性，可以在較短（往往1-3天）就可以完成測試，試驗所需的蛋白或細(xì)胞也相對易得，但相關(guān)評價模型與人體的相關(guān)評價差距較遠(yuǎn)，因此更多在藥物篩選、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段時作相關(guān)候選藥物對比時使用；

體內(nèi)模型與人體的實際情況更為接近，因此在重要的節(jié)點（先導(dǎo)化合物確證，臨床前候選化合物（PCC）提名和確證，臨床前研究）時必須要通過進(jìn)行體內(nèi)試驗確證，體內(nèi)藥效模型的難點在于需要在動物上體現(xiàn)特定靶點的特征，且該模型需要穩(wěn)定表達(dá)，以EGFR突變抑制劑的研發(fā)為例，需要創(chuàng)造穩(wěn)定的EGFR突變動物模型，才能有效反映藥物的治療情況,這也是基因修飾動物模型的重要性所在，對于同類型的靶點，在首次研發(fā)使用后可被研究該靶點的眾多藥物研究者進(jìn)行多次使用，因此標(biāo)準(zhǔn)化模型具有規(guī)模化的潛力。然而，以小鼠及更復(fù)雜動物為代表的動物模型也面臨試驗周期長的問題，不具備在早期進(jìn)行高通量篩選的條件，因此以斑馬魚、線蟲為代表的體積較小的動物有望體現(xiàn)出更高的通量（有可能放置在24、96等多孔板等篩選體系中，可以批量進(jìn)行相關(guān)的篩選），斑馬魚針對其種屬特征也可以在抗血管生成藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物等領(lǐng)域發(fā)揮作用?？蒲蟹矫妫嚎蒲袑用娴氖褂脠鼍氨人幬镅邪l(fā)更為廣泛，藥物研發(fā)只針對候選藥物的評價，科研則會涉及多方面，具體包括已獲批或在研藥物的新機(jī)制研究、新靶點的發(fā)現(xiàn)與確證等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，與藥物研發(fā)相比，定制化的需求會更高，往往涉及基于全新靶點和全新作用機(jī)制的動物模型?；蛐揎梽游锬Ｐ头?wù)產(chǎn)業(yè)鏈概覽?；蛐揎梽游锬Ｐ头?wù)行業(yè)上游為生命科學(xué)工具行業(yè)，包括實驗動物、實驗設(shè)備、實驗試劑、生物信息等領(lǐng)域；下游為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究行業(yè)，包括科所院校、醫(yī)藥公司、CRO公司等研發(fā)活動實施主體。2.2模式動物的行業(yè)規(guī)模全球市場規(guī)模穩(wěn)步增長?；蛐揎梽游锬Ｐ头?wù)行業(yè)隸屬的動物模型服務(wù)行業(yè)，近年來規(guī)模增長較快，發(fā)展前景良好。根據(jù)GMI數(shù)據(jù)，2019年全球動物模型市場規(guī)模約為149億美元，預(yù)計2023年將增至209億美元，2015-2023年CAGR約為9.25%。國內(nèi)動物模型服務(wù)市場規(guī)模有很大提升空間。根據(jù)GMI數(shù)據(jù)，2019年，國內(nèi)動物模型服務(wù)市場規(guī)模約11億美元，預(yù)計2023年將增至15億美元左右；基因修飾動物模型服務(wù)市場約為8億美元，預(yù)計2023年將增至10億美元左右。粗略推算，公司所占市場份額約為3%，反映了分散化的行業(yè)特點。而與國外發(fā)達(dá)市場相比，國內(nèi)動物模型服務(wù)行業(yè)規(guī)模目前還較小，占全球市場總規(guī)模的比例還較低，市場規(guī)模及占比有較大提升空間。基因修飾動物模型服務(wù)是動物模型市場的重要領(lǐng)域。按照使用的構(gòu)建技術(shù)，動物模型市場主要對應(yīng)CRISPR、ES細(xì)胞打靶、顯微注射、核移植等技術(shù)類別。其中，前三類技術(shù)對應(yīng)的為基因修飾動物模型，據(jù)GMI數(shù)據(jù)推算，2019年基因修飾動物模型服務(wù)市場規(guī)模約為100億美元，預(yù)計2023年將增至141億美元，占動物模型服務(wù)市場規(guī)模約67%；2015-2023年CAGR約為9.34%，規(guī)模增速略高于動物模型服務(wù)市場。公司所從事的基因修飾動物模型服務(wù)，是最主要的動物模型服務(wù)領(lǐng)域，具有廣闊的市場空間和持續(xù)的增長趨勢。2.3模式動物的全球代表性公司模式動物的需求隨著業(yè)務(wù)模式和研究方式的變化逐漸轉(zhuǎn)變，在CRISPR/Cas、ES細(xì)胞打靶技術(shù)成熟之前，科學(xué)研究者更多購買野生型小鼠，隨著相關(guān)基因編輯技術(shù)的成熟，基因編輯的小鼠可以有效提高科研人員的試驗效率，有望通過高效的供應(yīng)體系和豐富的品系布局加速科研單位和相關(guān)制藥企業(yè)/CRO公司的研發(fā)活動。全球模式動物的代表性公司主要有JacksonLaborotary，Charlesriver和Taconic，其中JacksonLaborotary和Taconic主要針對模式動物的相關(guān)服務(wù)，Charlesriver則以野生鼠為核心業(yè)務(wù)、基因編輯小鼠為補(bǔ)充，構(gòu)建了基于動物的一體化動物供應(yīng)+CRO服務(wù)體系。JacksonLaborotary美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的非營利性研究機(jī)構(gòu)，成立于1929年，是當(dāng)前全球保有各類大小鼠品系最多的機(jī)構(gòu)，主要從事功能基因組及人類疾病機(jī)制相關(guān)的基礎(chǔ)研究，同時對外出售保有的動物品系及提供相關(guān)技術(shù)服務(wù)，其JAX小鼠已成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2019年營業(yè)收入為4.41億美元。目前JAX擁有2200多名員工，可為全球提供超過11000種品系的具有明確基因背景的小鼠。JAX既擁有由美國國家癌癥研究所(NationalCancerInstitute)指定的癌癥中心(CancerCenter)，也同時擁有由美國國立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth)資助的研究老齡相關(guān)病、阿爾茨海默氏病、精準(zhǔn)遺傳學(xué)及成癮疾病的研究所。CharlesriverCharlesRiver是全球知名的CRO公司和動物模型服務(wù)提供商，發(fā)展歷史悠久，業(yè)務(wù)范圍廣泛，具有全球領(lǐng)先的研發(fā)實力和產(chǎn)品服務(wù)體系，其主營業(yè)務(wù)包括動物模型、藥物發(fā)現(xiàn)及安全評價CRO服務(wù)等。CharlesRiver2020財年實現(xiàn)營業(yè)收入29億美元，其中動物模型相關(guān)收入為6億美元，占營業(yè)收入的比重為20%左右。CharlesRiver提供的產(chǎn)品主要是藥物研究常用的野生型及自發(fā)突變型動物模型，基因修飾動物模型相關(guān)收入占比不高，且品種較少。根據(jù)CharlesRiver官網(wǎng)，其目前約包含2000余種基因敲除動物模型（Study-readyknockoutmousemodels）。TaconicBiosciences美國知名公司，成立于1952年，供應(yīng)其保有的野生型、自發(fā)突變及基因修飾大小鼠品系，可為客戶提供特定基因修飾品系的定制和繁育，接受表型及藥物藥效的委托研究。在美國和歐洲共設(shè)立有三個實驗室和六個飼養(yǎng)設(shè)施，可為全球提供動物模型及技術(shù)服務(wù)。2019年營收為2.02億美元。根據(jù)Taconic官網(wǎng)，公司有近4500種經(jīng)典和基因改造的小鼠和大鼠。3.公司核心業(yè)務(wù)公司已研發(fā)出多樣化的動物模型。公司主要提供基因修飾動物模型產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)，模型產(chǎn)品主要應(yīng)用于基礎(chǔ)科學(xué)研究和藥物開發(fā)，技術(shù)服務(wù)主要應(yīng)用于基因功能表型分析、靶點驗證、藥物發(fā)現(xiàn)及評價等。自成立以來，在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病、代謝性疾病、炎癥、罕見病等基因功能研究和藥物研發(fā)領(lǐng)域，公司已累計研發(fā)出各類基因修飾動物模型超過10,000種。其中，公司自主研發(fā)模型超過6000種，尤其在PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD47、TIGIT等免疫檢查點、APOE4型阿爾茲海默癥、A/B型血友病等前沿、重點的疾病研究領(lǐng)域，均建立了人源化小鼠及相關(guān)疾病模型，得到科研單位和藥物研發(fā)企業(yè)的廣泛應(yīng)用。公司與各大知名機(jī)構(gòu)建立了深厚的合作關(guān)系。憑借規(guī)模化的模型研發(fā)構(gòu)建能力和豐富的模型資源儲備，公司良好服務(wù)于國家和地方的產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新戰(zhàn)略，先后成為國家科技部“863”計劃生物技術(shù)領(lǐng)域疾病動物模型研發(fā)基地、上海市模式動物工程

技術(shù)研究中心、上海市模式生物技術(shù)專業(yè)服務(wù)平臺、上海市比較醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺，是上海市“小巨人”企業(yè)和高新技術(shù)企業(yè)；同時，公司與中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、浙江大學(xué)、清華大學(xué)、北京大學(xué)等著名科所院校，瑞金醫(yī)院、中山醫(yī)院、華山醫(yī)院等知名醫(yī)院，藥明生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、中美冠科等知名創(chuàng)新藥研發(fā)公司和CRO公司建立了良好合作關(guān)系?；蛐揎梽游锬Ｐ蛻?yīng)用場景豐富?；蛐揎梽游锬Ｐ拖抵敢阅Ｊ缴餅檩d體，利用基因編輯技術(shù)將目的DNA片段導(dǎo)入或刪除修改內(nèi)源基因，而構(gòu)造出的能夠模擬人類特定生理、病理、細(xì)胞特征的生物模型。模式生物是指應(yīng)用于科學(xué)研究，用于揭示某種具有普遍規(guī)律生命現(xiàn)象的生物物種。相較于野生型的模式生物，基因修飾模式生物能夠?qū)δ繕?biāo)基因開展功能缺失或功能獲得的研究，達(dá)到對人類生理或病理更精確的模擬，因此更適合作為研究人類基因功能和人類疾病致病機(jī)制探索的實驗?zāi)Ｐ汀９臼褂玫哪Ｊ缴锇ù笫?、小鼠、斑馬魚、線蟲等。公司生產(chǎn)的基因修飾動物模型主要指基因修飾小鼠模型。模式生物是指應(yīng)用于科學(xué)研究及藥物研發(fā)、揭示某種具有普遍規(guī)律生命現(xiàn)象的生物物種，被稱為"活的試劑"，有著不可替代的作用。小鼠是和人類基因組高度同源的哺乳動物，組織器官結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能與人類相似，世代周期短，繁殖能力強(qiáng)，且已完成全基因組測序，基因組改造的技術(shù)手段相對成熟，是運用最為廣泛的一類模式生物。3.1基于模型構(gòu)建優(yōu)勢，提供有針對性的動物模型及服務(wù)與一般CRO公司相比，公司充分利用其在模型構(gòu)建上的優(yōu)勢，能夠針對性地提供多類別疾病動物模型，開展精準(zhǔn)藥物的藥效試驗服務(wù)。相關(guān)藥效分析與評價服務(wù)有：利用多靶點人源化小鼠模型進(jìn)行藥效分析與評價服務(wù)。T細(xì)胞免疫檢查點能夠通過提高或者降低免疫信號來調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。研究表明，許多癌細(xì)胞通過表達(dá)作用于某些特定免疫檢查點的蛋白，抑制T細(xì)胞的殺傷性進(jìn)而發(fā)生免疫逃逸；反之，若使用藥物阻斷腫瘤細(xì)胞蛋白與T細(xì)胞免疫檢查點結(jié)合，T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞功能將能夠恢復(fù)。因此，免疫檢查點抑制劑開發(fā)已成為癌癥治療藥物研發(fā)中最熱門的方向之一。公司自主研發(fā)的PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT等免疫檢查點人源化小鼠模型及靶點基因人源化鼠源腫瘤細(xì)胞系，可用于免疫調(diào)節(jié)類藥物的藥效分析與評價，適用范圍涵蓋單抗、雙抗、多種生物療法聯(lián)用、溶瘤病毒、細(xì)胞治療等；應(yīng)用領(lǐng)域包含離體、體內(nèi)藥理藥效研究、生物標(biāo)記物分析、藥代動力學(xué)研究及毒性/安全性測試等。高通量抗腫瘤藥物體內(nèi)篩選——抗血管生成藥物。血管生成是癌癥治療的關(guān)鍵靶點。目前大量研究證實，斑馬魚是較為理想的血管生物學(xué)研究以及抗腫瘤血管生成藥物評價模型。利用血管標(biāo)記熒光的轉(zhuǎn)基因斑馬魚體節(jié)間血管（ISV）生成模型，可快速進(jìn)行抗血管生成藥物的藥效學(xué)定量評價或者目標(biāo)基因的血管生物學(xué)功能研究，并成功實現(xiàn)在96孔板或者384孔板中進(jìn)行抗血管新藥或者新藥靶點的體內(nèi)高通量和高內(nèi)涵篩選。公司提供的產(chǎn)品及技術(shù)服務(wù)主要以小鼠、大鼠為載體，市場容量廣闊。按照使用的動物類別，2019年小鼠模型的全球市場規(guī)模約為76億美元，預(yù)計2023年將增至105億美元，占總市場規(guī)模比例約為50%，是動物模型最主要使用的模式生物載體；除小鼠模型外，以大鼠、猴子為載體的動物模型亦有一定的市場份額，2019年規(guī)模均為12億美元左右。3.2多樣化的基因修飾動物模型產(chǎn)品：種類多樣化，滿足需求定制化按照產(chǎn)品業(yè)務(wù)類別的不同，基因修飾動物模型產(chǎn)品可分為定制化模型和標(biāo)準(zhǔn)化模型。定制化模型是根據(jù)不同的客戶需求定制的產(chǎn)品。定制化模型產(chǎn)品系在客戶提供目標(biāo)基因信息、策略建議的基礎(chǔ)上，按照客戶的個性化需求完成策略設(shè)計、模型構(gòu)建，并向客戶交付可穩(wěn)定遺傳的基因修飾動物模型。公司目前已累計為客戶提供了超過5000種的定制化模型，積累了深厚的定制化模型開發(fā)經(jīng)驗。標(biāo)準(zhǔn)化模型是公司自主開發(fā)制作的產(chǎn)品。標(biāo)準(zhǔn)化模型產(chǎn)品系基于公司根據(jù)市場需求和自身的先導(dǎo)研究，自主研發(fā)構(gòu)建可供客戶選用的基因修飾動物模型，累計超過6000種。按照用途的不同，標(biāo)準(zhǔn)化模型產(chǎn)品可分為藥效評價模型、引種模型、工具模型等類別。藥效評價模型系用于靶點驗證、藥物安全性測試、藥代動力學(xué)研究等用途的模型，近年來需求呈上升趨勢，是標(biāo)準(zhǔn)化模型的主要類別；引種模型主要服務(wù)于科研客戶基因功能研究和藥物創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)；工具鼠模型主要用于條件敲除修飾模型的交配繁育。公司通過對基因功能、疾病機(jī)制、靶點作用等相關(guān)課題開展先導(dǎo)性、基礎(chǔ)性研究，研制了一系列契合生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究和生物醫(yī)藥

前沿領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化模型，部分模型如下：（1）

NOD-PrkdcscidIl2rgem1/Smoc---重度免疫缺陷小鼠模型。該重度免疫缺陷小鼠模型通過對NODSCID小鼠的Il2rg基因進(jìn)行敲除得到。由于缺失成熟的T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞，該模型和傳統(tǒng)的免疫缺陷小鼠裸鼠模型相比，免疫缺陷程度更高，更加適宜于作為異種細(xì)胞移植的載體，目前已廣泛應(yīng)用在人類腫瘤細(xì)胞系、臨床腫瘤組織接種以及人類造血干細(xì)胞移植中。（2）C57BL/6-Pdcd1em1(hPDCD1)/Smoc,C57BL/6-Cd274em1(hPD-L1)Smoc---PD-1,PD-L1人源化小鼠模型。該人源化小鼠模型系將編碼人PD-1/PD-L1的DNA片段插入到鼠同源基因的啟動子下得到：通過表達(dá)人源PD-1/PD-L1分子，可用于針對人PD-1/PD-L1靶點藥物的藥效驗證。PD-1/PD-L1是腫瘤免疫療法中應(yīng)用最成功的靶點之一，目前已有多個針對此靶點的單抗類藥物上市，同時還有大量針對該靶點的聯(lián)用藥物或新適應(yīng)癥拓展處于試驗階段。公司的PD-1/PD-L1單、雙人源化小鼠模型為相應(yīng)的單抗、雙抗類藥物提供了重要的藥效評價模型，部分產(chǎn)品已在

信達(dá)生物的PD-1藥物研發(fā)中得到使用。（3）C57BL/6-Sirpαtm2(hSIRPA)Cd47em1(hCD47)/Smoc---SIRPA/CD47雙人源化小鼠模型。該雙人源化小鼠模型分別對小鼠Sirpa和Cd47基因編碼蛋白的胞外區(qū)進(jìn)行人源化改造，改造后的雙人源化小鼠表達(dá)的SIRPA和CD47蛋白可以為針對人源SIRPA或CD47的大分子藥物所識別，可用于針對SIRPA/CD47信號通路靶點藥物的藥效驗證。（4）C57BL/6-Atg5em2(flox)Smoc條件敲除小鼠模型。該條件敲除小鼠模型系在小鼠Atg5基因外顯子3的兩側(cè)分別插入loxp位點獲得。Atg5基因是自噬過程中的關(guān)鍵蛋白，該模型小鼠可用于特定組織或細(xì)胞中特異性敲除Atg5基因，研究該基因在該類組織或細(xì)胞特定生理病理條件下的功能。3.3基于模型的繁育業(yè)務(wù)模型繁育業(yè)務(wù)是公司基于模型提供繁育生物的服務(wù)。模型繁育業(yè)務(wù)系指公司利用客戶委托定制的基因修飾動物模型或者客戶提供的已有基因修飾動物模型，通過自然繁育方式或者輔助生殖繁育方式，在特定的周期內(nèi)，向客戶交付特定基因型模型產(chǎn)品的業(yè)務(wù)。該業(yè)務(wù)具體包括：自然繁育，輔助生殖繁育和SPF凈化等。公司通過模型繁育業(yè)務(wù)，能夠一次性或分批次為客戶交付指定數(shù)量的特定基因型的模型品系，有效解決客戶在基因型鑒定、擴(kuò)繁周期、動物品質(zhì)、運營管理上面臨的技術(shù)或成本障礙，提高其研究效率。3.4基因修飾技術(shù)與產(chǎn)業(yè)深度融合基于CRISPR/Cas系統(tǒng)的基因修飾技術(shù)。CRISPR/Cas系統(tǒng)是細(xì)菌和古細(xì)菌在長期演化過程中形成的一種適應(yīng)性免疫防御機(jī)制，用來對抗入侵的病毒及外源DNA。CRISPR/Cas系統(tǒng)可以在真核細(xì)胞中通過在目的位點造成雙鏈DNA斷裂，大幅提高該位點發(fā)生同源重組的效率，實現(xiàn)基因的精準(zhǔn)編輯，目前已是基因修飾的前沿、主流技術(shù)之一。公司基于該技術(shù)，開發(fā)了可以顯著提高重組效率的Inhibitor-EnhancedReCombinationsystem(IERC)系統(tǒng)和Tet-basedEnhancedReCombinationsystem(TERC)系統(tǒng)，提高了基因修飾動物模型的研發(fā)效率?；贓S細(xì)胞打靶的基因修飾技術(shù)。小鼠胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）具有向各種組織類型細(xì)胞分化、發(fā)育的全能性。ES細(xì)胞在體外針對目的基因進(jìn)行基因遺傳操作后，獲得的陽性胚胎干細(xì)胞克隆通過囊胚注射并重新植入小鼠子宮，發(fā)育成目的基因修飾的小鼠。公司基于該項技術(shù)建立了多種不同背景的小鼠胚胎干細(xì)胞品系，針對不同項目類型開發(fā)了多種通用打靶載體，可以提供普通敲除、條件敲除、基因點突變、基因敲入等全產(chǎn)品線的服務(wù)。公司核心技術(shù)、研發(fā)成果與行業(yè)技術(shù)的發(fā)展趨勢深度融合。公司目前主要利用基于CRISPR/Cas系統(tǒng)和ES細(xì)胞打靶技術(shù)的自主核心技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)。其中，基于CRISPR/Cas系統(tǒng)的技術(shù)包括抑制劑重組增強(qiáng)系統(tǒng)（IERC）和載體重組增強(qiáng)系統(tǒng)，基于ES細(xì)胞打靶的技術(shù)主要為小鼠ES細(xì)胞無血清培養(yǎng)基體系。CRISPR/Cas技術(shù)近年來一直處于快速發(fā)展階段，不斷有新的研究成果出現(xiàn)，連續(xù)多年被

Nature評為最有前景的技術(shù)之一，在2015年被Science評為技術(shù)突破第一名，在2014年和2016年被麻省理工科技評論評為10項突破技術(shù)之一，2020年諾貝爾化學(xué)獎亦授予CRISPR/Cas9的發(fā)現(xiàn)者。4.競爭優(yōu)勢4.1成熟的研發(fā)體系完善的模式生物基因修飾模型研發(fā)平臺和研究分析體系。公司專注于基因修飾動物模型產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)研發(fā)體系的構(gòu)建，自成立以來逐步建立完善了小鼠、大鼠、斑馬魚和線蟲的基因修飾模型研發(fā)體系，實現(xiàn)了從基因信息分析到模型構(gòu)建的一站式研發(fā)模式，利用多層次的模式生物體系建立了系統(tǒng)的基因功能體外分析、動物模型研發(fā)、體內(nèi)表型分析和動物藥效評價的人類基因功能研究和新藥發(fā)現(xiàn)的科研服務(wù)能力。智能化基因修飾方案設(shè)計平臺。針對定制項目方案設(shè)計的生物信息學(xué)分析環(huán)節(jié)，公司建立了SmartEddi系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用強(qiáng)大的基因組數(shù)據(jù)挖掘功能，根據(jù)基因結(jié)構(gòu)、修飾方式以及模型構(gòu)建策略，采用精準(zhǔn)算法對客戶定制化要求深入分析，即時出具基因修飾產(chǎn)品的設(shè)計方案，使客戶隨時隨地快速查詢所需信息，同時使有關(guān)的設(shè)計人員掌握項目分析情況，減輕分析方案的工作壓力，大大提高項目執(zhí)行效率。4.2豐富的研發(fā)經(jīng)驗核心技術(shù)人員及研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)驗豐富。公司自2000年成立以來，一直致力于基因修飾動物模型研發(fā)，截至目前，公司研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)化模型數(shù)量超過6,000種，人源化小鼠模型接近300種。公司董事長、核心技術(shù)人員費儉于1999年獲得國務(wù)院特殊津貼，于2006年被評為上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（A類）。作為公司研發(fā)方向的主要負(fù)責(zé)人，費儉主導(dǎo)和參與了公司各核心技術(shù)的立項和項目實施。公司其他核心技術(shù)人員均具備豐富的動物模型研發(fā)或動物模型技術(shù)相關(guān)經(jīng)驗。4.3創(chuàng)新藥研發(fā)的藥效評價動物模型藥效評價服務(wù)優(yōu)勢。公司緊跟國際腫瘤免疫治療藥物研發(fā)趨勢，針對腫瘤免疫治療的主流靶點，如PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD47等，系統(tǒng)性地建立了超過300種人源化小鼠品系，廣泛地應(yīng)用于腫瘤免疫治療動物模型藥效評價領(lǐng)域。公司長期與藥明生物、中美冠科等知名CRO公司，以及恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等知名創(chuàng)新藥企業(yè)合作，形成了較強(qiáng)的藥效評價服務(wù)優(yōu)勢。4.4成熟的銷售團(tuán)隊及本地化服務(wù)優(yōu)勢公司主要從事基因修飾動物模型及相關(guān)技術(shù)服務(wù)相關(guān)業(yè)務(wù)，具有所涉學(xué)科多、技術(shù)發(fā)展快、領(lǐng)域新、模型品種增長迅速、科研應(yīng)用場景多變的特點。對于客戶而言，公司提供的產(chǎn)品有別于客戶采購的多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)類別、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、同質(zhì)化的研發(fā)、生產(chǎn)用材（例如普通試劑耗材等），而具備專業(yè)性、定制性等特征。上述業(yè)務(wù)特點導(dǎo)致行業(yè)內(nèi)公司需維持銷售團(tuán)隊及支持團(tuán)隊。公司建立了成熟穩(wěn)定、學(xué)歷層次較高、規(guī)模較大的銷售團(tuán)隊。4.5SPF級實驗動物生產(chǎn)運營管理體系基因修飾動物模型的產(chǎn)品質(zhì)量對于科學(xué)實驗研究而言至關(guān)重要，產(chǎn)品質(zhì)量則很大程度上取決于動物設(shè)施管理。公司高度重視模型產(chǎn)品質(zhì)量，通過引進(jìn)四級過濾系統(tǒng)、全新風(fēng)模式以及生物安全型IVC籠具，不斷優(yōu)化動物設(shè)施；通過完善技術(shù)員、區(qū)域主管、設(shè)施主管、獸醫(yī)巡視體系，從嚴(yán)供應(yīng)商審核、新進(jìn)動物檢疫、繁殖群檢測等環(huán)節(jié)，保證了SPF設(shè)施的安全、穩(wěn)定運行。通過上述措施，公司動物設(shè)施已獲得國際實驗動物評估委員會的認(rèn)可，取得AAALAC認(rèn)證。此外，公司建立了設(shè)施先進(jìn)的“小鼠醫(yī)院”，通過配備性能先進(jìn)的血液生化檢測儀、代謝籠、小鼠活體成像、小鼠CT、流式細(xì)胞儀等儀器設(shè)備，能夠?qū)π∈筮M(jìn)行血常規(guī)、血液生化指標(biāo)、代謝指標(biāo)、行為指標(biāo)等各項檢測，便于客戶獲得實驗樣品的及時檢測和小鼠表型的及時分析。4.6優(yōu)質(zhì)的客戶資源公司秉持以客戶需求為中心的理念，持續(xù)為市場提供質(zhì)量穩(wěn)定、種類豐富的產(chǎn)品和技術(shù)服務(wù)，積累了一批優(yōu)質(zhì)客戶資源，并與中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、浙江大學(xué)、清華大學(xué)、北京大學(xué)等著名科所院校，瑞金醫(yī)院、中山醫(yī)院、華山醫(yī)院等知名醫(yī)院，藥明生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、中美冠科等知名創(chuàng)新藥研發(fā)公司和CRO公司均建立了良好合作關(guān)系。從公司的客戶結(jié)構(gòu)可見，中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、科洛恩生物（下屬企業(yè)中美冠科）穩(wěn)定在前五大客戶中，形成了較好的客戶粘性。另一方面，公司前五大客戶在收入貢獻(xiàn)中的占比逐年降低，2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，公司前五名客戶合計銷售額占當(dāng)期銷售總額的比例分別為37.03%、35.41%、29.92%和24.79%，客戶集中度整體不高，隨著客戶群體的逐漸拓展，公司有望持續(xù)實現(xiàn)收入的快速增長。此外，公司在海外銷售方面也進(jìn)入加速期，2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，公司外銷主營收入分別為199.25萬元、443.78萬元、1,075.87萬元、868.30萬元，公司外銷收入以標(biāo)準(zhǔn)化模型和定制化模型為主，主要系公司具備成熟的基因修飾動物模型品系庫和較強(qiáng)的模型構(gòu)建能力，相關(guān)產(chǎn)品的實驗應(yīng)用效果良好，市場需求旺盛。2020年和2021年1-6月公司外銷的第一大客戶為美國基因編輯公司APPLIEDSTEMCELL，分別占當(dāng)期公司主營業(yè)務(wù)銷售額的1.32%和1%。5.財務(wù)分析收入分析：2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，公司主營業(yè)務(wù)收入分別為12,084.97萬元、15,417.89萬元、19,556.45萬元、12153.62元。2018-2020年，公司主營業(yè)務(wù)收入年復(fù)合增長率為27.21%。公司主營業(yè)務(wù)突出，其他業(yè)務(wù)收入金額和占比均較小。具體業(yè)務(wù)而言，2019年定制化模型收入4,006.48萬元較2018年減少487.56萬元，主要系行業(yè)技術(shù)升級所帶來的單價下降所致。近年來，CRISPR基因編輯技術(shù)在行業(yè)內(nèi)逐步廣泛應(yīng)用，該項技術(shù)應(yīng)用令基因編輯效率提升、成本下降，間接引致定制化模型的價格水平隨之逐步回落并趨于穩(wěn)定。2020年，定制化模型收入4,248.03萬元，較2019年回升241.55萬元，訂單價格水平逐步穩(wěn)定，平均項目單價較2019年小幅下降0.32萬元/項（下降5.99%），同時，公司定制化模型市場需求持續(xù)旺盛，項目訂單量較2019年較大幅度增長96項（增加12.80%）。2021年1-6月，定制化模型收入略有減少，主要系：一方面，上半年因春節(jié)及寒假科研機(jī)構(gòu)停工影響，完成項目數(shù)量相對減少；另一方面，公司模型品系庫不斷豐富，標(biāo)準(zhǔn)化模型對市場需求的覆蓋日益擴(kuò)大。在標(biāo)準(zhǔn)化模型方面，公司近年來加大研發(fā)投入，大力擴(kuò)充標(biāo)準(zhǔn)化模型品系，能夠為各類工業(yè)、科研客戶提供更便捷、更低價的模型產(chǎn)品，因此標(biāo)準(zhǔn)化模型相關(guān)收入在2018-2020年增速較快。模型繁育方面，2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，公司相關(guān)收入分別為3,734.91萬元、4,934.97萬元、5,682.48萬元、3,272.50萬元，逐年增加。主要系客戶在此前長期合作過程中，對于公司提供基因修飾模型的技術(shù)能力、工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量、模型管理體系較為認(rèn)可，因此當(dāng)客戶出現(xiàn)模型擴(kuò)繁方面的需求時，其業(yè)務(wù)訂單繼續(xù)交予公司執(zhí)行，系對過往高質(zhì)量良好合作的延續(xù)和深化。藥效評價及表型分析方面，2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，藥效評價及表型分析的收入分別為589.10萬元、878.53萬元、1,807.68萬元、1,789.04萬元，其中項目完成數(shù)量分別為278項、321項、388項、360項，且單價5萬以上的項目占比由2018年的14.03%提升至2021年1-6月的30.83%，呈快速增長趨勢。公司基于自身基因修飾動物模型研發(fā)方面的優(yōu)勢，在藥效評價及表型分析服務(wù)領(lǐng)域積極拓展，為客戶提供更為全面的綜合服務(wù)。飼養(yǎng)服務(wù)方面，2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，飼養(yǎng)服務(wù)的收入分別為433.53萬元、1,168.04萬元、2,239.97萬元、1,246.11萬元。隨著公司基因編輯動物模型產(chǎn)品及服務(wù)能力的逐步提升，公司與客戶間的信賴、依存關(guān)系逐步建立，飼養(yǎng)服務(wù)需求增長態(tài)勢較好。其他模式生物技術(shù)服務(wù)方面，其他模式生物技術(shù)服務(wù)收入分別為316.26萬元、348.65萬元、233.86萬元和88.58萬元，占主營業(yè)務(wù)收入的比重分別為2.62%、2.26%、1.20%和0.73%，主要包括胚胎凍存、細(xì)胞系構(gòu)建、線蟲實驗等收入。近年來公司集中發(fā)展基因修飾動物模型產(chǎn)品和衍生的模型繁育、藥效評價及表型分析和飼養(yǎng)服務(wù)等核心業(yè)務(wù)，其他模式生物技術(shù)服務(wù)業(yè)務(wù)量有所減少。毛利率分析：2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，公司綜合毛利率分別為44.32%、50.55%、60.34%和63.74%，持續(xù)增長。公司收入持續(xù)高速增長，2018年度毛利率較低主要系當(dāng)期成本較高所致。2018年度，公司金科路生產(chǎn)基地開始支付技術(shù)服務(wù)費，半夏路生產(chǎn)基地裝修完成后投入使用新增裝修攤銷費、折舊費，半夏路生產(chǎn)基地擴(kuò)充業(yè)務(wù)人員增加人工費用，三項合計導(dǎo)致當(dāng)年綜合成本提升較大。2019年及2020年，公司業(yè)務(wù)規(guī)模良性擴(kuò)張，通過規(guī)?；?yīng)抵減了2018年度的成本增長，因此毛利率水平持續(xù)提升。2019年度、2020年度及2021年1-9月，定制化模型、標(biāo)準(zhǔn)化模型和模型繁育毛三類業(yè)務(wù)毛利率呈上升趨勢，其主要原因系隨著公司業(yè)務(wù)規(guī)模持續(xù)提升，規(guī)模效應(yīng)逐步體現(xiàn)。2019年度，定制化模型收入下降而毛利率穩(wěn)中有升，主要系CRISPR基因編輯技術(shù)在行業(yè)內(nèi)逐步廣泛應(yīng)用，該項技術(shù)應(yīng)用令基因編輯效率提升、成本下降，間接引致定制化模型的價格水平隨之逐步回落并趨于穩(wěn)定。2020年度和2021年1-6月，定制化模型毛利率持續(xù)提升，主要系公司在CRISPR技術(shù)及應(yīng)用層面的提升，帶動各項資源消耗的降低，從而降低了生產(chǎn)成本。2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，藥效評價及表型分析毛利率分別為43.06%、27.31%、58.36%、69.74%，該類服務(wù)個性化差異較大，故毛利率存在差異。2020年度開始，公司積極拓展CRO相關(guān)服務(wù)，藥效評價和表型分析的市場需求旺盛，項目單價整體水平逐漸提升，且公司規(guī)模效應(yīng)影響下，成本變動相對平穩(wěn)，故相關(guān)服務(wù)毛利率提升。2018年度、2019年度、2020年度和2021年1-6月，飼養(yǎng)服務(wù)毛利率分別為77.94%、73.51%、76.70%、76.06%，處于較高水平。飼養(yǎng)服務(wù)收入及其占比持續(xù)提升，主要原因系客戶已逐步建立對公司產(chǎn)品質(zhì)量、模型管理體系方面的信賴，在購買公司模型產(chǎn)品、藥效評價及表型分析服務(wù)外，還委托公司執(zhí)行動物模型的飼養(yǎng)管理，且相關(guān)需求持續(xù)增長。2018-2020年，公司的綜合毛利率整體低于集萃藥康，其主要原因系公司制造費用較高所致：（1）公司生產(chǎn)基地多采用租金或動物綜合管理服務(wù)費形式支付。2018年-2020年，公司各年租金、動物綜合管理服務(wù)費合計金額分別為1,361.15萬元、1,597.69萬元、1,959.40萬元。而集萃藥康在2018-2020年核心生產(chǎn)基地享受免租。（2）公司與集萃藥康生物資產(chǎn)核算存在差異。公司不存在生產(chǎn)性生物資產(chǎn)和消耗性生物資產(chǎn)，小鼠相關(guān)的飼養(yǎng)繁育成本歸集至營業(yè)成本核算。而集萃藥康將繁殖種鼠和存欄待售的庫存鼠分別計入生產(chǎn)性生物資產(chǎn)和消耗性生物資產(chǎn)，將生產(chǎn)性生物資產(chǎn)資本化時點后的相關(guān)支