苦參素抗病毒和抗肝纖維化的基礎(chǔ)和臨床研究孫雪梅讓我們來(lái)認(rèn)識(shí)苦參素

苦參素，即氧化苦參堿，是由中藥苦豆子中提取的一種生物堿，苦參素注射液及其膠囊中含有氧化苦參堿98%以上。是草藥中有效成分被純化的“三素”之一。（另有黃連素、青蒿素）苦參素為什么受青睞？●我們的國(guó)寶●資源豐富●產(chǎn)品純化●抗病毒和抗肝纖維化效果確實(shí)苦參素的作用一、直接抗病毒作用

能抑制含有HBV基因的HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBeAg和HBsAg，對(duì)二者的抑制率分別達(dá)93%和63%，并且細(xì)胞毒性低?？鄥⑺氐淖饔每鄥⑺氐淖饔每鄥⑺氐淖饔每鄥⑺氐淖饔枚?、苦參素對(duì)乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠乙肝抗原表達(dá)的影響我們采用乙型肝炎病毒全基因組轉(zhuǎn)基因小鼠為動(dòng)物模型，進(jìn)行了苦參素對(duì)乙型肝炎病毒作用的研究?？鄥⑺氐淖饔貌煌瑒┝垦趸鄥A作用30天后小鼠肝內(nèi)

HBsAg、HBcAg免疫組化結(jié)果苦參素的作用不同劑量氧化苦參堿作用30天后小鼠肝臟內(nèi)HBeAg的ELISA定量檢測(cè)結(jié)果苦參素的作用結(jié)論：苦參素可以降低乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)的HBsAg及HBeAg含量，并且對(duì)兩者抑制作用一致，增大劑量和延長(zhǎng)療程，不能進(jìn)一步提高療效，60d時(shí)小鼠肝內(nèi)乙型肝炎病毒基因表達(dá)又逐漸恢復(fù)到原來(lái)水平，可能同轉(zhuǎn)基因小鼠處于免疫耐受狀態(tài)有關(guān)。

苦參素的作用三、抑制膠原活動(dòng)度及抗肝纖維化作用

氧化苦參堿對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷及肝纖維化影響的研究表明：OM可明顯降低大鼠血清ALT、TNF-、IV-C、HA水平及肝內(nèi)纖維組織含量，在一定范圍內(nèi)增加劑量可明顯提高療效?？鄥⑺氐淖饔?/p>

大鼠（n=6）血清Ⅳ-C、HA及纖維組織含量變化組別Ⅳ-C(ng/ml)HA(ng/ml)S-F正常對(duì)照組15.336.2298.6719.950.910.64模型組91.5025.72306.0030.8912.742.98OM30mg組71.8324.86236.3366.87

*

9.83

2.10**OM60mg組24.3311.48**119.5032.34

**3.790.64***:p<0.05,**:p<0.01,治療組vs模型組*:p<0.05,**:p<0.01,60mg組vs30mg組OM為氧化苦參堿S-F為肝內(nèi)纖維組織含量(面積密度)苦參素的作用大鼠（n=6）血清ALT及TNF-含量變化組別ALT(IU/L)TNF-(ug/ml)正常對(duì)照組84.5016.570.7540.179模型組296.1743.131.7690.593OM30mg組222.5051.34

*

1.5380.459OM60mg組149.3353.32**0.884

0.301***:p<0.05,**:p<0.01,治療組vs模型組*:p<0.05,**:p<0.01,60mg組vs30mg組OM為氧化苦參堿“保肝”作用降低ALT水平，利膽退黃組織學(xué)上炎性壞死明顯減輕抑制巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子促進(jìn)肝臟細(xì)胞微粒體增生，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高cAMP水平穩(wěn)定肝臟細(xì)胞膜，改善肝細(xì)胞代謝活性。苦參素的作用升高白細(xì)胞作用對(duì)化療、放療所致的白細(xì)胞減少有明顯治療作用，總有效率達(dá)85%以上。臨床上發(fā)現(xiàn)對(duì)部分肝功能失代償、脾功能亢進(jìn)患者有輕度升高白細(xì)胞和血小板的作用，但作用機(jī)制不明，可能與促進(jìn)骨髓細(xì)胞增生有關(guān)?？鄥⑺氐淖饔门R床應(yīng)用研究第一部分苦參素治療慢性乙型肝炎臨床應(yīng)用研究

長(zhǎng)征醫(yī)院應(yīng)用苦參素注射液治療慢性乙型肝炎64例（CPH13例,CAH42例,CAH+LC9例），同時(shí)與α-干擾素治療的慢性乙型肝炎52例（CPH8例,CAH38例,CAH+LC6例）作對(duì)照。臨床應(yīng)用研究治療后肝功能復(fù)常率GroupnALTSBOM6440/49(81.6%)*23/34(69%)*IFN-α5228/38(73.7%)16/25(64.0%)*P>0.05臨床應(yīng)用研究治療后HBeAg和HBVDNA陰轉(zhuǎn)率GroupnHBeAgHBVDNAOM6428/63(44.4%)*29/64(45.3%)*IFN-5223/50(46.0%)25/52(48.0%)*P>0.05臨床應(yīng)用研究1/8(12.5)2/13(15.4)CPHHBeAg1/6(16.7)22/38(57.9)*2/8(25.0)1/6(16.7)21/38(55.3)*52IFN-

1/9(11.1)26/42(61.9)*2/13(15.4)1/9(11.1)25/42(61.0)*OMCAH+LCCAHCPHCAH+LCCAHHBVDNAGroupnCPH、CAH和CAH+LC患者HBeAg

和HBVDNA陰轉(zhuǎn)率*P>0.0564臨床應(yīng)用研究第二部分苦參素對(duì)慢性乙型肝炎后肝臟纖維化的干預(yù)作用氧化苦參堿(苦參素)膠囊治療慢性病毒性肝炎肝纖維化的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究

上海市肝纖維化課題協(xié)作組(14家單位）上海市醫(yī)學(xué)發(fā)展基金重點(diǎn)研究課題項(xiàng)目

研究成果成為該研究小組2011年獲得的國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)的重要組成部分茅益民、曾民德、陸倫根、萬(wàn)謨彬、王吉耀、蔡雄、周霞秋、巫善明等試驗(yàn)結(jié)果共入組144例病人，治療中脫落12例，脫落為8.3%，故共有132例病人按方案要求完成治療，其中膠囊組66例，對(duì)照組66例。所有入組病例治療前均作肝活檢。膠囊組二次肝活檢25例，對(duì)照組二次肝活檢24例。各組治療前在性別、年齡、是否飲酒、肝炎病程、肝功能異常時(shí)間及ALT、AST超過(guò)正常2倍等基本情況均相似（P值分別>0.05）。病理組織學(xué)比較顯著地改善SSS計(jì)分系統(tǒng)肝纖維化程度，治療后膠囊組肝纖維化SSS計(jì)分由治療前的6.76±6.67降為治療后的4.72±5.63（p<0.05），與對(duì)照組比較有顯著差異（p<0.05）。顯著改善SSS計(jì)分系統(tǒng)的肝臟炎癥程度，治療后膠囊組肝炎癥SSS計(jì)分由治療前的6.08±3.84降為治療后的4.00±2.97（p<0.05），與對(duì)照組比較有顯著差異（p<0.05）。治療后肝纖維化病理組織學(xué)療效總有效率為48.00%，顯著高于對(duì)照組4.17%（p<0.05）。血清肝纖維化標(biāo)志物的療效考核治療后能顯著改善血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)（p值分別<0.05），且與對(duì)照組比較，HA和PIIIP改善有顯著差異（p值分別<0.05）。治療后血清肝纖維化標(biāo)志物改善的總有效率為68.19%，顯著高于對(duì)照組34.85%（p<0.05）。肝纖維化非創(chuàng)傷性指標(biāo)療效膠囊組肝纖維化非創(chuàng)傷指標(biāo)療效的總有效率為