第八章內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病用藥

從最常見(jiàn)的3類(lèi)藥物開(kāi)始——

1.糖尿病

2.甲亢

3.激素

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

糖尿病——胰島β細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)相對(duì)或絕對(duì)缺乏，和（或）胰島素作用缺陷所引起。

1型——胰島素分泌絕對(duì)缺乏——必須用胰島素終生治療。

2型——先用口服降糖藥（下一單元）?？诜堤撬幨Щ虼嬖诮勺C時(shí)，加用胰島素。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

1.胰島素

（1）作用

①葡萄糖：增加利用，加速酵解和氧化，促進(jìn)肝糖原和肌糖原合成與貯存，抑制糖原分解和糖異生——血糖降低。

②脂肪：促進(jìn)合成抑制分解，使酮體減少，糾正酮癥酸中毒。

③蛋白質(zhì)：促進(jìn)合成，抑制分解。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

（2）分類(lèi)

A.根據(jù)胰島素來(lái)源：人胰島素、牛胰島素和豬胰島素。

B.根據(jù)制備工藝：

（1）由動(dòng)物胰腺提取。

（2）半合成或全合成。

（3）胰島素類(lèi)似物。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

C.根據(jù)胰島素作用時(shí)間：

（1）超短效胰島素：

門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素。

優(yōu)點(diǎn)：

①皮下注射吸收較人胰島素快3倍，起效迅速，持續(xù)時(shí)間短，能更加有效地控制餐后血糖。

②用藥時(shí)間靈活，餐前或餐后立刻給藥，可以達(dá)到與餐前30min注射常規(guī)胰島素相同的效果。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

（2）短效胰島素：

可在緊急情況下靜脈輸注，又稱(chēng)“可溶性胰島素”、“常規(guī)胰島素”、“中性胰島素”。

缺點(diǎn)——餐前30min用藥，不易把握：進(jìn)餐時(shí)間提前易致血糖控制不佳，延后容易發(fā)生低血糖，血糖波動(dòng)較大。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

（3）中效胰島素——低精蛋白鋅胰島素。

（4）長(zhǎng)效胰島素——精蛋白鋅胰島素。每日注射1次。

（5）超長(zhǎng)效胰島素——甘精胰島素和地特胰島素。

（6）預(yù)混胰島素：即“雙時(shí)相胰島素”，含有兩種胰島素的混合物，可同時(shí)具有短效和長(zhǎng)效胰島素的作用。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

2.胰島素類(lèi)似物：利用重組DNA技術(shù)，對(duì)人胰島素的氨基酸序列進(jìn)行修飾，可模擬正常胰島素分泌時(shí)相和作用。

（1）賴脯胰島素、門(mén)冬胰島素

——超短效。皮下注射10～20min起效。須緊鄰餐前注射，用藥10min內(nèi)須進(jìn)食含碳水化合物的食物。

（2）甘精胰島素、地特胰島素

——超長(zhǎng)效。一日用藥一次。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

胰島素速記：

門(mén)的距離，一跨而過(guò)——超級(jí)短

精——長(zhǎng)；經(jīng)常

低精—中；不經(jīng)常，就是一般。

特、甘精——超級(jí)長(zhǎng)，有余甘，有回味

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物主要藥物

1.胰島素——短效。

【適應(yīng)證】

（1）1型糖尿病；2型糖尿病有嚴(yán)重并發(fā)癥者；

（2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀—胰島素的另一個(gè)重要作用胰島素和葡萄糖合用——促使鉀從細(xì)胞外液進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)。

用法與用量：

全天胰島素總量（TDI）=體重（kg）×0.5U，其中基礎(chǔ)胰島素總量為40%，餐時(shí)胰島素總量為60%，早餐前的劑量要大于中餐及晚餐前。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

2.低精蛋白鋅胰島素——中效。

適應(yīng)證：與短效胰島素配合使用。

用法與用量：

睡前或早餐前給藥，以控制空腹血糖。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

3.精蛋白鋅胰島素——長(zhǎng)效

適應(yīng)證：和短效胰島素配合使用——減少注射次數(shù)。

用法與用量：早餐前0.5h皮下注射1次。

4.門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素——超短效。

適應(yīng)證：控制餐后血糖，也可與中效胰島素合用控制晚間或晨起高血糖。

注意事項(xiàng)：超短效——緊鄰餐前皮下注射，用藥10min內(nèi)須進(jìn)食含碳水化合物的食物。

5.甘精胰島素——超長(zhǎng)效。

適應(yīng)證：和短效胰島素或口服降糖藥配合使用。

皮下注射：一日傍晚注射1次。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

（二）典型不良反應(yīng)

脂肪萎縮低血糖，局部過(guò)敏胰島抗

1.低血糖反應(yīng)——常見(jiàn)：心慌、出汗，面色蒼白、饑餓感、虛弱、震顫、反應(yīng)遲鈍、視力或聽(tīng)力異常、意識(shí)障礙、頭痛、眩暈、甚至昏迷。

2.過(guò)敏反應(yīng)——蕁麻疹、紫癜、低血壓、血管神經(jīng)性水腫，支氣管痙攣，甚至過(guò)敏性休克或死亡。

3.局部反應(yīng)——注射部位紅腫、灼熱、瘙癢、皮疹、水皰或皮下硬結(jié)。

4.注射部位皮下脂肪萎縮——使用純度不高的動(dòng)物胰島素易出現(xiàn)。反復(fù)在同一部位注射，可刺激局部脂肪增生。

5.胰島素抵抗——糖尿病者1日的胰島素需要量大于2U/kg（體重50kg，1日的注射量超過(guò)100U）。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

（三）禁忌證

1.低血糖者。

2.肝硬化、溶血性黃疸。

3.胰腺炎、腎炎。

（四）藥物相互作用

1.口服降血糖藥與胰島素有協(xié)同作用。

2.腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長(zhǎng)激素能升高血糖，合用時(shí)能對(duì)抗胰島素的降血糖作用。

3.β受體阻斷劑可阻斷腎上腺素的升高血糖反應(yīng)，與胰島素合用時(shí)，要注意調(diào)整（減少）劑量，否則易引起低血糖。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

二、用藥監(jiān)護(hù)

（―）監(jiān)測(cè)低血糖——接受藥物治療的糖尿病患者血糖水平≤3.9mmol/L。

預(yù)防——

①?gòu)男┝块_(kāi)始，漸增劑量。

②定時(shí)定量進(jìn)餐。

③避免酗酒和空腹飲酒（酒精能直接導(dǎo)致低血糖）。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

（二）正確應(yīng)用

1.每一次注射需要改換不同部位。

2.胰島素過(guò)量——饑餓感、精神不安、脈搏加快、瞳孔散大、焦慮、頭暈，嚴(yán)重的可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫、昏迷甚至驚厥——搶救：靜脈葡萄糖或口服糖類(lèi)。

3.混懸型胰島素注射液（低精蛋白鋅胰島素30R、50R、70R等）——禁用于靜脈注射（應(yīng)皮下）；只有可溶性胰島素如短效胰島素、超短效（門(mén)冬、賴脯）等可以靜脈給藥。

第七節(jié)胰島素及胰島素類(lèi)似物

4.尚未開(kāi)瓶使用胰島素應(yīng)在2℃～10℃處保存。已開(kāi)始使用的可在室溫（最高25℃）保存最長(zhǎng)4～6周。冷凍后的胰島素不可使用。

5.盡量首選人胰島素；注意胰島素類(lèi)似物的過(guò)敏反應(yīng)。

第八節(jié)口服降糖藥

七類(lèi)口服降糖藥

1.XX雙胍--一線，尤其肥胖。

2.磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥——格列XX

3.非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥——X格列奈

4.α葡萄糖苷酶抑制劑----X波糖、米格列醇

5.胰島素增敏劑----X格列酮

6.胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑—X肽

7.二肽基肽酶-4抑制劑--X格列汀

第八節(jié)口服降糖藥

第一亞類(lèi)雙胍類(lèi)藥

代表藥：

苯乙雙胍（乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)大）

二甲雙胍——2型糖尿病一線用藥，同時(shí)能減輕體重。尤其適用于肥胖患者。

第八節(jié)口服降糖藥

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

機(jī)制：

①增加——糖的無(wú)氧酵解、葡萄糖的外周利用、胰島素受體的結(jié)合和受體后作用、胰島素的敏感性。

②抑制——腸道內(nèi)葡萄糖的吸收、糖原生成和肝糖輸出。

第八節(jié)口服降糖藥

二）不良反應(yīng)

1.常見(jiàn)：腹瀉、腹痛、口苦、金屬味、腹部不適。

2.酮尿或乳酸性血癥——原因：增強(qiáng)糖無(wú)氧酵解，抑制肝糖原生成導(dǎo)致。

3.少見(jiàn)味覺(jué)異常、大便異常、低血糖反應(yīng)（單獨(dú)使用很少導(dǎo)致，與其他藥物合用增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)）。

第八節(jié)口服降糖藥

二、用藥監(jiān)護(hù)

（1）從小劑量開(kāi)始。

（2）通常需2～3周才達(dá)降糖療效。

（3）服藥期間不要飲酒，乙醇可增加降糖作用。

（4）接受外科手術(shù)和造影劑增強(qiáng)的影像學(xué)檢査前需暫?？诜?。

第八節(jié)口服降糖藥

第二亞類(lèi)磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

藥理作用——刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素。

1.格列本脲：口服后30min起效，作用持續(xù)約16～24h。

2.格列吡嗪：無(wú)明顯蓄積，故較少引起低血糖反應(yīng)。

3.格列齊特：主要由腎臟排出。

4.格列喹酮：僅5%經(jīng)腎排泄——適用于有腎功能輕度不全者（格列喹酮——腎）。

5.格列美脲。

第八節(jié)口服降糖藥

（二）典型不良反應(yīng)

1.常見(jiàn)——低血糖反應(yīng)；體重增加；口腔金屬味；食欲改變；

2.血液系統(tǒng)——粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（咽痛、發(fā)熱、感染）、血小板減少癥（出血、紫癜）。

（三）禁忌證

1.1型糖尿??；2型糖尿病合并嚴(yán)重并發(fā)癥者。

2.格列齊特——禁用于應(yīng)用咪康唑治療者。

第八節(jié)口服降糖藥

二、用藥監(jiān)護(hù)

（一）繼發(fā)失效問(wèn)題——

患者在使用磺酰脲類(lèi)降糖藥之初的1個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間，血糖控制滿意，但后來(lái)療效逐漸下降，最后不得不換用或加用其他口服降糖藥及胰島素治療。

（二）心血管安全性

格列本脲對(duì)缺血的心肌可能有害。

第八節(jié)口服降糖藥

（三）辨證用藥

（1）按高血糖類(lèi)型不同選擇：

A.空腹血糖較高——長(zhǎng)效：格列齊特和格列美脲（空腹特別美）；

B.餐后血糖升高——短效：格列吡嗪、格列喹酮（餐后比較魁梧）；

C.病程較長(zhǎng)、且空腹血糖較高——格列本脲、格列美脲、格列齊特或上述藥的控、緩釋制劑。

（2）輕、中度腎功能不全者——格列喹酮。嚴(yán)重腎功能不全——胰島素。

第八節(jié)口服降糖藥

（3）既往發(fā)生心肌梗死或存在心血管疾病高危因素——格列美脲、格列吡嗪（心靈比較美）。

急性心肌梗死者：急性期——胰島素，急性期后——磺酰脲類(lèi)。

（4）格列本脲——降糖作用強(qiáng)，一定要注意不可過(guò)量。

（5）促胰島素分泌藥須在進(jìn)餐前即刻或餐中服用，因?yàn)榉幒蟛贿M(jìn)餐會(huì)引起低血糖。

（6）應(yīng)激狀態(tài)如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)時(shí)——必須換胰島素治療。

第八節(jié)口服降糖藥

第三亞類(lèi)非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥

——“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”

餐前即刻服用（無(wú)需餐前0.5h服用）。

瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

第八節(jié)口服降糖藥

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

機(jī)制——以“快開(kāi)-速閉”的作用機(jī)制，通過(guò)與受體結(jié)合以關(guān)閉β細(xì)胞膜中ATP-依賴性鉀通道，使β細(xì)胞去極化，打開(kāi)鈣通道，快速促進(jìn)胰島素早期分泌，降低餐后血糖。

特點(diǎn)——

①吸收快、起效快、作用時(shí)間短。

②既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖。

第八節(jié)口服降糖藥

（二）不良反應(yīng)

1.常見(jiàn)——低血糖反應(yīng)、體重增加、呼吸道感染、類(lèi)流感樣癥狀、咳嗽；

2.心血管不良反應(yīng)：如心肌缺血。

（三）禁忌證

1.1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者。

2.妊娠及哺乳期，12歲以下。

第八節(jié)口服降糖藥

二、用藥監(jiān)護(hù)

（1）與其他降糖藥合用有協(xié)同作用，易出現(xiàn)低血糖——即服糖果或飲葡萄糖水緩解。

（2）瑞格列奈和那格列奈——降糖作用呈血糖依賴性，較少引起低血糖，建議餐前10～15min給藥。

第八節(jié)口服降糖藥

第四亞類(lèi)α葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（―）作用特點(diǎn)

機(jī)制——競(jìng)爭(zhēng)性抑制雙糖類(lèi)水解酶α葡萄糖苷酶的活性——減慢淀粉等多糖分解為雙糖和單糖（如葡萄糖），延緩單糖吸收，降低餐后血糖峰值。

應(yīng)于餐中整片（粒）吞服。

適用于——以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。老年人、中國(guó)及亞洲人群的飲食譜（以碳水化合物為主）。

不增加體重，并且有使體重下降的趨勢(shì)。

第八節(jié)口服降糖藥

（二）不良反應(yīng)

十分常見(jiàn)——胃脹、腹脹、排氣增加、腹痛、胃腸痙攣性疼痛、腸鳴響

——為什么？

答：服后使未消化的碳水化合物停滯于腸道，由于腸道細(xì)菌的酵解，使氣體產(chǎn)生增多。

（三）禁忌證

A.有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者；

B.Roemheld綜合征；

C.嚴(yán)重的疝氣；

D.腸梗阻和腸潰瘍。

第八節(jié)口服降糖藥

二、用藥監(jiān)護(hù)

（一）減少不良反應(yīng)——脹氣——預(yù)防：緩慢增加劑量和控制飲食。

服藥時(shí)從小劑量開(kāi)始，逐漸加量。單獨(dú)服用不會(huì)發(fā)生低血糖。阿卡波糖口服較少吸收。

（二）救治低血糖反應(yīng)不宜應(yīng)用蔗糖——需用葡萄糖。

第八節(jié)口服降糖藥

第五亞類(lèi)胰島素增敏劑

羅格列酮和吡格列酮。

（羅格吡格，同樣敏感）。一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（―）作用特點(diǎn)

機(jī)制——增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用——降低空腹血糖、餐后血糖及胰島素和C肽水平。

僅在有胰島素存在的情況下才發(fā)揮作用——不適用于1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒患者。

第八節(jié)口服降糖藥

（二）典型不良反應(yīng)

1.常見(jiàn)——體重增加和水腫。

2.心力衰竭。

3.骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)中常見(jiàn)背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高；并可增加女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

4.貧血、血紅蛋白降低、血容量增加、血細(xì)胞比容降低。

第八節(jié)口服降糖藥

（三）禁忌證

1.有心力衰竭、以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史者。

2.18歲以下。

3.有活動(dòng)性肝臟疾患，AST及ALT升高大于正常上限2.5倍時(shí)。

第八節(jié)口服降糖藥

二、用藥監(jiān)護(hù)

（1）注意低血糖反應(yīng)。

（2）可促進(jìn)排卵，對(duì)有胰島素抵抗的絕經(jīng)前停止排卵者，可致重新排卵。

第八節(jié)口服降糖藥

第六亞類(lèi)胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

艾塞那肽和利拉魯肽。

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

機(jī)制——以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量。

在血糖水平較低時(shí)不抑制胰高血糖素的分泌。最大作用出現(xiàn)在用藥后3h。

第八節(jié)口服降糖藥

優(yōu)勢(shì)：

（1）增加胰島素分泌、外周組織對(duì)胰島素的敏感性——降低餐后血糖。

（2）增加胰島素分泌主基因的表達(dá)——增加胰島素的生物合成，每日注射1次即可。

（3）控制患者收縮壓，改善心血管功能和降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

（4）顯著降低體重。

第八節(jié)口服降糖藥艾塞那肽【用法與用量】

1.僅用于皮下注射。

2.一日2次，于早餐和晚餐前60min內(nèi)給藥，餐后不可給藥。

3.每一次給藥劑量都是固定的，不需要根據(jù)血糖水平作隨時(shí)調(diào)整。（二）典型不良反應(yīng)

1.低血糖。2.胃腸道不適、嘔吐、消化不良、腹瀉、胰腺炎、體重減輕和過(guò)敏性反應(yīng)。

（三）禁忌證

1.1型糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒患者。

2.胰腺炎患者；有個(gè)人及家族甲狀腺髓樣癌病史者；多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征2型的患者。

第八節(jié)口服降糖藥

第七亞類(lèi)二肽基肽酶-4抑制劑

西格列汀、阿格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀。一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

進(jìn)食后血糖高時(shí)，胃腸分泌兩種腸促胰島素，促進(jìn)分泌胰島素。但這兩種肽均可迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。

DPP-4抑制劑——抑制DPP-4，減少GLP-1的降解，延長(zhǎng)其活性——促使胰島素分泌增加，胰高血糖素分泌減少，并能減少肝葡萄糖的合成。

第八節(jié)口服降糖藥

特點(diǎn)：

（1）中效、穩(wěn)定地降低糖化血紅蛋白。

（2）能與其他降糖藥任意搭配。

（3）刺激胰島素分泌具有血糖依賴性，發(fā)生低血糖反應(yīng)較少，對(duì)體重、血壓幾無(wú)影響。

（二）典型不良反應(yīng)

常見(jiàn)：咽炎、鼻炎、上呼吸道感染、泌尿道感染。

第八節(jié)口服降糖藥

二、用藥監(jiān)護(hù)

（一）監(jiān)測(cè)低血糖反應(yīng)（與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)）

（二）監(jiān)測(cè)與藥品相關(guān)的胰腺炎

（三）監(jiān)測(cè)有關(guān)潛在毒性

如禿頂、血小板減少癥、貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、脾腫大及多組織病變等。

第八節(jié)口服降糖藥

總結(jié)——七類(lèi)口服降糖藥

1.XX雙胍--一線，尤其肥胖。

2.磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥——格列XX

3.非磺酰脲類(lèi)促胰島素分泌藥——X格列奈

4.α葡萄糖苷酶抑制劑----X波糖、米格列醇

5.胰島素增敏劑----X格列酮

6.胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑—X肽

7.二肽基肽酶-4抑制劑--X格列汀

總結(jié)：2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南

4線治療方案（教材在開(kāi)始部分）

1.首選——二甲雙胍。

2.二線治療——胰島素促分泌劑或α葡萄糖苷酶抑制劑。

不適合者：+胰島素增敏劑，或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。

3.三線治療——加用胰島素，或3種口服藥聯(lián)合。

4.四線治療——多次胰島素（基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素，或一日3次預(yù)混胰島素類(lèi)似物）。應(yīng)停用胰島素促分泌劑

課間練習(xí)1.以下屬于胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的是

A.二甲雙胍

B.利拉魯肽

C.吡格列酮

D.瑞格列奈

E.阿卡波糖答案：

B這是第六類(lèi)藥物，XX肽。課間練習(xí)2.阿卡波糖的降糖作用機(jī)制是

A.與胰島β細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素釋放

B.提高靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力

C.抑制胰高血糖素分泌

D.在小腸上皮處競(jìng)爭(zhēng)抑制碳水化合物水解酶使葡萄糖生成速度減慢，血糖峰值降低

E.促進(jìn)組織攝取葡萄糖，使血糖水平下降答案：D阿卡波糖是α葡萄糖苷酶抑制劑課間練習(xí)

3.超重和肥胖性2型糖尿病患者控制高血糖的一線藥物是

A.格列吡嗪

B.格列本脲

C.格列齊特

D.二甲雙胍

E.阿卡波糖答案：D二甲雙胍尤其適用于肥胖患者。課間練習(xí)

4.磺酰脲類(lèi)降糖藥的作用機(jī)制是

A.加速胰島素合成

B.抑制胰島素降解

C.提高胰島β細(xì)胞功能

D.刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素

E.促進(jìn)胰島素與受體結(jié)合答