關(guān)于溶出度方法的選擇及驗證第一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日溶出度概念：指制劑（片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑）中有效成分在規(guī)定介質(zhì)中溶出的速度與程度。是反映制劑生物有效性的體外測定方法。第二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日適用范圍溶解度在微溶以下的藥物溶解度雖在略溶以上，但處方與工藝造成阻溶的制劑治療劑量與中毒劑量接近的制劑緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等易溶于水或極易溶于水的藥物，也應考察溶出度標準中未列溶出度項：如果全部企業(yè)樣品均在15分鐘內(nèi)溶出85％以上，則可以不將溶出度列入標準標準中已列溶出度項：不要輕易刪除溶出度項第三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日體內(nèi)外相關(guān)性溶出度—體外藥物指標成分的溶出方法生物利用度—體內(nèi)血藥濃度，尿藥濃度法固體制劑固體制劑第四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日概念和適用范圍溶出度方法的建立影響溶出度的因素溶出度的比較問題第五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日中、美、英、日四國藥典收錄情況藥典測定方法中國轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法美國轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復筒法、圓筒法、槳碟法、往復架法英國

歐洲轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法第六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。第一法轉(zhuǎn)籃法第二法攪拌槳法（漿法）第三法小杯攪拌槳法（小杯法）第七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第一法轉(zhuǎn)籃法除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入每個操作容器內(nèi),加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。取供試品6片(個),分別投入6個轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開始計時，除另有規(guī)定外，至45分鐘時，在規(guī)定取樣點吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，照各藥品項下規(guī)定的方法測定，算出每片(個)的溶出量。第八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日轉(zhuǎn)籃分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料制成。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時，擺動幅度不得超過±1.0mm。第九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日適用范圍膠囊、丸劑、片劑漂浮的制劑轉(zhuǎn)籃與轉(zhuǎn)軸：不銹鋼或其他隋性材料溶出杯：硬質(zhì)玻璃或其他隋性材料先降轉(zhuǎn)籃，再開電機第十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日優(yōu)點應用廣泛裝置簡單、成熟缺點制劑在籃中的位置對測定有影響籃下流體力學死區(qū)逸出氣體對測定有影響粘性物質(zhì)易堵塞網(wǎng)孔自動化比較困難第十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第二法攪拌槳法

溶劑處理同第一法。取供試品6片(個),分別投入6個操作容器內(nèi)，立即啟動旋轉(zhuǎn)并開始計時，其它同第一法測定。

用于膠囊劑測定時，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃(呈圓柱形，內(nèi)徑為12mm，長25mm，由10根不銹鋼絲(絲徑為1mm±0.1mm)焊接而成。周圍以間隔為3.5mm的不銹鋼絲螺旋纏繞，上下兩端以2根不銹鋼絲十字形固定，一端可開關(guān)。第十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日首選方法先降漿，再投藥，后開電機適用范圍片劑、膠囊、丸劑第十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日優(yōu)點廣泛應用，適用性強易于自動化缺點流體動力學復雜，制劑在

杯中的位置（下沉或漂浮）

影響藥物溶出槳底易形成“錐形堆積”漂浮制劑不適用對攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精度要求較高，攪拌軸方向的微小改變會引起溶出結(jié)果的明顯偏離第十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日由不銹鋼金屬材料制成。旋轉(zhuǎn)時擺動幅度A、B不得超過±0.5mm。第十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第三法小杯攪拌槳法除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑100～250ml注入每個操作容器內(nèi)，以下操作同第二法。

第十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日適用范圍小劑量的片劑、膠囊、丸劑僅供UV—VIS測定HPLC測定應采用籃法或槳法第十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日流池法第十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日槳碟法第二十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日方法建立過程1、明確溶出度的目的2、主藥和輔料性質(zhì)3、溶出介質(zhì)的選擇4、溶出儀器的選擇5、轉(zhuǎn)速的選擇6、方法學的驗證7、溶出曲線的繪制第二十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日1、確定測定溶出度的目的仿制：與被仿藥物一致創(chuàng)制：明確期望的溶出速率急救藥：數(shù)分鐘內(nèi)迅速溶出，如：硝酸甘油片抗生素：根據(jù)抗生素后效應，采用脈沖給藥，快速溶出，使血藥濃度迅速達MIC或MBC，減少不良反應，減少微生物變異；如：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗生素一般不推薦緩釋劑型普通降血壓、降糖制劑：先快速，后中低速治療慢性病的藥物：慢速、恒速緩釋劑型：先快速，后恒速第二十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日1、確定測定溶出度的目的確定溶出條件仿制：與被仿藥物標準一致創(chuàng)制：研究選擇方法溶出條件、介質(zhì)、含量測定方法……結(jié)果分析仿制：溶出曲線比較創(chuàng)制：確定取樣點數(shù)、取樣時間與溶出限度，進行體內(nèi)外相關(guān)研究第二十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日2、主藥和輔料性質(zhì)一是藥物在不同pH條件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度，二是藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性第二十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日2、主藥和輔料性質(zhì)漏槽條件漏槽條件是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠小于其飽和濃度，一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3～7倍。漏槽條件即做溶出的最佳條件第二十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日3、溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)的選擇部分是根據(jù)藥物溶解度和制劑規(guī)格確定的，以保證符合漏槽條件溶出介質(zhì)首選水，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；若介質(zhì)中加適量有機溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應有文獻依據(jù)，并盡量選用低濃度。第二十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日3、溶出介質(zhì)的選擇對于普通口服制劑的溶出行為考察需在pH1.2~6.8范圍內(nèi)進行。在方法的建立階段，尚有必要對溶出前后的pH是否發(fā)生變化進行檢查。

第二十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日對于藥物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空時間可能是吸收的限速步驟，對于這類藥物，溶出度檢查主要是證明藥物在胃液條件下可以快速溶出。對于藥物主要在腸道溶出的，如難溶性藥物、弱酸，選擇較高的pH范圍（如pH6.8的人工腸液）可能是適宜的介質(zhì)。

第二十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日水——最常用，良好脫氣水的pH值為5.0～7.0適用于溶解度對pH值不敏感的藥物第二十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日鹽酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì)適用于酸中穩(wěn)定的藥物濃度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.2第三十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日醋酸鹽緩沖液——模擬中等酸性胃液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.4～6.0醋酸易揮發(fā)，導致pH值變化，溶出速率變化、測定時間長的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì)第三十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6第三十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日介質(zhì)的pH值原則：根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH值環(huán)境藥物溶解度對pH值的敏感性

藥物的穩(wěn)定性來選擇介質(zhì)的pH值胃的pH值范圍：1.2～7.6十二指腸為3.1～6.8小腸為5.2～6.0胃內(nèi)快速溶解并快速吸收的藥物，選擇低pH值，如鹽酸溶液腸道溶出的藥物，一般選擇較高pH值，如pH值6.8的PBS第三十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第三十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日介質(zhì)的pH值介質(zhì)的pH值一般不超過7.6如需使用更高pH值的介質(zhì)，則應進行驗證，證明其體內(nèi)外溶出的相關(guān)性腸溶制劑：建議先用酸性介質(zhì)，然后添加適宜溫度的緩沖溶液，再用酸或堿調(diào)節(jié)至所需的pH值該法的優(yōu)點是操作簡便、易于自動化，但應注意調(diào)節(jié)pH值時產(chǎn)生熱對介質(zhì)溫度的影響第三十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日表面活性劑不建議添加表面活性劑必須加時：一般應≤0.5％常用的表面活性劑：聚山梨酯20～80、十二烷基硫酸鈉等

推薦：聚山梨酯20～80，表面活性類似胃液日本：表面活性劑只允許使用吐溫，不得用有機溶劑第三十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日3、溶出介質(zhì)的選擇大杯法（第一、二法）常用體積為500～1000ml小杯法（第三法）常用體積為100～250ml第三十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日4、溶出儀器的選擇轉(zhuǎn)籃法常用于膠囊，也可用于片劑；槳法常用于片劑，也可用于膠囊；對于小規(guī)格制劑的溶出度檢查，可考慮選用小杯法，介質(zhì)體積可選擇200ml；對于片劑或膠囊溶出過程中轉(zhuǎn)籃篩網(wǎng)被堵塞的，溶出度檢查建議改為槳法；漂浮的制劑選轉(zhuǎn)籃法。第三十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日5、轉(zhuǎn)速的選擇各國藥典中收載的溶出度測定方法中的轉(zhuǎn)速，大部分在50～100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分為主，小杯法以35轉(zhuǎn)/分為主。轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分≌槳法50轉(zhuǎn)/分≌小杯法35轉(zhuǎn)/分第三十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日6、方法學驗證內(nèi)容溶出度測定常同含量測定，采用HPLC、UV方法。以下情況需重新方法學驗證測定所用的溶劑（溶出介質(zhì)）不一致測定濃度與不一致測定制劑為膠囊劑或需去除糖衣、薄膜衣后測定含量的片劑，則均需重新進行溶出度測定方法驗證。第四十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日6、方法學驗證內(nèi)容回收率精密度專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）線性耐用性第四十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日6、方法學驗證內(nèi)容回收率（范圍不同于含量測定法）高、中、低常設(shè)為50％、限度濃度、100％第四十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日6、方法學驗證內(nèi)容專屬性——膠囊殼干擾UV法，如空膠囊干擾大于標示量的25%，實驗無效，如干擾不大于標示量的2%,可忽略不計。取6?？瞻啄z囊殼進行試驗，工作量大，且由于干擾不一，會給測定結(jié)果帶來誤差。故空膠囊干擾較大時，采用HPLC法測定。第四十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日7、溶出曲線的繪制均一性試驗（考察同一批樣品的溶出曲線）重現(xiàn)性試驗（考察至少3批樣品的溶出曲線）可間隔15分鐘取樣，或間隔5或10分鐘取樣，以產(chǎn)生足夠的樣本量，直至藥物溶出85%以上或達到溶出平臺，得到完整的溶出曲線第四十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第四十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第四十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日7、溶出曲線的繪制對于溶出度檢查10min或更靠前的時間點的各溶出數(shù)據(jù)的RSD大于20％，以及在其后的時間點的溶出數(shù)據(jù)RSD大于10％，溶出結(jié)果就可以被認為具有高度變異性。第四十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日溶出結(jié)果的高度變異性使得處方、工藝等變化對制劑質(zhì)量的影響無法進行測定和評估。產(chǎn)生這種變異的原因可能有兩種，一是制劑處方自身的原因，二是與溶出度檢查方法有關(guān)的原因，如直接崩解后形成堆積物或片劑黏附于容器壁上等。第四十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日釋放度緩釋制劑、控釋制劑——第一法3個取樣點取樣后補充相同體積液體第四十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日釋放度因為人體整個胃腸道系統(tǒng)pH值的復雜多變性，故對一種緩釋產(chǎn)品或兩種緩釋產(chǎn)品進行體外釋放行為的評價時,需采用三種以上不同pH值介質(zhì)，常選用的pH介質(zhì)為pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。第五十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日硝酸異山梨酯緩釋膠囊的限度本品每粒在0.5小時、2小時和8小時時的釋放量應分別為標示量的30%以下、30%~65%和70%以上。第五十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日釋放度腸溶制劑——第二法酸中釋放量緩沖液中釋放量有些需測耐酸力第五十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日概念和適用范圍溶出度方法的建立影響溶出度的因素溶出度的比較問題第五十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素1.儀器因素1.1儀器的工作環(huán)境環(huán)境溫度、氣流、強光處理方法：置無強光照射、氣流穩(wěn)定的位置振動振動的能量使樣品溶出速率增加振動頻率50～100Hz時，影響較大當儀器振動位移為0.025毫米時，溶出增加5～10％處理方法：遠離振動源、底腳加減振海綿或橡膠隔墊第五十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素1.儀器因素轉(zhuǎn)軸的晃動籃法：晃動在2.0～5.0mm時，水楊酸和潑尼松校正片溶出比晃動在2.0mm時增加5％槳法：晃動在1.0～2.0mm時，水楊酸和潑尼松校正片溶出比晃動在0.5mm時增加8％和5％處理方法：檢測轉(zhuǎn)軸桿的準直度轉(zhuǎn)軸桿實行雙點固定轉(zhuǎn)軸桿應垂直掛放，不得橫放，防止變形第五十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素1.儀器因素儀器的水平度、轉(zhuǎn)桿的垂直度杯邊高1mm，溶出量增加約3%轉(zhuǎn)桿傾斜2～5°，溶出量增大2～25%處理方法：用水平尺調(diào)正杯板水平；用直角尺驗證轉(zhuǎn)桿與杯板垂直度轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心度中心偏離1mm，溶出量約增加3%偏離2mm，約增加8%處理方法：用中心盤調(diào)正轉(zhuǎn)桿與溶出杯的中心第五十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素1.儀器因素攪拌速度速度快——溶出快允差±4％轉(zhuǎn)桿、槳葉、網(wǎng)籃的溶出干擾槳桿、葉、籃在介質(zhì)中溶出，帶來低波長（200-230nm）處的吸收干擾處理方法：鍍鈦，316L不銹鋼，涂膜第五十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素1.儀器因素籃軸盤排氣孔無法排氣，使溶出量大幅下降處理方法：確?；@軸盤小孔通暢；轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)著進入溶出介質(zhì)；清洗籃軸盤：用<10%稀硝酸煮沸或超聲10分鐘左右，再改用水或乙醇煮沸（應在水浴中）10～15分鐘左右轉(zhuǎn)籃干濕的影響濕的籃體會使供試品提前接觸到溶出介質(zhì)，可能使溶出增加處理方法：2005年版藥典專門增加規(guī)定：用干燥的轉(zhuǎn)籃，這在連續(xù)測定多批樣品時應引起注意第五十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素2.介質(zhì)的影響介質(zhì)的pH值影響藥物的溶出度影響藥物的吸收系數(shù)影響藥物的穩(wěn)定性水的pH值不確定性潑尼松校正片(FDA10mg片)以pH為6.0、6.6和7.4的水作介質(zhì)，溶出結(jié)果有2～10%的變化介質(zhì)的溫度影響藥物的溶出度，溫度高——溶出快一般溫度變化1℃，溶出速率變化約5％規(guī)定±0.5℃第五十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素2.介質(zhì)的影響介質(zhì)的體積規(guī)定介質(zhì)體積應準確至1%量筒應標定，倒入杯時應控15秒多次取樣介質(zhì)體積變化的影響多次取樣，累計取樣量超過介質(zhì)體積1%時，會引起結(jié)果的系統(tǒng)性偏差處理方法補液：取樣前介質(zhì)體積不變，修正取樣體積中的藥物量不補液：取樣前介質(zhì)體積遞減，修正介質(zhì)體積+取樣體積中的藥物量介質(zhì)蒸發(fā)的影響緩釋、控釋制劑試驗時間長，介質(zhì)蒸發(fā)引起系統(tǒng)性偏差32～37℃的環(huán)境中，不加杯蓋3小時，900ml介質(zhì)蒸發(fā)達10～25ml，造成溶出度1～3%的誤差處理方法：溶出試驗一定要加杯蓋第六十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素2.介質(zhì)的影響脫氣程度氣泡對藥物溶出的影響復雜，因藥物品種而異，使結(jié)果重現(xiàn)性不好氣泡的影響影響流體力學效應影響制劑與介質(zhì)的接觸面積影響篩網(wǎng)的通透性聚集崩解的顆粒吸附在杯壁的氣泡提供了崩解顆粒的聚集場所潑尼松校正片在脫氣的水中，溶出比未脫氣的高約30%第六十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素3.流體力學的影響溶出杯一致性不同溶出杯，因內(nèi)徑偏差、半球底深度不一、內(nèi)柱面不圓、內(nèi)壁不光滑等因素造成流體力學效應不同，結(jié)果RSD偏大處理方法：更換不良的溶出杯，使用成套溶出杯取樣探頭、溫度探頭、光纖探頭探頭直徑超過7mm，溶出速率顯著改變探頭直徑小于1.5mm，溶出速率變化很小不檢測、不取樣時探頭取出第六十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素4.取樣與過濾的影響取樣點高度不同高度取樣有明顯差異處理方法：使用取樣針管定位裝置濾膜吸附濾膜選擇不當，會引起高達50%的吸附偏差處理方法：進行驗證，確定所用濾膜對樣品是否有吸附；更換過濾材料；將濾膜在水中煮沸1小時以上，加大取樣量，取續(xù)濾液過濾效果超細顆粒，用0.8m濾膜過濾，可能過濾不凈處理方法：選用0.45m、0.2m的濾膜或其他濾材第六十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素5.樣品的影響膠囊殼膠囊殼質(zhì)量差，會引起5～30%的結(jié)果偏差處理方法：進行干擾試驗，確定空膠囊引起的吸光值作為校正值。如該值不大于標示量的25%，試驗有效。如該值不大于標示量的2%，可忽略不計用膠囊殼作空白校正囊殼交聯(lián)處理方法：囊殼交聯(lián)加1%胃蛋白酶第六十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日影響溶出度測定的因素6.其他因素自身對照法取樣量少，代表性差，溶解不完全建議取樣量：至少1個制劑重量未排除膠囊殼與輔料的干擾空膠囊校正用專屬更好的測定方法取樣至過濾時間超過30秒鐘使溶出結(jié)果偏高，顆粒中藥物取樣后繼續(xù)溶出含量測定方法含量測定方法的準確性、重復性等第六十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日定義溶出度方法的建立影響溶出度的因素溶出度的比較問題第六十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日溶出度的比較選擇一定的溶出介質(zhì)，進行溶出曲線的比較，審評的重點。第六十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日第六十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日f2因子比較樣品量每批樣品至少采用12個劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進行測定第六十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日f2因子比較取樣點除0時外，一般至少選擇3個時間點進行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達到溶出平臺，計算各時間點藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。第七十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日f2因子比較數(shù)據(jù)要求除0時外，第1個時間點的變異系數(shù)不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應小于10%第七十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日f2因子比較當f2數(shù)值在50~100范圍認為兩條溶出曲線是相似的。第七十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日f2因子比較●取樣時間點除0時外，至少有3個●每個處方樣品至少采用12個劑量單位●計算時藥物溶出達到85%以上的時間點只能選取一個●從第2個時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應小于10%●保證藥物溶出90%（80%）以上或達到溶出平臺第七十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日概念和適用范圍溶出度方法的建立溶出度的比較問題第七十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日阿德福韋酯軟膠囊本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，0.01N鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較。第七十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日法莫替丁口腔崩解片本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為應較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著差異，溶出行為較普通片并未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。建議不予批準。第七十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題濾膜吸附取樣過濾時，應注意可能存在的損失。因濾膜與藥物間有一個吸附飽和過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達到飽和、不再吸附。第七十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題濾膜吸附——如何驗證(1)取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。第七十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題濾膜吸附——如何驗證(2)取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。第七十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題濾膜吸附——如何驗證(3)取對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化。第八十頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題濾膜吸附——解決方案如濾膜對藥物有吸附，可將濾膜在沸水中煮沸1h，或加大初濾液體積等。建議采用樣品直接高速離心的方法第八十一頁，共一百零一頁，2022年，8月28日他克莫司難溶于水，制成制劑時一般需進行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯。第八十二頁，共一百零一頁，2022年，8月28日一些小規(guī)格制劑（如非那雄胺片）溶出液中主藥濃度低，達到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大。對濾膜進行預處理。第八十三頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題設(shè)備清潔應用轉(zhuǎn)籃法試驗時，應注意轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，一般在陽光下觀察轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞。如有，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進行清理，否則將影響溶出度數(shù)據(jù)的準確性。低轉(zhuǎn)速時，影響更為明顯。第八十四頁，共一百零一頁，2022年，8月28日注意問題介質(zhì)脫氣溶出度試驗規(guī)定溶出介質(zhì)試驗前應進行脫氣處理，因為介質(zhì)中的氣泡會影響樣品的崩解、擴散和溶出。脫氣與否對轉(zhuǎn)籃法的影響較明顯，因為溶液中的氣泡會堵塞轉(zhuǎn)籃空隙，影響樣品溶出。對槳板法影響不大。第八十五頁，共一百零一頁，2022年，8月28日脫氣方法煮沸法：脫氣效果好，但費時耗能減壓脫氣：先加熱至約41℃，再減壓抽濾，脫氣效果中，速度快超聲脫氣：脫氣效果差氦氣脫氣：脫氣效果好，速度最快，但成本高第八十六頁，共一百零一頁，2022年，8月28日生物等效性的豁免生物等效性BE（Bioequivalence）定義生物等效性是指兩種制劑在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分在吸收程度和速度上無顯著性差異?；砻庖馕吨皿w外的試驗結(jié)果證明體內(nèi)是否生物等效第八十七頁，共一百零一頁，2022年，8月28日對象：固體制劑FDA對于等效性豁免的基本要求：①藥物溶解度好；②膜通透性高；③治療劑量范圍寬；④藥物可從固體中迅速溶出；⑤藥物在胃腸道中穩(wěn)定；⑥制劑使用的賦形劑種類和用量應符合FDA規(guī)定。第八十八頁，共一百零一頁，2022年，8月28日生物學分類系統(tǒng)Biopharmaceuticalsclassificationsystem（BCS）●ClassI高溶解性↑高滲透性↑●ClassII低溶解性↓高滲透性↑●ClassIII高溶解性↑低滲透性↑●ClassIV低溶解性↓第滲透性↑第八十九頁，共一百零一頁，2022年，8月28日高溶解性的定義在pH1～7.5范圍，藥物的最高劑量可溶解在不超過250mL水中，定義為高溶解性的藥物，否則被定義為低溶解性的藥