2021-2022年KRAS行業(yè)深度報告2021-2022年KRAS行業(yè)深度報告1目錄? RAS抑制劑開發(fā)策略? 推薦標(biāo)的目錄? RAS抑制劑開發(fā)策略? 推薦標(biāo)的2ARAS抑制劑開發(fā)策略ARAS抑制劑開發(fā)策略3G12V&G12D：G12C之外，世界廣闊?

G12V（21%）是NSCLC中發(fā)生頻率僅次于G12C（42%）的驅(qū)動基因，其次是G12D，占到17%，G12V+G12D合計占到38%；而在胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌中，G12V發(fā)生比例僅次于G12D，排在第二位；?

在所有KRAS突變患者中，G12V發(fā)生比例占到22.1%，僅次于G12D(23.9%)；兩者共計占據(jù)所有KRAS突變亞型的46%。靶向其他突變圖1.

不同腫瘤各類KRAS突變比例4數(shù)據(jù)來源：KRAS

Mutations

in

Lung

Cancer；RAS-targeted

therapies:

is

the

undruggabledrugged?圖2.

NSCLC中各類KRAS突變比例G12V&G12D：G12C之外，世界廣闊?G12V（4三復(fù)合平臺：靶向RAS(ON)蛋白，有望顛覆傳統(tǒng)抑制劑?

盡管G12V、G12D突變與G12C相比僅有一個氨基酸的區(qū)別，但是G12V、G12D的構(gòu)象并不存在可供小分子結(jié)合的口袋，因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突變的KRAS蛋白上行不通，對于不同突變亞型需要采取不同靶向策略。REVOLUTION

MEDICINES開創(chuàng)性地開發(fā)了“三復(fù)合物”平臺：通過一個伴侶蛋白(親環(huán)蛋白A)與靶蛋白形成復(fù)合物，從而人為地創(chuàng)造出一個口袋供小分子抑制劑結(jié)合上去，形成一個“靶蛋白-小分子抑制劑-伴侶蛋白”的三復(fù)合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侶蛋白結(jié)合上去也可以在空間結(jié)構(gòu)上阻止RAS(ON)蛋白與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合、從而抑制下游信號傳導(dǎo)。?

基于該“三元復(fù)合物”平臺，公司開發(fā)了一系列直接靶向不同突變亞型的藥物，而且不同于G12C抑制劑（如Sotorasib和Adagrasib）只能與RAS(OFF)蛋白激活，該平臺藥物可以結(jié)合RAS(ON)蛋白，因此理論上起效速度快于G12C抑制劑、起效劑量低于G12C抑制劑，故理論上安全性更優(yōu)。?

目前該平臺上RMC-6291和RMC-6236（分別靶向KRASG12C(ON)和KRAS

G12V/D(ON)蛋白）正處于IND階段。5數(shù)據(jù)來源：/static-files/a5a0e550-e3b2-4db5-b259-ab9d347248e9圖3.

REVOLUTION公司三元復(fù)合物平臺三復(fù)合平臺：靶向RAS(ON)蛋白，有望顛覆傳統(tǒng)抑制劑?5抑制RAS與效應(yīng)蛋白的相互作用?

另一條RAS抑制思路是通過阻遏RAS蛋白與上游（如SOS）及下游效應(yīng)蛋白（如RAF、MEK等）的結(jié)合，來抑制突變型RAS蛋白引起的下游通路的過度激活，從而達(dá)到抑癌作用。?

以SOS::RAS抑制劑為例，研究者發(fā)現(xiàn)DCAI口袋是SOS1與RAS結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。DCAI可以微弱抑制由SOS1蛋白介導(dǎo)的RAS核苷酸交換，共晶分析顯示DCAI結(jié)合在KRAS的α2螺旋以及β折疊中間的一個口袋上，這個口袋也被稱為DCAI口袋，結(jié)合在這個口袋的小分子可以抑制RAS和SOS1蛋白的結(jié)合，從而抑制SOS1介導(dǎo)的RAS由結(jié)合GDP向GTP的轉(zhuǎn)化，將RAS鎖定在GDP結(jié)合的失活態(tài)。代表藥物如Boehringer的BI

2852。?

由于DCAI口袋廣泛存在于野生RAS蛋白中，因此這些小分子并不具有突變型RAS蛋白的選擇性，使得它們存在較大的毒性。與DCAI結(jié)合小分子類似，其他機(jī)制的泛RAS抑制劑也存在類似毒性問題。RAS::效應(yīng)蛋白抑制劑6圖4.BI-2852作用機(jī)理抑制RAS與效應(yīng)蛋白的相互作用?另一條RAS抑制思路是6BRAS抑制劑開發(fā)策略BRAS抑制劑開發(fā)策略7SOS1與SHP2抑制劑?

EGFR激活RAS蛋白過程中需要SOS1、GRB2、SHP2蛋白的協(xié)助，因此靶向這些輔助蛋白的抑制劑也成為研究者的開發(fā)路線之一。?

EGFR與受體結(jié)合后發(fā)生二聚化，其后通過自我磷酸化自我激活，然后招募SOS1蛋白來到細(xì)胞質(zhì)膜上與自己結(jié)合；然而SOS1蛋白結(jié)構(gòu)域與EGFR結(jié)構(gòu)域不匹配，需要GRB2蛋白幫助（

GRB2

作用類似于轉(zhuǎn)換插頭，將不配套的SOS與EGFR結(jié)合），EGFR-GRB2-SOS1三者形成復(fù)合體，SOS1具備GEF能力，可以將與RAS結(jié)合的GDP交換出來，允許RAS與GTP結(jié)合，從而激活RAS蛋白；SHP2蛋白的作用目前不甚清晰，但是有假說認(rèn)為SHP2是作為骨架蛋白，將GRB2和SOS1蛋白結(jié)合其上，同時還可以提高核苷酸交換速率。SOS1&SHP抑制劑8數(shù)據(jù)來源：Nature

Cell

Biology圖5.

RAS激活需要SOS1與SHP2的協(xié)助SOS1與SHP2抑制劑?EGFR激活RAS蛋白過程中8SOS1抑制劑研發(fā)進(jìn)展9數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)?

SOS1抑制劑目前在研的品種是boehringer的

BI-1701963，目前正處于臨床I期，包括一個單藥方案以及MEK抑制劑trametinib聯(lián)用方案；?

SOS1抑制劑BAY-293可以在納摩爾級別抑制SOS1與KRAS的結(jié)合，然而研究人員發(fā)現(xiàn)BAY-293與野生型KRAS結(jié)合力相比突變型更強(qiáng)，故放棄該藥作為RAS突變患者的治療。但是BAY-293與KRAS

G12C抑制劑ARS-853聯(lián)用的試驗(yàn)表現(xiàn)出一定的協(xié)同效應(yīng)，這也給研究者啟示，SOS1抑制劑或許更適合與KRAS

G12C抑制劑聯(lián)用，因?yàn)镾OS1抑制劑可以幫助將RAS蛋白鎖定在失活態(tài)，更便于G12C抑制劑結(jié)合上去。表1.

SOS1抑制劑管線藥品臨床進(jìn)展企業(yè)NCT編號SOS1抑制劑BI-1701963IBoehringerNCT04111458SOS1抑制劑研發(fā)進(jìn)展9數(shù)據(jù)來源：clinicaltria9BI

1701963：唯一在研SOS1抑制劑?

BI

1701963是一個小分子蛋白-蛋白互作的抑制劑，遏制KRAS與SOS1的結(jié)合；?

臨床前數(shù)據(jù)顯示BI

1701963在KRAS

陽性的腫瘤細(xì)胞中顯示出了細(xì)胞抑制作用(cytostatic)，和MEK抑制劑的聯(lián)用也顯示出更好的抑癌效果；?

臨床試驗(yàn)NCT04111458是BI

170963在人體進(jìn)行的劑量爬坡試驗(yàn)，入組患者均為KRAS陽性的腫瘤患者；主要終點(diǎn)是確定BI

170963作為單藥或者與MEK抑制劑trametinib聯(lián)用的MTD和/或RP2D；次要終點(diǎn)為安全性、耐受度、藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)等；?

BI

170963目前處于臨床I期，2020年8月BI

170963在國內(nèi)獲批臨床。圖6.

SOS1抑制劑作用機(jī)理10數(shù)據(jù)來源：ASCO2020BI1701963：唯一在研SOS1抑制劑?BI110SHP2抑制劑研發(fā)進(jìn)展11數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)表2.

SHP2抑制劑管線藥品臨床進(jìn)展企業(yè)亮點(diǎn)聯(lián)用方案SHP2抑制劑TNO155I/II諾華First-in-class同靶點(diǎn)首個+PD-1i(Spaotalizumab)+CDK4/6i

(Ribociclib)+G12Ci

(Adagrasib)JAB-3068II加科思810M美金授權(quán)給艾伯維RMC-4630IRevolutionMedicines500M美金授權(quán)給賽諾菲+MEKi

(Cobimetinib)+G12Ci

(Sotorasib)RLY-1971IRelayTherapeutics695M美金授權(quán)給Genetech+G12Ci

(GDC6036)BBP-398IBridgeBioPharma由聯(lián)拓生物引進(jìn)中國GH21臨床前勤浩醫(yī)藥280M美金授權(quán)給滬亞生物SHP2抑制劑研發(fā)進(jìn)展11數(shù)據(jù)來源：clinicaltri11TNO155：聯(lián)用發(fā)揮更大潛力12數(shù)據(jù)來源：ASCO2021?

TNO155是諾華開發(fā)的口服SHP2抑制劑，也是首個進(jìn)入臨床的SHP2抑制劑。該藥物具有理想的成藥性(例如高滲透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的臨床前PK參數(shù))；?

安全性：近日公布的臨床I期數(shù)據(jù)顯示其治療相關(guān)的不良反應(yīng)與SHP2抑制的預(yù)期效果一致，大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級或2級。10%的患者出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降/左心室功能障礙，4%的患者LVEF下降10%及以上，其中1名患者LVEF低于40%。4名患者的LVEF下降在7至9天內(nèi)得到緩解；其余患者的LVEF在23天內(nèi)得到緩解。?

有效性：觀察到的最佳治療效果是24例(20%)患者疾病穩(wěn)定(SD)，中位SD持續(xù)時間為4.9個月(

范圍：1.7–29.3)

。?

盡管TNO155單藥方案數(shù)據(jù)不夠喜人，但其聯(lián)用方案存在較大抗癌潛力，包括：1.

與KRAS

G12C抑制劑的協(xié)同效應(yīng)；2.

抑制MAPK通路的代償性激活；3.

參與PD-1/PD-L1

的信號通路，調(diào)節(jié)

T細(xì)胞的活性，可以降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。?

目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探究TNO155的聯(lián)用效果：?

此外，TNO155還和EGFR抑制劑、ALK抑制劑、CDK4/6抑制劑等聯(lián)用，用于相關(guān)突變的腫瘤。聯(lián)用藥物類型適應(yīng)癥NCT編號adagrasibKRASG12CKRASG12C突變型腫瘤NCT04330664JDQ443KRASG12CKRASG12C突變型腫瘤NCT04699188TNO155：聯(lián)用發(fā)揮更大潛力12數(shù)據(jù)來源：ASCO202112RMC-4630

：初步顯示良好有效性及安全性?

有效性：RMC-4630單藥在KRAS

G12C突變的NSCLC患者中：DCR=75%(12/16)；在全部KRAS突變的NSCLC患者中：DCR=58%（23/40）；?

安全性：60mg每天給藥和140mg一周兩次(D1/D4)給藥，都出現(xiàn)了較高比例的三級以上AE，均達(dá)到50%(9/18、4/8)；200mg一周兩次(D1/D2)的給藥方式安全性較好，沒有患者出現(xiàn)3級以上AE(0/4)，但由于樣本量較小，仍需進(jìn)一步研究。圖7.

RMC-4639一期臨床結(jié)果13數(shù)據(jù)來源：AACR2021RMC-4630：初步顯示良好有效性及安全性?有效性13SOS&SHP抑制劑總結(jié)：單兵作戰(zhàn)不可取，雙劍合璧是正解14?

在研SOS抑制劑和SHP抑制劑單藥治療RAS突變陽性腫瘤的效果不盡如人意，SOS抑制劑和SHP2抑制劑都在進(jìn)行聯(lián)用的探索，均分別于KRAS

G12C抑制劑或MEK抑制劑聯(lián)用，如BI-1701963與MEK抑制劑聯(lián)用；此外，SHP2抑制劑RMC-4630在進(jìn)行與MEK抑制劑、KRAS

G12C抑制劑聯(lián)用的試驗(yàn)，另一款SHP抑制劑TNO155

也在進(jìn)行與KRAS

G12C抑制劑聯(lián)用；?

從機(jī)制上說，相較于MEK抑制劑，SOS抑制劑和SHP2抑制劑可能更適合和G12C抑制劑聯(lián)用，因?yàn)镾OS抑制劑和SHP2抑制劑可以抑制KRAS的激活，從而增加了GDP結(jié)合形式的KRAS，更利于KRAS

G12C抑制劑發(fā)揮作用，因此會產(chǎn)生一定協(xié)同效應(yīng)。SOS&SHP抑制劑總結(jié)：單兵作戰(zhàn)不可取，雙劍合璧是正解1414RAS加工抑制劑：作用于RAS蛋白翻譯后修飾過程圖8.

RAS蛋白翻譯后修飾過程及對應(yīng)藥物研發(fā)情況?

RAS蛋白需要定位到細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)才能發(fā)揮其生物活性，RAS經(jīng)翻譯后修飾定位到細(xì)胞膜的過程如下：1.

CAAX

box首先經(jīng)過法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)實(shí)現(xiàn)異戊烯化，帶上法尼基的RAS才能定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，進(jìn)行下一步的修飾。當(dāng)FTase被抑制后，RAS蛋白可以通過另一條GGTase酶通路進(jìn)行修飾；2.

其后通過RCE酶將AAX殘基切除；3.

再通過ICMT酶進(jìn)行甲基化；4.

甲基化后的RAS蛋白可以通過：1)PAT酶進(jìn)行棕櫚?；揎?，從而定位到細(xì)胞膜上，成為HRAS、NRAS、KRAS4A；2)通過異戊烯結(jié)合蛋白PDEδ定位到膜上，成為KRAS4B。這兩款只能起到輕微抑制作用，甚至可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生，機(jī)理不明PDE6δ抑制劑Deltarasin暫未進(jìn)入臨床FTI抑制劑效果不明顯，可能由于FTI抑制了FTase通路，但導(dǎo)致GGTase通路被激活，故RAS蛋白依舊可以進(jìn)行法尼基化修飾目前對PAT抑制劑的研究較少RAS加工抑制劑15RAS加工抑制劑：作用于RAS蛋白翻譯后修飾過程?RA15RAS加工抑制劑：距離成藥長路漫漫16?

RAS加工抑制劑目前仍未有較有潛力的藥物，主要因?yàn)椋?.

這些酶在其他細(xì)胞膜結(jié)合的蛋白的修飾過程中也存在，因此對于RAS蛋白的選擇性較差；2.

這些加工抑制劑進(jìn)對于RAS蛋白的翻譯后修飾過程起到抑制作用，因此進(jìn)對于新合成的RAS蛋白有效，對于已經(jīng)合成、完成了翻譯后修飾并結(jié)合到膜上的RAS蛋白沒有影響，故抑制效果有限。RAS加工抑制劑：距離成藥長路漫漫16?RAS加工抑制16合成致死：路漫漫其修遠(yuǎn)兮?

合成致死：A和B是兩個功能相似的基因，因此只抑制A或B單獨(dú)一個基因時，不會影響細(xì)胞生存；同時抑制兩個基因的時候，會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在正常細(xì)胞中，兩個基因都是野生型的，所以抑制其中B基因并不會影響其生存，而腫瘤細(xì)胞中A基因發(fā)生突變，此時抑制B基因就會帶來腫瘤細(xì)胞的死亡。通過這種方法可以引起腫瘤細(xì)胞死亡而不影響正常細(xì)胞的生存。?

因此在RAS蛋白中最重要的就是篩選出在RAS突變型細(xì)胞中必不可少、但是并不影響RAS野生型細(xì)胞生存的基因。合成致死17數(shù)據(jù)來源：Synthetic

Lethality:

From

Research

to

Precision

Cancer

Nanomedicine

,

Synthetic

lethality

andcancer圖9.

合成致死基本原理圖10.

合成致死運(yùn)用于KRAS蛋白示意圖合成致死：路漫漫其修遠(yuǎn)兮?合成致死：A和B是兩個功能相17PLK1抑制劑Onvansertib：合成致死機(jī)制的潛在藥物通過CRISPR-CAS9或者RNAi的方式獲得不同的突變組合，先后在人體細(xì)胞和不同譜系的細(xì)胞株中進(jìn)行驗(yàn)證。經(jīng)過十余年的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)STK33、TBK1等多個潛在的合成致死位點(diǎn)，但大多數(shù)僅停留在概念驗(yàn)證階段，距離成藥仍有較遠(yuǎn)距離。目前進(jìn)展最快的是CardiffOncology公司的PLK1抑制劑Onvansertib，作為二線方案治療前線經(jīng)FOLFOX治療復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者，已完成臨床I期試驗(yàn)，并進(jìn)入FDA快速審評通道；且基于較好的Ib期試驗(yàn)結(jié)果，公司開啟Onvansertib用于胰腺癌治療的II期試驗(yàn)，并已完成首例患者給藥。圖11.

合成致死藥物篩選過程18數(shù)據(jù)來源：

Synthetic

lethality

and

cancer;

Chapter

Nine

-

Synthetic

Lethal

Genetic

Screens

in

Ras

MutantCancersPLK1抑制劑Onvansertib：合成致死機(jī)制的潛在藥物18PLK1：調(diào)控細(xì)胞分裂的關(guān)鍵酶?

PLK1是腫瘤細(xì)胞分裂過程中的主要調(diào)控酶，抑制PLK1蛋白可以讓細(xì)胞停留在G2期、不進(jìn)入有絲分裂期，從而抑制細(xì)胞的分裂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡；?

此外，PLK1還被發(fā)現(xiàn)可以抑制DNA損傷反應(yīng)，因此PLK1的抑制可以誘導(dǎo)DNA損傷反應(yīng)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。圖12.

PLK1調(diào)控細(xì)胞分裂的關(guān)鍵酶19數(shù)據(jù)來源：

https://cardiffon/onvansertib/PLK1：調(diào)控細(xì)胞分裂的關(guān)鍵酶?PLK1是腫瘤細(xì)胞分裂mCRC二線治療存在極大臨床未滿足需求?

CRC患者中KRAS突變陽性患者占到50%，這部分患者一線治療暫時無靶向藥可用；?

一線治療復(fù)發(fā)后，二線標(biāo)準(zhǔn)療法是FOLFIRI化療，但是KRAS突變陽性患者對于標(biāo)準(zhǔn)療法只有4%的客觀響應(yīng)率，F(xiàn)PS僅有5.5個月，五年生存率僅有10%，存在極大未滿足臨床需求；?

對于無KRAS突變的患者來說，加入貝伐單抗會顯著提高臨床收益，但是對KRAS突變陽性患者來說收益較小，且KRAS突變陽性患者無論是ORR、PFS、OS各項(xiàng)終點(diǎn)結(jié)果更差。圖13.

mCRC二線治療現(xiàn)存未滿足需求20數(shù)據(jù)來源：

https://cardiffon/onvansertib/mCRC二線治療存在極大臨床未滿足需求?CRC患者中K合成致死:

KRAS突變陽性的細(xì)胞對于PLK1抑制更加敏感?

RAS激活態(tài)細(xì)胞需要依賴PLK1通路才能進(jìn)行細(xì)胞分裂和增殖，因此對PLK1的抑制作用可以帶來RAS激活細(xì)胞的生長。?

通過對KRAS野生型和KRAS突變的CRC細(xì)胞的對比也證實(shí)了KRAS突變細(xì)胞對于Onvansertib更加敏感，50nM以上劑量組兩者細(xì)胞活性存在顯著性差別。圖14.Onvansertib作用機(jī)理21數(shù)據(jù)來源：

https://cardiffon/onvansertib/圖15.Onvansertib對于KRAS野生型和突變型細(xì)胞的毒性比較合成致死:KRAS突變陽性的細(xì)胞對于PLK1抑制更加敏感?Onvansertib

1b期：36%患者達(dá)到PR，納入FDA快速審評通道?

安全性：Onvansertib+FOLFIRI/Bev的組合療法相對安全；8%(17/202)患者出現(xiàn)3級及以上副反應(yīng)，其中2.5%(5/202)達(dá)到四級；?

有效性：50%(7/14)患者達(dá)到SD；36%(5/14)患者達(dá)到PR；?

不同突變亞型均可觀察到臨床響應(yīng)。Onvansertib用于二線治療前線FOLFOX治療失敗的結(jié)直腸癌患者的適應(yīng)癥已納入FDA快速審評通道。圖16.Onvansertib1b期臨床效果22數(shù)據(jù)來源：

https://cardiffon/onvansertib/Onvansertib1b期：36%患者達(dá)到PR，納入FD挑戰(zhàn)癌王：完成II期第一例胰腺癌患者給藥?

胰腺癌是KRAS突變的最大癌種，胰腺癌中KRAS突變陽性比例高達(dá)95%；研究者根據(jù)Onvansertib在結(jié)直腸癌中的積極結(jié)果，決定開展Onvansertib+伊利替康治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)；?

由于在結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中，Onvansertib抑制腫瘤細(xì)胞分裂以及對于KRAS突變陽性細(xì)胞的選擇性使得研究者對于Onvansertib治療胰腺癌具有較強(qiáng)的信心；?

近日完成第一例患者給藥，結(jié)果令人期待。如果取得突破，將會革新胰腺癌治療格局。23圖17.

不同實(shí)體瘤中KRAS突變比例挑戰(zhàn)癌王：完成II期第一例胰腺癌患者給藥?胰腺癌是KRCRAS抑制劑開發(fā)策略CRAS抑制劑開發(fā)策略24靶向RAS通路上游：EGFR抑制劑?

針對EGFR的小分子抑制劑及單抗較為成熟，有多款藥物已獲批臨床，但暫時未有EGFR抑制劑獲批用于治療KRAS突變型腫瘤。多項(xiàng)利用EGFR抑制劑治療KRAS突變型腫瘤患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但是并未取得理想結(jié)果：Cetuximab

和Panitumumab等EGFR單抗提高了

KRAS野生型結(jié)直腸癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，但對于KRAS突變型癌癥患者并沒有顯著效果；在Erlotinib和Gefitinib等EGFR酪氨酸激酶抑制劑中也觀察到類似效果；?

得到這樣的結(jié)果也是可以理解的，由于EGFR處于RAS蛋白上游，對于突變型RAS蛋白而言，并不需要接受EGFR信號激活即可處于激活態(tài)，并激活其下游通路，引起細(xì)胞非正常的增殖；因此，對于突變型RAS蛋白，抑制EGFR信號的激活對于RAS的抑制效果有限。圖18.

RAS上游通路抑制劑EGFR抑制劑CetuximabPanitumumabErlotinibGefitinib泛EGFR抑制劑AfatinibNeratinib靶向RAS通路25數(shù)據(jù)來源：Mechanisms

of

action

of

EGFR

inhibitors靶向RAS通路上游：EGFR抑制劑?針對EGFR的小分25靶向RAS通路下游：通路眾多，且存在復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)圖19.

RAS下游通路抑制劑26數(shù)據(jù)來源：ProteinInteraction

Data

Set

Highlighted

with

Human

Ras-MAPK/PI3K

Signaling

Pathways?

針對RAS下游效應(yīng)蛋白的抑制劑也在緊鑼密鼓研發(fā)中，然而這些抑制劑單藥用于RAS突變患者的效果并不盡如人意。例如MEK抑制劑、ERK抑制劑，對于RAS突變并未展現(xiàn)顯著臨床獲益；PI3K抑制劑對于RAS突變效果不大，且耐受較差；?

從RAS下游通路圖不難看出，RAS可以激活下游多條通路，且這些通路之間并非平行，而是存在復(fù)雜的負(fù)反饋。通過某種抑制劑單藥來抑制其中某一條通路的激活，可能會引起其他通路的代償性激活；如果用多種效應(yīng)蛋白抑制劑來抑制不同通路的激活，抑癌效果可能顯著提高，但可能引起患者耐受較差的情況。?

對于下游效應(yīng)蛋白抑制劑而言，單藥存在臨床獲益不足的問題，因此與上游的SOS、SHP2或KRAS抑制劑是未來的應(yīng)用方向；選擇合適的聯(lián)用藥物、合適的劑量及給藥方案也是需要謹(jǐn)慎考慮的，以期達(dá)到抑癌效果與安全性的平衡點(diǎn)。靶向RAS通路下游：通路眾多，且存在復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)26數(shù)據(jù)來26MAPK通路：RAF抑制劑和MEK抑制劑27數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)?

目前獲批的RAF抑制劑主要用于BRAFV600突變陽性的黑色素瘤，暫時未有RAF或MEK抑制劑獲批用于RAS突變陽性的腫瘤。其中belvarafenib正在進(jìn)行針對NRAS突變陽性的黑色素瘤的I期臨床試驗(yàn)，包括單藥方案以及聯(lián)用方案。?

類似地，獲批的三種MEK抑制劑均用于治療BRAFV600突變陽性的黑色素瘤，分別是cobimetinib、

trametinib、binimetinib，暫時沒有MEK抑制劑獲批治療RAS突變型腫瘤。臨床數(shù)據(jù)顯示MEK抑制劑作為單一治療方式對治療RAS突變型腫瘤的效果有限。?

RAF抑制劑和MEK抑制劑單藥治療RAS突變腫瘤的療效有限，與其他藥物聯(lián)用的臨床探索正在如火如荼進(jìn)行中。表3.

MAPK通路抑制劑管線藥物公司適應(yīng)癥臨床進(jìn)展臨床方案NCT編號RAF

InhibitorsBelvarafenibGenentechNRAS-mutant

Advanced

MelanomaI單藥；聯(lián)用：+Cobimetinib+AtezolizumabNCT04835805MEK

InhibitorsBinimetinib(MEK162)PfizerKRASMutated

NSCLCI/II聯(lián)用：+Palbociclib(CDK4/6

抑制劑)NCT03170206PimasertibEMD

SeronoNRASMutated

MelanomaI/II單藥（臨床顯示無顯著優(yōu)效）NCT01693068PD-0325901Solid

TumorsKRASMutated

NSCLCI/II聯(lián)用:+PalbociclibNCT02022982MAPK通路：RAF抑制劑和MEK抑制劑27數(shù)據(jù)來源：cli27VS-6766：抑制RAF&MEK，克服通路間反饋調(diào)節(jié)?

由于RAF-MEK-ERK通路存在反饋條件，傳統(tǒng)MEK抑制劑由于抑制了MEK蛋白，從而抑制下游ERK蛋白的激活，導(dǎo)致ERK蛋白激活介導(dǎo)的對RAF蛋白的抑制作用減弱，被解除抑制的RAF蛋白引起MEK蛋白的磷酸化，因此傳統(tǒng)MEK抑制劑反而會促進(jìn)MEK的磷酸化；?

VS-6766可以同時抑制MEK和RAF激酶，從而遏制MEK激活導(dǎo)致ERK解除對RAF蛋白的抑制，因此也就不存在傳統(tǒng)MEK抑制劑引起MEK磷酸化的缺陷。

VS-6766是一種機(jī)制獨(dú)特的RAF/MEK抑制劑。28數(shù)據(jù)來源：/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930圖20.VS-6766作用機(jī)理VS-6766：抑制RAF&MEK，克服通路間反饋調(diào)節(jié)?VS-6766：實(shí)力初顯，

KRASG12V突變NSCLC患者ORR達(dá)到58%?

相較于KRAS其他突變亞型，G12V主要通過過度激活RAF/MEK通路發(fā)揮作用，其中主要依賴CRAF蛋白來激活MEK，因此CRAF是引起腫瘤的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白(CRAF缺失顯著提高肺癌小鼠的OS)；?

VS-6766通過抑制CRAF蛋白來抑制G12V突變帶來的下游RAF通路的過度激活，從而達(dá)到抑癌作用；?

VS-6766單藥治療在KRAS

G12V突變NSCLC患者中ORR達(dá)到57%(4/7)；VS-6766

±Defactinib方案在KRAS

G12V突變NSCLC患者中ORR達(dá)到58%(7/12)。圖21.

MEK激活依賴于CRAF蛋白 圖22.VS-6766臨床效果29數(shù)據(jù)來源：/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930VS-6766：實(shí)力初顯，KRASG12V突變NSCLCVS-6766+FAKi：雙劍合璧，有效克服關(guān)鍵耐藥機(jī)制?

研究發(fā)現(xiàn)對于MEK和RAF蛋白的抑制，會引起FAK蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致FAK通路的代償性激活，也是MEK抑制劑耐藥的關(guān)鍵機(jī)制；?

通過聯(lián)用MEKi+FAKi抑制同時抑制RAF通路和代償性激活的FAK通路，可以有效對抗MEK抑制劑耐藥問題。VS-6766可以同時抑制MEK和RAF激酶，從而抑制RAS-RAF-MEK-ERK通路，

Defactinib是一種FAK抑制劑可以通過抑制FAK蛋白，阻斷其下游的FAK-ρA、FAK-YAP通路，全面抑制腫瘤蛋白的增殖、遷移等生命活動；?

因此研究者探索VS-6766(MEKi)+

Defactinib(FAKi)的治療效果：VS-6766+FAKi卵巢癌、NSCLC、葡萄膜黑色素瘤中表現(xiàn)出顯著的抑癌效果；30數(shù)據(jù)來源：/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930圖23.

同時抑制MEK和FAK蛋白可以有效對抗耐藥VS-6766+FAKi：雙劍合璧，有效克服關(guān)鍵耐藥機(jī)制??

LGSOC（低級別漿液性卵巢癌）是一種影響相對年輕女性的卵巢癌；每年全球確診新發(fā)人數(shù)為1.5萬-3萬人；疾病進(jìn)展緩慢，患者中位生存期大約10年，所以治療期通常很長；?

過去的研究主要集中在高分化度卵巢癌HGSOC；而LGSOC在分子層面與HGSOC很不同，因?yàn)橹委煼桨负苡邢蓿?

通過分析LGSOC患者的基因分型發(fā)現(xiàn)與KRAS相關(guān)的突變占到LGSOC患者的70%，因此LGSOC也是KRAS抑制劑的一大應(yīng)用領(lǐng)域。LGSOC：KRAS突變占70%，臨床治療方案有限圖24.

卵巢癌主要驅(qū)動通路31數(shù)據(jù)來源：/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930圖25.LGSOC主要驅(qū)動突變?LGSOC（低級別漿液性卵巢癌）是一種影響相對年輕女?

有效性：總體ORR=52%(11/21)KRAS

突變陽性的LGSOC患者中：ORR=70%(7/10)；KRAS

WT患者中：ORR=44%(4/9)；?

安全性：最常見副反應(yīng)：皮疹、肌酸激酶升高、嘔吐、高膽紅素血癥和腹瀉；不良反應(yīng)主要是1級和2級；VS-6766+Defactinib：ORR達(dá)到70%，獲FDA突破性療法圖26.VS-6766+Defacitinib臨床效果32數(shù)據(jù)來源：/static-files/93835009-c4b6-4818-9075-16cb64237930?有效性：VS-6766+Defactinib：ORRMAPK通路-ERK抑制劑33數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)?

ERK作為MAPK通路上的最后一站，抑制ERK可直接降低癌變基因的轉(zhuǎn)錄輸出，因此ERK抑制劑有望稱為替代MEK或RAF抑制劑的選項(xiàng)。?

目前臨床上ERK的抑制劑落后于MEK、RAF

抑制劑和pan-RAF抑制劑的研發(fā)，當(dāng)前ERK抑制劑初期的臨床數(shù)據(jù)也并不可觀，對于RAS突變患者的治療相較于MEK和RAF也較少，仍需更多臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證該靶點(diǎn)對于RAS突變患者的作用。表4.

ERK抑制劑管線藥物公司適應(yīng)癥臨床進(jìn)展臨床方案NCT編號ERK

InhibitorsLY3214996TheNetherlandsCancerInstituteKRASMutation-Related

TumorsI聯(lián)用：+RMC-4630(SHP2抑制劑)NCT04916236Ulixertinib

(BVD-523)BioMed

ValleyMAPK-Mutated胃腸道腺癌I聯(lián)用：+羥氯喹NCT04145297MAPK通路-ERK抑制劑33數(shù)據(jù)來源：clinicaltPI3K通路抑制劑34數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)?

除了MAPK通路之外，另一條被RAS激活的主要通路是PI3K，因此抑制PI3K通路也是藥物開發(fā)的一條思路；且兩條通路之間存在反饋調(diào)節(jié)，一條通路的抑制會引起另一條通路的激活，因此同時抑制兩條通路理論上會帶來更好的臨床獲益；但是兩條通路的同時抑制可能帶來更大的毒性反應(yīng)。?

目前有四種PI3K抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)，同樣地，這些抑制劑并未獲批治療RAS突變型腫瘤，暫時仍未有PI3K抑制劑用于RAS突變腫瘤的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。表5.

PI3K通路抑制劑管線藥物公司適應(yīng)癥臨床進(jìn)展NCT編號P110

InhibitorsInavolisib/GDC-0077Hoffmann-La

RochePIK3CA突變陽性乳腺癌II/IIINCT04191499Taselisib/GDC-0032Hoffmann-La

RochePIK3CA突變陽性血液瘤IINCT04439175AKT

InhibitorsIpatasertibSOLTI

Breast

CancerResearch

GroupPIK3CA突變?nèi)橄侔㊣NCT04253561mTOR

Inhibitors/PI3K通路抑制劑34數(shù)據(jù)來源：clinicaltrialRAS通路抑制劑總結(jié)：合縱連橫，方能制勝?

目前靶向上下游三條通路（EGFR、MAPK、PI3K）上效應(yīng)蛋白的抑制劑獲批適應(yīng)癥為對應(yīng)靶點(diǎn)突變陽性的腫瘤，并無用于治療RAS突變陽性腫瘤的適應(yīng)癥獲批；?

但除了PI3K通路上對應(yīng)的蛋白抑制劑之外，其他兩條通路上的四個靶點(diǎn)（EGFR、RAF、MEK、ERK）均有對應(yīng)抑制劑用于治療RAS突變陽性腫瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，探索這些上下游通路上的抑制劑對于RAS突變陽性腫瘤是否有治療效果，目前的臨床效果顯示：?

EGFR抑制劑提高了對KRAS野生型結(jié)直腸癌患者的OS和PFS，但是對于KRAS突變型腫瘤并無顯著效果；?

RAF和MEK抑制劑單藥治療KRAS突變型腫瘤效果有限，研究方向轉(zhuǎn)為RAF、MEK抑制劑與SHP2、CDK4/6抑制劑等的聯(lián)用方案；但是需要把握有效性與耐受性之間的平衡，探索合適的劑量和給藥方式是臨床設(shè)計的關(guān)鍵；其中，一個同時靶向RAF和MEK的抑制

劑VS-6766在KRAS突變型結(jié)直腸癌中表現(xiàn)亮眼，并拓展其用于治療胰腺癌，已進(jìn)入臨床II期；?

ERK抑制劑也有聯(lián)用方案治療KRAS突變型腫瘤的臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，但是研究熱度遠(yuǎn)小于RAF和MEK抑制劑，仍需更多研究數(shù)據(jù)支撐。?

總的來說，無論是RAS通路抑制劑還是SOS1、SHP2抑制劑，未來的應(yīng)用思路均為“合縱連橫”，合縱即聯(lián)合上下游通路不同靶點(diǎn)（如RAF抑制劑和SHP2抑制劑），連橫即聯(lián)合下游不同通路之間的靶點(diǎn)（如RAF、MEK抑制劑與FAK抑制劑）。只有合縱連橫才能應(yīng)對RAS下游眾多且存在反饋調(diào)節(jié)的復(fù)雜通路網(wǎng)，獲得較好的臨床獲益，但同時也需要注意聯(lián)用帶來的安全性和耐受性風(fēng)險。圖27.

RAS通路抑制劑總結(jié)35數(shù)據(jù)來源：財通證券RAS通路抑制劑總結(jié)：合縱連橫，方能制勝?目前靶向上下DRAS抑制劑開發(fā)策略DRAS抑制劑開發(fā)策略36RNAi：道阻且長，曙光初現(xiàn)圖28.

RNAi作用機(jī)理37?

目前對于RAS突變類型了解較為清晰，三種RAS基因中最常見的突變發(fā)生在KRAS基因中（85%），而KRAS的突變中97%是由于第12或第13號氨基酸殘基發(fā)生突變，其中最主要的是G12D、G12V、G13D這三種。?

通過siRNA對突變位點(diǎn)進(jìn)行沉默可以繞過KRAS蛋白不可成藥這一難題，且理論上可以針對每一種突變亞型設(shè)計出高選擇性的siRNA藥物，這也是傳統(tǒng)藥物難以做到的。目前以色列的RNAi公司SILENSEED針對KRASG12D這個突變亞型的siRNA產(chǎn)品siG12D-LODER已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，其I期數(shù)據(jù)顯示出與化療連用對胰腺癌具有一定療效。RNAiRNAi：道阻且長，曙光初現(xiàn)37?目前對于RAS突變類37II期臨床進(jìn)行中，I期結(jié)果展現(xiàn)良好的有效性和安全性38?

公司于2011-2015年開展了I期開放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)，入組了15名晚期胰腺癌患者，患者接受siG12D-LODER+吉西他濱/FOLFIRINOX

治療。?

安全性：沒有劑量限制性毒性時間(DLT)；最高劑量耐受良好，大多數(shù)副反應(yīng)均為1級和2級；沒有觀察到SAE；?

有效性：中位TTM時間是8.25個月；9名接受siG12D-LODER

+吉西他濱治療方案患者的中位OS為12個月；3名接受KRAS-LODER+FOFIRINOX方案患者的中位OS為28.3個月；12例患者中2例PR（部分緩解）、10例SD（疾病穩(wěn)定）。?

2018年3月開始臨床II期試驗(yàn)(NCT01676259)，目前正在招募患者，試驗(yàn)設(shè)計與I期相同，

siG12D-LODER+吉西他濱/FOLFIRINOX。II期臨床進(jìn)行中，I期結(jié)果展現(xiàn)良好的有效性和安全性38?mRNA腫瘤疫苗：新冠催化技術(shù)迅速成熟，腫瘤疫苗前景可期?

對單個腫瘤特異性抗原的識別可以激活T細(xì)胞應(yīng)答從而提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的清除能力，Moderna的一款在研mRNA-5671疫苗通過編碼最常見的四種KRAS突變（

G12D,

G12V,G13D,G12C）刺激CD8+T細(xì)胞對于KRAS突變的腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答，從而提高免疫系統(tǒng)對于KRAS突變腫瘤細(xì)胞的清除能力；?

Moderna與Merk就mRNA-5671項(xiàng)目達(dá)成合作，由Merk主導(dǎo)臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，Moderna與Merk平分該項(xiàng)目的全球收益；?

目前該項(xiàng)目已進(jìn)入臨床I期，評價mRNA-5671/Merck

V941作為單藥治療或與K藥聯(lián)用的安全性和耐受性，主要用于NSCLC、結(jié)直腸癌或胰腺癌患者。圖29.

mRNA腫瘤疫苗作用機(jī)理39mRNA疫苗mRNA腫瘤疫苗：新冠催化技術(shù)迅速成熟，腫瘤疫苗前景可期?mRNA-5671：臨床前數(shù)據(jù)顯示治療潛力?

目前mRNA-5671項(xiàng)目僅公布臨床數(shù)據(jù)，細(xì)胞層面試驗(yàn)結(jié)果顯示出編碼KRAS

1個、2個、4個突變抗原的實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出了顯著的CD8+T細(xì)胞激活活性；該結(jié)果顯示出編碼KRAS突變抗原的mRNA-5671疫苗作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的有效輔助療法治療KRAS突變型腫瘤的潛力。圖30.

mRNA-5671臨床效果40mRNA-5671：臨床前數(shù)據(jù)顯示治療潛力?目前mRNPROTAC：第四療法，未來將來?

PROTAC技術(shù)利用人體的泛素系統(tǒng)，通過“靶向蛋白的配體+連接子+招募E3連接酶的配體”的組合將E3連接酶連接到靶向蛋白上，從而招募蛋白酶體將靶向蛋白降解。PROTAC具備傳統(tǒng)小分子抑制劑及大分子抗體藥物所不具備的優(yōu)勢，可以用于降解不可靶向的靶點(diǎn)。因此，RAS蛋白理論上是PROTAC的合適靶點(diǎn)。?

但是目前PROTAC用于RAS的研究仍處于概念驗(yàn)證階段。研究顯示PROTAC可用于降解外源性的KRAS蛋白，也有部分研究顯示PROTAC可降解內(nèi)源性KRAS蛋白，但并沒能阻止下游的信號傳遞，因此PROTAC應(yīng)用于RAS降解仍需進(jìn)一步優(yōu)化。圖31.

PROTAC作用機(jī)理41PROTACPROTAC：第四療法，未來將來?PROTAC技術(shù)利用PROTAC：巨頭布局，靜待花開42全球PROTAC領(lǐng)軍企業(yè)ARVINAS布局KRAS領(lǐng)域，另一巨頭C4

therapeutics雖然暫時沒有布局KRAS靶點(diǎn)，但是布局了RAS蛋白上下游的EGFR和BRAF。目前也都處于臨床前和研究階段，距離成藥仍需更多研究。圖32.

PROTAC巨頭Arvinas管線布局PROTAC：巨頭布局，靜待花開42全球PROTAC領(lǐng)軍企業(yè)E推薦標(biāo)的E推薦標(biāo)的43加科思(1167.HK)：國內(nèi)KRAS先行者，借船出海實(shí)力初顯?

加科思是一家專注于小分子新藥研發(fā)的biotech公司，尤其專注于KRAS通路。已公布的四個在研產(chǎn)品中有兩個SHP2抑制劑、一個KRAS

G12C抑制劑，其中進(jìn)展最快的是JAB-3068，用于食管鱗狀細(xì)胞癌、NSCLC的單藥治療方案，已經(jīng)進(jìn)入II

a期，JAB-3068和JAB-3312實(shí)行中美同時申報，在美國均進(jìn)入I期臨床。?

2020年10月加科思與艾伯維就JAB-3068和JAB-3312的開發(fā)和全球商業(yè)化達(dá)成合作，加科思負(fù)責(zé)兩個藥物的早期全球臨床研究，艾伯維負(fù)責(zé)全球開發(fā)和商業(yè)化并承擔(dān)相關(guān)研發(fā)費(fèi)用，加科思將獲得包括4500萬美元首付款在內(nèi)共計超過8.55億美元的合作收益。2021年6月，JAB-3312完成與Pembrolizumab(PD-1單抗)以及Binimetinib(MEK抑制劑)臨床實(shí)驗(yàn)的首例患者給藥，加科思將收到來自艾伯維2000萬美元的里程碑付款。圖33.

加科思管線44加科思(1167.HK)：國內(nèi)KRAS先行者，借船出海實(shí)力初44百濟(jì)神州(6160.HK)：引進(jìn)Sotorasib躋身首發(fā)陣容?

2019年，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作關(guān)系，在臨床管線的全球合作開發(fā)部分，百濟(jì)神州與安進(jìn)將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)包括AMG510(Sotorasib)在內(nèi)的20

款腫瘤管線藥物。?

未來Sotorasib在中國獲批之后，百濟(jì)神州將獲得其批準(zhǔn)后長達(dá)七年的商業(yè)化權(quán)利；期間，雙方將平分利潤或虧損。七年商業(yè)化期滿后，百濟(jì)神州有權(quán)獲得五年在中國的特許使用費(fèi)。?

今年5月28日Sotorasib已獲得FDA批準(zhǔn)，預(yù)計在國內(nèi)只需通過橋接試驗(yàn)即可上市，且Sotorasib于2021年1月被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”，目前正處于臨床申請狀態(tài)。有望成為首個獲批的KRAS抑制劑。圖34.AMG150國內(nèi)臨床進(jìn)展45數(shù)據(jù)來源：藥智網(wǎng)百濟(jì)神州(6160.HK)：引進(jìn)Sotorasib躋身首發(fā)陣45再鼎醫(yī)藥(ZLAB.O)：引進(jìn)17億美金重磅產(chǎn)品Adagrasib?

Adagrasib是專注于腫瘤靶向藥物Mirati的產(chǎn)品，目前正在臨床III期，Adagrasib臨床獲益顯著、安全耐受，且在結(jié)直腸癌表現(xiàn)或?yàn)橥愖罴?。Evaluate

Pharma預(yù)測adagrasib在2026年全球銷量將達(dá)到17.4億美元，高于sotorasib的15.1億美元；?

再鼎醫(yī)藥引進(jìn)Adagrasib，獲得在中國市場開發(fā)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利；再鼎醫(yī)藥將支付6500萬美元預(yù)付款，最高可達(dá)到2.73億美元潛在里程碑付款以及百分之十幾至二十幾的分級授權(quán)金；目前，

Adagrasib還未在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。?

Mirati是一家專注于腫瘤靶向藥物的納斯達(dá)克上市公司，公司目前管線除了Adagrasib外還有MRTX1133（一款KRAS

G12D抑制劑）和Sitravatinib（一款廣譜RTK抑制劑），目前公司產(chǎn)品最快進(jìn)度為III期臨床。圖35.Adagrasib國內(nèi)臨床進(jìn)展46再鼎醫(yī)藥(ZLAB.O)：引進(jìn)17億美金重磅產(chǎn)品Adagra46貝達(dá)藥業(yè)(300558)：BPI-421286未來可期?

BPI-421286是貝達(dá)藥業(yè)自主開發(fā)、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價不可逆KRASG12C口服小分子抑制劑，擬用于攜帶KRASG12C特異性致癌基因突變的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療。?

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶KRASG12C突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多種攜帶KRASG12C突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。?

目前，BPI-421286膠囊的藥品臨床試驗(yàn)申請已獲批，正在順利推進(jìn)。圖36.

貝達(dá)藥業(yè)KRAS產(chǎn)品臨床進(jìn)展47數(shù)據(jù)來源：

http://www.bettapharm/Newdrug/projects貝達(dá)藥業(yè)(300558)：BPI-421286未來可期?47勤浩醫(yī)藥：1.0管線深耕RAS信號通路，創(chuàng)新能力獲認(rèn)可?

勤浩醫(yī)藥是一家致力于利用組合技術(shù)平臺開發(fā)全球新一代抗腫瘤小分子藥物的生物技術(shù)公司，1.0管線深耕RAS信號通路，2.0及3.0管線聚焦全新的作用機(jī)制和靶點(diǎn)，專注原始創(chuàng)新。已公布的四個產(chǎn)品中有一個SHP2抑制劑，一個KRAS

G12C抑制劑，一個SOS1抑制劑。其中進(jìn)展最快的是GH35，目前已在中國獲得臨床批件。GH21預(yù)計也將在今年內(nèi)啟動臨床實(shí)驗(yàn)。?

2020年8月，勤浩與滬亞生物國際就GH21的國際開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作，勤浩保留大中華區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，滬亞生物獲得除中國以外的區(qū)域開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。勤浩獲得首付及里程碑款總計2.82億美金，以及后續(xù)銷售提成。圖37.

勤浩醫(yī)藥管線布局48勤浩醫(yī)藥：1.0管線深耕RAS信號通路，創(chuàng)新能力獲認(rèn)可?48風(fēng)險提示50研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期、臨床療效不及預(yù)期風(fēng)險提示50研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期、臨床療效不及預(yù)期49謝謝聆聽！THANKYOU謝謝聆聽！502021-2022年KRAS行業(yè)深度報告2021-2022年KRAS行業(yè)深度報告51目錄? RAS抑制劑開發(fā)策略? 推薦標(biāo)的目錄? RAS抑制劑開發(fā)策略? 推薦標(biāo)的52ARAS抑制劑開發(fā)策略ARAS抑制劑開發(fā)策略53G12V&G12D：G12C之外，世界廣闊?

G12V（21%）是NSCLC中發(fā)生頻率僅次于G12C（42%）的驅(qū)動基因，其次是G12D，占到17%，G12V+G12D合計占到38%；而在胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌中，G12V發(fā)生比例僅次于G12D，排在第二位；?

在所有KRAS突變患者中，G12V發(fā)生比例占到22.1%，僅次于G12D(23.9%)；兩者共計占據(jù)所有KRAS突變亞型的46%。靶向其他突變圖1.

不同腫瘤各類KRAS突變比例4數(shù)據(jù)來源：KRAS

Mutations

in

Lung

Cancer；RAS-targeted

therapies:

is

the

undruggabledrugged?圖2.

NSCLC中各類KRAS突變比例G12V&G12D：G12C之外，世界廣闊?G12V（54三復(fù)合平臺：靶向RAS(ON)蛋白，有望顛覆傳統(tǒng)抑制劑?

盡管G12V、G12D突變與G12C相比僅有一個氨基酸的區(qū)別，但是G12V、G12D的構(gòu)象并不存在可供小分子結(jié)合的口袋，因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突變的KRAS蛋白上行不通，對于不同突變亞型需要采取不同靶向策略。REVOLUTION

MEDICINES開創(chuàng)性地開發(fā)了“三復(fù)合物”平臺：通過一個伴侶蛋白(親環(huán)蛋白A)與靶蛋白形成復(fù)合物，從而人為地創(chuàng)造出一個口袋供小分子抑制劑結(jié)合上去，形成一個“靶蛋白-小分子抑制劑-伴侶蛋白”的三復(fù)合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侶蛋白結(jié)合上去也可以在空間結(jié)構(gòu)上阻止RAS(ON)蛋白與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合、從而抑制下游信號傳導(dǎo)。?

基于該“三元復(fù)合物”平臺，公司開發(fā)了一系列直接靶向不同突變亞型的藥物，而且不同于G12C抑制劑（如Sotorasib和Adagrasib）只能與RAS(OFF)蛋白激活，該平臺藥物可以結(jié)合RAS(ON)蛋白，因此理論上起效速度快于G12C抑制劑、起效劑量低于G12C抑制劑，故理論上安全性更優(yōu)。?

目前該平臺上RMC-6291和RMC-6236（分別靶向KRASG12C(ON)和KRAS

G12V/D(ON)蛋白）正處于IND階段。5數(shù)據(jù)來源：/static-files/a5a0e550-e3b2-4db5-b259-ab9d347248e9圖3.

REVOLUTION公司三元復(fù)合物平臺三復(fù)合平臺：靶向RAS(ON)蛋白，有望顛覆傳統(tǒng)抑制劑?55抑制RAS與效應(yīng)蛋白的相互作用?

另一條RAS抑制思路是通過阻遏RAS蛋白與上游（如SOS）及下游效應(yīng)蛋白（如RAF、MEK等）的結(jié)合，來抑制突變型RAS蛋白引起的下游通路的過度激活，從而達(dá)到抑癌作用。?

以SOS::RAS抑制劑為例，研究者發(fā)現(xiàn)DCAI口袋是SOS1與RAS結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。DCAI可以微弱抑制由SOS1蛋白介導(dǎo)的RAS核苷酸交換，共晶分析顯示DCAI結(jié)合在KRAS的α2螺旋以及β折疊中間的一個口袋上，這個口袋也被稱為DCAI口袋，結(jié)合在這個口袋的小分子可以抑制RAS和SOS1蛋白的結(jié)合，從而抑制SOS1介導(dǎo)的RAS由結(jié)合GDP向GTP的轉(zhuǎn)化，將RAS鎖定在GDP結(jié)合的失活態(tài)。代表藥物如Boehringer的BI

2852。?

由于DCAI口袋廣泛存在于野生RAS蛋白中，因此這些小分子并不具有突變型RAS蛋白的選擇性，使得它們存在較大的毒性。與DCAI結(jié)合小分子類似，其他機(jī)制的泛RAS抑制劑也存在類似毒性問題。RAS::效應(yīng)蛋白抑制劑6圖4.BI-2852作用機(jī)理抑制RAS與效應(yīng)蛋白的相互作用?另一條RAS抑制思路是56BRAS抑制劑開發(fā)策略BRAS抑制劑開發(fā)策略57SOS1與SHP2抑制劑?

EGFR激活RAS蛋白過程中需要SOS1、GRB2、SHP2蛋白的協(xié)助，因此靶向這些輔助蛋白的抑制劑也成為研究者的開發(fā)路線之一。?

EGFR與受體結(jié)合后發(fā)生二聚化，其后通過自我磷酸化自我激活，然后招募SOS1蛋白來到細(xì)胞質(zhì)膜上與自己結(jié)合；然而SOS1蛋白結(jié)構(gòu)域與EGFR結(jié)構(gòu)域不匹配，需要GRB2蛋白幫助（

GRB2

作用類似于轉(zhuǎn)換插頭，將不配套的SOS與EGFR結(jié)合），EGFR-GRB2-SOS1三者形成復(fù)合體，SOS1具備GEF能力，可以將與RAS結(jié)合的GDP交換出來，允許RAS與GTP結(jié)合，從而激活RAS蛋白；SHP2蛋白的作用目前不甚清晰，但是有假說認(rèn)為SHP2是作為骨架蛋白，將GRB2和SOS1蛋白結(jié)合其上，同時還可以提高核苷酸交換速率。SOS1&SHP抑制劑8數(shù)據(jù)來源：Nature

Cell

Biology圖5.

RAS激活需要SOS1與SHP2的協(xié)助SOS1與SHP2抑制劑?EGFR激活RAS蛋白過程中58SOS1抑制劑研發(fā)進(jìn)展9數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)?

SOS1抑制劑目前在研的品種是boehringer的

BI-1701963，目前正處于臨床I期，包括一個單藥方案以及MEK抑制劑trametinib聯(lián)用方案；?

SOS1抑制劑BAY-293可以在納摩爾級別抑制SOS1與KRAS的結(jié)合，然而研究人員發(fā)現(xiàn)BAY-293與野生型KRAS結(jié)合力相比突變型更強(qiáng)，故放棄該藥作為RAS突變患者的治療。但是BAY-293與KRAS

G12C抑制劑ARS-853聯(lián)用的試驗(yàn)表現(xiàn)出一定的協(xié)同效應(yīng)，這也給研究者啟示，SOS1抑制劑或許更適合與KRAS

G12C抑制劑聯(lián)用，因?yàn)镾OS1抑制劑可以幫助將RAS蛋白鎖定在失活態(tài)，更便于G12C抑制劑結(jié)合上去。表1.

SOS1抑制劑管線藥品臨床進(jìn)展企業(yè)NCT編號SOS1抑制劑BI-1701963IBoehringerNCT04111458SOS1抑制劑研發(fā)進(jìn)展9數(shù)據(jù)來源：clinicaltria59BI

1701963：唯一在研SOS1抑制劑?

BI

1701963是一個小分子蛋白-蛋白互作的抑制劑，遏制KRAS與SOS1的結(jié)合；?

臨床前數(shù)據(jù)顯示BI

1701963在KRAS

陽性的腫瘤細(xì)胞中顯示出了細(xì)胞抑制作用(cytostatic)，和MEK抑制劑的聯(lián)用也顯示出更好的抑癌效果；?

臨床試驗(yàn)NCT04111458是BI

170963在人體進(jìn)行的劑量爬坡試驗(yàn)，入組患者均為KRAS陽性的腫瘤患者；主要終點(diǎn)是確定BI

170963作為單藥或者與MEK抑制劑trametinib聯(lián)用的MTD和/或RP2D；次要終點(diǎn)為安全性、耐受度、藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)等；?

BI

170963目前處于臨床I期，2020年8月BI

170963在國內(nèi)獲批臨床。圖6.

SOS1抑制劑作用機(jī)理10數(shù)據(jù)來源：ASCO2020BI1701963：唯一在研SOS1抑制劑?BI160SHP2抑制劑研發(fā)進(jìn)展11數(shù)據(jù)來源：clinical

trials官網(wǎng)表2.

SHP2抑制劑管線藥品臨床進(jìn)展企業(yè)亮點(diǎn)聯(lián)用方案SHP2抑制劑TNO155I/II諾華First-in-class同靶點(diǎn)首個+PD-1i(Spaotalizumab)+CDK4/6i

(Ribociclib)+G12Ci

(Adagrasib)JAB-3068II加科思810M美金授權(quán)給艾伯維RMC-4630IRevolutionMedicines500M美金授權(quán)給賽諾菲+MEKi

(Cobimetinib)+G12Ci

(Sotorasib)RLY-1971IRelayTherapeutics695M美金授權(quán)給Genetech+G12Ci

(GDC6036)BBP-398IBridgeBioPharma由聯(lián)拓生物引進(jìn)中國GH21臨床前勤浩醫(yī)藥280M美金授權(quán)給滬亞生物SHP2抑制劑研發(fā)進(jìn)展11數(shù)據(jù)來源：clinicaltri61TNO155：聯(lián)用發(fā)揮更大潛力12數(shù)據(jù)來源：ASCO2021?

TNO155是諾華開發(fā)的口服SHP2抑制劑，也是首個進(jìn)入臨床的SHP2抑制劑。該藥物具有理想的成藥性(例如高滲透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的臨床前PK參數(shù))；?

安全性：近日公布的臨床I期數(shù)據(jù)顯示其治療相關(guān)的不良反應(yīng)與SHP2抑制的預(yù)期效果一致，大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級或2級。10%的患者出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降/左心室功能障礙，4%的患者LVE