構(gòu)建病、證、癥結(jié)合模式下糖尿病視網(wǎng)膜病變辨證論治思維接傳紅

目前，我國已成為全球糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）患者最多的國家，截至2022年，糖尿病患者已高達1.3億[1]。糖尿病起病隱匿、病程較長，患者常處于高血糖狀態(tài)，致碳水化合物堆積、脂質(zhì)代謝異常、能量利用障礙，進而引起眼、腎臟、周圍神經(jīng)等全身多系統(tǒng)的慢性損傷。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，是工作年齡人群致盲的主要原因，在糖尿病人群中的患病率達24.7%～37.5%，糖尿病病程超過10年的患病率高達50%[2]。眼科的現(xiàn)代醫(yī)學治療主要包括激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）藥物、玻璃體切除術(shù)等方式，但仍存在病變進展迅速、視功能損害嚴重等不足。中醫(yī)藥在防治早期DR中優(yōu)勢突顯，中晚期治療起到聯(lián)合增效的作用，可有效防控和延緩DR病程進展，減少眼底再出血的發(fā)生，減少反復水腫的幾率，提高視覺質(zhì)量[3]。因此，強調(diào)中西醫(yī)聯(lián)合治療，從認識“病、證、癥”重要性的角度，達到提高臨床療效的目的，是中西醫(yī)結(jié)合的較高層次。病、證、癥結(jié)合診療首先要“辨病”，不同類型糖尿病、視網(wǎng)膜病變的不同分期階段，疾病的發(fā)展速度和預(yù)后也不相同。其次要進行“辨證”，依據(jù)中醫(yī)學理論，分析糖尿病的臨床表現(xiàn)，辨識全身證候，改善癥狀，以控制病情進展。還要辨局部眼病“癥”，進一步根據(jù)現(xiàn)代儀器進行眼局部檢查得到的結(jié)果，判斷局部出血、滲出、水腫的類型、部位、急緩等，制定治療方案。

2022年由國家中醫(yī)藥管理局資助，在中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院建立了國內(nèi)首家糖尿病眼病防治中心，開啟了中醫(yī)藥系統(tǒng)治療DR的先河。在國醫(yī)大師唐由之、首都國醫(yī)名師高健生等老一輩名醫(yī)指導下，針對糖尿病相關(guān)眼病圍繞臨床及基礎(chǔ)進行了系統(tǒng)和深入研究，從DR的早期防治到中后期的協(xié)同治療進行多中心循證觀察，總結(jié)出病、證、癥結(jié)合辨證論治經(jīng)驗，彰顯了中醫(yī)藥治療DR的優(yōu)勢和特色[4]，初步構(gòu)建了病、證、癥結(jié)合診療模式，使DR患者視功能保持或長久維持在較高水平。相關(guān)研究得到國家自然科學基金、科技部專項、北京市重點攻關(guān)等20余項課題資助，已獲得各級科技獎勵7次。以下將具體探討在構(gòu)建病、證、癥結(jié)合模式下，DR的中醫(yī)辨證論治思維。

1DR的復雜特點

1.1發(fā)生的危險因素眾多

在糖尿病人群中，其病程和血糖控制水平是影響DR發(fā)生發(fā)展的主要因素。此外，還與糖化血紅蛋白不穩(wěn)定、家族史、高血壓病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、向心性肥胖、腎病、神經(jīng)病變、妊娠、吸煙、缺乏活動量等多種危險因素相關(guān)。另外，認知、教育和公共政策決策也起著至關(guān)重要的作用，包括眼底病篩查、針對血糖、血壓、血脂、體重等危險因素的管理、發(fā)現(xiàn)和控制危險因素等[5]。

1.2發(fā)病機制復雜

對于糖尿病患者，高血糖對視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)和視網(wǎng)膜細胞內(nèi)的代謝途徑產(chǎn)生顯著的影響，包括高血糖誘導的血管損傷、多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycationendproducts，AGEs)積累、促炎癥細胞因子釋放、蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)活化、轉(zhuǎn)化生長因子β上調(diào)等[6]。其發(fā)生的主要病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜毛細血管的內(nèi)皮損害，包括選擇性周細胞喪失、基底膜增厚、毛細血管閉塞、血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞所導致的血漿成分的滲漏等[7]。其發(fā)生是多因子、多途徑、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等共同作用的復雜過程[8]。

1.3視力和眼底病變程度不一致性

DR眼底表現(xiàn)具有典型性，可見微血管瘤、視網(wǎng)膜出血、滲出、毛細血管閉塞、視網(wǎng)膜新生血管、玻璃體出血等，根據(jù)是否有新生血管分為增殖期和非增殖期。DR初期并無癥狀，需要利用眼科現(xiàn)代檢查技術(shù)才能查出。只要病變不侵犯黃斑區(qū)，即使病變發(fā)展到增殖期，視力仍然可以保持很好，患者一旦感覺視力下降，部分病變已經(jīng)到了晚期。因此，不能根據(jù)視力判斷是否有眼底病變和病變程度。

1.4DR具有可防可控性

若有明確的糖尿病患病時間，一般5～10年后會逐漸損傷視網(wǎng)膜微血管。視網(wǎng)膜病變的發(fā)生是由輕到重逐漸發(fā)展的過程。僅有1/4的糖尿病患者發(fā)病時間隱匿，如果沒有早期發(fā)現(xiàn)和及時控制血糖，病變將迅速進展。本課題組研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，早期藥物干預(yù)，可以控制視網(wǎng)膜病變進展或使進展速度變緩。因此，對于有糖尿病危險因素的患者早期進行眼底篩查，早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防，早治療，具有可行性和現(xiàn)實意義。

2DR的辨證特點

由于DR發(fā)病機制、風險因素復雜，早期防控可以降低致盲率，因此對癥治療至關(guān)重要。根據(jù)其原發(fā)病，DR歸屬于中醫(yī)學“消渴目病”“消渴內(nèi)障”范疇。又根據(jù)其臨床表現(xiàn)，亦可歸屬于“視瞻昏渺”“云霧移睛”“暴盲”等范疇。從中醫(yī)學病名可以看出，本病為全身病變發(fā)展而至，辨證復雜，既要辨全身證候，又要辨局部表現(xiàn)出來的癥狀，還要與疾病相結(jié)合。

2.1辨證必求辨病

醫(yī)者治病辨病為先，辨病概念包括中醫(yī)的病也有西醫(yī)的病。疾病是一個病理過程，都有特定的臨床表現(xiàn)和病程經(jīng)過，以與其他疾病相區(qū)別。中醫(yī)理論歷來對辨病原則非常重視。《黃帝內(nèi)經(jīng)》的疾病觀強調(diào)病因，如《素問·經(jīng)脈別論》[11]曰：“春秋冬夏，四時陰陽，生病起于過用，此為常也?！薄端貑枴て饺藲庀笳摗穂11]謂：“平人者不病也”。中醫(yī)經(jīng)典《傷寒論》《金匱要略》各篇均以辨病脈證命名，以病分類立篇，在辨治疾病的過程中以病為綱，以證為目。清代徐靈胎所著《蘭臺軌范·序》[12]言：“欲治病者，必先識病之名。能識病名，而后求其病之所由生。知其所由生，又當辨其生之因各不同，而病狀所由異，然后考其治之之法。”明確指出了辨病為先的臨證原則?，F(xiàn)代凡涉及與臨床有關(guān)的書籍基本上都是圍繞病來論述的，例如《審視瑤函·卷一·識病辨癥詳明金玉賦》[13]中論述：“論目之病，各有其癥，識癥之法，不可不詳”，其核心內(nèi)容就是識辨“病癥”而不是辨證?！跋省痹凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》[11]中又名“消癉”“隔消”“肺消”，并有“善食而瘦”等癥狀的描述，《靈樞·五變》[14]云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，為辨消渴病的病名奠定了一定基礎(chǔ)?！睹貍髯C治要訣》[15]曰：“三消久之，或目無所見，或手足偏廢……”，指出了消渴病久病可以導致眼部和肢體并發(fā)癥。仍然從辨病的角度進行闡述。眼科古籍沒有DR病名記載，僅僅根據(jù)患者主訴，象形猜測而已。自1851年檢眼鏡問世以來，對眼底病變有了深刻地認識，諸如滲出、水腫，或細小的出血點等，均可作為辨病診病依據(jù)，也可以作為辨證依據(jù)。上海名醫(yī)陸南山在上世紀30年代診治眼病過程中已經(jīng)使用了檢眼鏡和裂隙燈[16]。臨證中辨病既要辨全身之病，也要辨局部之病，既要辨識不同類型糖尿病，又要對視網(wǎng)膜病變進行分型和分期，為辨證論治奠定基礎(chǔ)。

2型糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變最多見。若從臟腑辨證，常涉及五臟，可見肝、肺、脾、腎同病；若從氣血陰陽和病性角度辨證，常有燥熱、陰虛、氣虛、陽虛4個基本證候，及痰濕、血瘀兩大兼夾證候[17]。對于1型糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，患者多在20～30歲發(fā)病，發(fā)現(xiàn)晚，發(fā)展速度快，病情嚴重。病變多涉及肺、胃、腎三臟，其證多以肺熱津傷、胃火熾盛和腎陰虧虛為主。對于非增殖期和增殖期DR，在辨病、辨證思路和治療方法上也不完全一致。

2.2辨證必重整體

證候是疾病本質(zhì)的反映，辨證作為中醫(yī)精髓，“方從法出，法隨證立”，正確辨證是治療疾病的先決條件。辨證與辨病同樣來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，而在《傷寒論》《金匱要略》里對辨證描述的更多，后經(jīng)歷代諸家傳承發(fā)展至今。全身辨證多用八綱、臟腑、六經(jīng)、氣血津液辨證，眼科還包括五輪、八廓和內(nèi)外障辨證方法。由于受使用儀器限制，古籍所述多見對外眼病進行局部辨證，內(nèi)障眼病一律歸為腎，對于內(nèi)障辨證理論論述較少。中醫(yī)眼科傳統(tǒng)理論認為“新病多實，久病多虛”“外障多實，內(nèi)障多虛?！薄吨T病源候論》[18]中指出外障眼病重風熱，內(nèi)障眼病重臟腑虛衰。因“肝開竅于目”“腎之精為瞳子”，故很多醫(yī)家認為“內(nèi)障多虛”，尤其以肝腎精血虧虛為多見。

DR屬于內(nèi)障眼病，與全身疾病息息相關(guān)，臨證時多注重全身辨證，同時與眼局部表現(xiàn)辨證相結(jié)合。消渴所致的視網(wǎng)膜病變屬于絡(luò)脈病，病變發(fā)展不同時期全身證候不一，初期尚可見熱象，兼?zhèn)幰?，中期熱盛耗傷氣血津液，發(fā)展為氣陰兩虛，晚期陰損及陽，見陰陽兩虛，同時痰濕、血瘀夾雜整個病變過程中，表現(xiàn)出不同癥狀。仝小林[19]認為消渴病程中可見郁、熱、虛、損4個特征，消渴之初或以內(nèi)熱消耗津液為主，發(fā)展至并發(fā)癥之內(nèi)障眼病階段，本應(yīng)歸于虛證，但鑒于眼證表現(xiàn)的特殊性，故DR歸于本虛標實、虛實夾雜之證，分為4個階段[20]。

第1階段：陰虛燥熱證。此時以肝腎陰虛為本,燥熱為標。中醫(yī)證候可見口干少津、腰膝酸軟、五心煩熱，舌紅少苔，脈細數(shù)等。此時相當于輕度DR，病變發(fā)生較早，眼底靜脈怒張，或見微動脈瘤，或偶見小出血點。治療以滋陰清熱為主。

第2階段：氣滯血瘀證。多以氣陰兩虛、氣滯血瘀為主。陰虛日久，耗氣傷陰，肝腎陰虛，虛火上擾，熱灼脈絡(luò)致血不循經(jīng)，溢于脈外而出血，離經(jīng)之血便為瘀。中醫(yī)證候可見氣虛乏力、口干、便秘、手足麻木，舌質(zhì)暗紅，苔薄白，或有齒痕，脈沉細等。此時相當于輕度DR，眼底有微動脈瘤，小出血點。治療以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為治則。

第3階段：內(nèi)生痰郁證。氣虛不能運化水濕，積液成痰，痰濕阻滯，肝經(jīng)郁熱，神水瘀滯。中醫(yī)證候有乏力、嗜睡或失眠、自汗、便秘、手足麻木。舌質(zhì)暗紅，苔白膩，脈沉細。此時相當于中重度DR，眼底有黃白色“硬性滲出”，合并有出血和/或有白色“軟性滲出”，或伴有黃斑水腫。治療以健脾利濕，活血利水為主。

第4階段：痰瘀互結(jié)證。病程日久，陰陽兩虛，目無所見。中醫(yī)證候可見乏力明顯、畏寒、夜尿多、腹瀉便秘交替，失眠多夢，手足涼麻，舌質(zhì)暗紅，苔薄白，脈沉細或澀。此時相當于DR增殖期，眼底熒光血管造影（fundusfluoresceinangiography，F(xiàn)FA）顯示大片視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)，或者視網(wǎng)膜新生血管形成，玻璃體積血，纖維增生，并發(fā)視網(wǎng)膜脫離。治療以益氣養(yǎng)陰、溫陽通絡(luò)為主。

2.3辨證必觀局部

DR的眼局部表現(xiàn)，也就是局部的“癥”，是指運用眼科技術(shù)設(shè)備，能看到眼底征像之“癥狀”表現(xiàn)，作為眼病辨證思維的特色，在臨證時具有重要地位。對于DR眼底血絡(luò)、微動脈瘤、出血、滲出、水腫等特征的認識，使眼病的中醫(yī)診治在繼承傳統(tǒng)經(jīng)典理論的同時與時俱進，不斷創(chuàng)新。

DR眼底血絡(luò)早期主要見靜脈擴張，微動脈瘤，目前中醫(yī)關(guān)于微動脈瘤的認識基本統(tǒng)一，認為其符合血瘀的病理表現(xiàn)，多見氣滯血瘀證或瘀血阻絡(luò)證2個證型[20]。微血管瘤（暗紅色斑點）是瘀血阻絡(luò)的病理產(chǎn)物，屬虛實夾雜。可以應(yīng)用活血化瘀法。

DR眼底出血，有虛實之分，實者多由血脈不通，氣機失于暢達，氣滯血瘀，或火熱之邪灼傷脈絡(luò)所致，多見血色鮮紅，或出血較多，或見玻璃體積血。由虛所致者多見肝血虧虛，目失所養(yǎng)；脾氣不足，不能統(tǒng)血，或腎陰不足，陰虛火旺，多見點片狀出血。也可見虛實夾雜者。“急則治標，緩則治本”，根據(jù)出血的急緩新舊，可以分期應(yīng)用涼血止血、活血化瘀、軟堅散結(jié)等治療。

DR硬性和軟性滲出在中醫(yī)證型上很難截然分開，多數(shù)醫(yī)家認為其與痰證相關(guān)，常見痰濁壅滯證、痰濕證。吳烈[21]提出氣虛痰濕停聚是硬性滲出發(fā)生和發(fā)展的病機，易細香等[21]認為滲出多見于陽虛證、痰濁證和濕熱證。臨床中眼底水腫和滲出，通常與出血同時出現(xiàn)。按照中醫(yī)理論，水液代謝失調(diào)引起水濕停聚，多與肺脾腎失調(diào)關(guān)系密切，《景岳全書》[23]指出：“其制在脾”。又曰“血流灌溉一身，無所不及，津液得以通行”，可見血與水關(guān)系確實密切。滲出常被認為是水液停聚進一步發(fā)展的結(jié)果。水聚日久，郁結(jié)不散，結(jié)而成痰。臨床中常用化痰散結(jié)，行氣健脾，溫補腎陽等治法?！堆C論》[24]謂：“須知痰水之壅由瘀血使然，但去瘀血則痰水自消”，根據(jù)中醫(yī)痰瘀同源理論，在治療滲出時可以應(yīng)用活血化瘀方法。

DR眼底及玻璃體機化增殖病變，也可將其視為痰瘀互結(jié)的產(chǎn)物，日久也會進一步耗氣傷血，導致反復出血。故在祛痰化瘀、軟堅散結(jié)的同時，應(yīng)適當輔以補氣養(yǎng)血、滋腎明目之品。

DR晚期視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生，多見于血瘀證，但其本質(zhì)上由虛證所致，包括氣虛、血虛、陰虛和陽虛，瘀血為標[25]，屬本虛標實或虛實夾雜證。仝小林[19]認為痰瘀互結(jié)證多見視網(wǎng)膜新生血管形成。治療要標本兼治，補虛同時，以收斂止血為主，可應(yīng)用白芨、仙鶴草等。

3病、證、癥結(jié)合辨證論治可以明目

3.1病、證、癥結(jié)合引經(jīng)藥為紐帶

本課題組首先提出中醫(yī)眼科辨證要構(gòu)建“病、證、癥結(jié)合”模式，三者缺一不可。將疾病的中醫(yī)辨證論治與現(xiàn)代醫(yī)學理化指標、影像指標有機結(jié)合，明確眼科的微觀辨證，使中西醫(yī)學診治都有證可循，才符合現(xiàn)代中醫(yī)辨證發(fā)展的基本方向[26]。當代醫(yī)學設(shè)備的進步提高了眼底病診斷水平，使臨床辨證有據(jù)可依，是中醫(yī)眼科提高療效與現(xiàn)代醫(yī)學接軌的最佳路徑[27]。DR的辨證治療是三者結(jié)合最典型的例子，而引經(jīng)藥的使用為局部與整體辨證結(jié)合必不可少的紐帶。

眼居人體高位，絡(luò)脈組織精細，自身結(jié)構(gòu)尤其是血眼屏障的存在，使得治療眼病的藥物進入眼組織存在阻力。DR為內(nèi)障眼病，按照五輪學說，瞳神屬腎，肝腎同源，補益肝腎的藥物多味厚質(zhì)重，易于下沉，因此引經(jīng)藥的使用十分必要。高健生研究員多年學術(shù)經(jīng)驗總結(jié)眼科兩大治法[28]：“益氣升陽舉陷”和“益精升陰斂聚”，意在補氣血同時要升陽和升陰，使藥達到眼部。所謂“巔頂之上，唯風藥可到也”[29]，說明輕輕升揚類藥可以引經(jīng)報使。DR常用引經(jīng)藥主要為風藥和芳香開竅類藥物，其具有“辛甘發(fā)散”之功，可通絡(luò)開竅，調(diào)暢氣血，調(diào)理臟腑，載藥上行于目，如防風、羌活、升麻、柴胡、葛根、獨活、白芷、桔梗、蔓荊子、秦艽、天麻、荊芥、薄荷、前胡、石菖蒲、遠志、菊花、密蒙花、白蒺藜等[30]。石菖蒲始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[31]云：“味辛，溫。主治風寒濕痹，咳逆上氣，開心孔，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲”，是開竅引經(jīng)的主藥；部分補腎填精類引經(jīng)藥，如黃精、熟地黃、首烏藤、牛膝等，可以滋補肝腎，上濡目竅，也可引血下行[32]。對于DR氣陰兩虛偏于氣虛者，在補氣升陽方劑中多選葛根、升麻、蔓荊子，既可升陽引經(jīng)，還可涼血止血；偏于陰血虛者，在補益精血方劑中多選柴胡、防風、密蒙花、蟬蛻等輕輕升揚之品，可以疏肝通絡(luò)，還可涼血明目。

3.2病、證、癥結(jié)合的具體原則

結(jié)合現(xiàn)代眼底檢查技術(shù)，包括FFA、光學相干斷層掃描（opticalcoherencetomography，OCT）等，可以提高辨證論治的精準性和客觀性，開拓了病、證、癥結(jié)合治療眼底病的辨證論治思路。DR的病變分期、病程進展、中醫(yī)證型、輕重緩急等是辨證治療