肝臟異常者如何合理用藥上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院繆曉輝2007.7內(nèi)容一、肝臟藥物代謝的過程二、肝損害病因及對肝臟的影響三、藥物性肝損害的機(jī)制四、肝病患者如何合理用藥一、肝臟藥物代謝的過程肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶家族——例：CYP1亞家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2CYP450廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌人體內(nèi)肝細(xì)胞中CYP450含量最高，其他組織細(xì)胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A對P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物影響P450活性的因素：

食物、營養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌

肝病，其他疾病遺傳因素CYP450具有遺傳多態(tài)性1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；⒘蛩?、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶二、肝損害病因及對肝臟的影響常見肝損害的類型病毒性肝損害藥物性肝損害酒精性肝損害自身免疫性肝損害脂肪性肝炎先天性肝損害其他：膽道感染、全身感染、心功能不全、不明原因肝損害）肝損害后對肝臟的影響能量代謝的影響凝血功能的影響免疫功能的影響藥物代謝的影響肝損害對藥物代謝的影響在各種肝病1相酶的表達(dá)量和活性下降絕對量不同肝病或病情嚴(yán)重程度對2相酶的影響不一我們的研究發(fā)現(xiàn)：HBV感染者CYP3A4mRNA表達(dá)水平

CYP3A4活性表達(dá)量減少CYP3A4對睪酮的代謝活性下降誤區(qū)：2相酶含量減少，需要補(bǔ)充“結(jié)合物質(zhì)”n

CYP3A4蛋白表達(dá)量正常組115.67±1.52HBV感染組103.04±1.63P值0.003HBV感染對人肝細(xì)胞色素P4503A4酶蛋白表達(dá)的影響肝臟細(xì)胞色素P450-3A4

藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿

阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺…….感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍毒性增加HBV感染對人肝CYP4503A4酶活性影響的臨床意義抑制三、藥物性肝損害的機(jī)制藥物性肝損害的定義

藥物性肝?。╠ruginucedliverdisease），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。

目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市“間接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,或者相反“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)特點(diǎn)：1.不可預(yù)測性；2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；3.與用藥劑量和療程無關(guān)；4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制；5.具有免疫異常的指征；6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

免疫“毒性”作用（1）依據(jù)：

1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞；3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成等。

免疫“毒性”作用（2）典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損，3.女性和過度肥胖者易發(fā)；4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、

肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P4502E1、GRP94等5.在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對照組家兔沒有這種抗體。免疫“毒性”作用（3）四、肝病患者如何合理用藥減輕肝臟負(fù)擔(dān)一個(gè)被忽視的問題—減少臨床用藥

藥物在肝臟代謝

藥物相互作用的不可預(yù)測性

藥物的直接損害作用

藥品制劑的純度另一個(gè)容易被誤解和忽視的問題：中草藥安全無毒性和血化瘀藥慎用于門脈高壓性胃腸病變患者避免不必要的用藥上呼吸道感染需要使用抗生素嗎？腹瀉首選抗生素治療嗎？“炎癥”需要使用抗生素嗎？發(fā)熱患者首先使用抗生素？肝衰竭患者慎用核苷類抗病毒藥肝性腦病者慎用鎮(zhèn)靜安眠藥關(guān)于保肝藥的使用、種類、數(shù)量中國接受非手術(shù)肝癌患者平均5年生存期比美國少2年給我們的啟示“保肝”在慢性乙肝治療中的地位是否需要“保”？能否“?！保咳绾巍氨！保勘Ｊ裁?？保護(hù)肝細(xì)胞還是保護(hù)肝功能？有沒有優(yōu)先原則？肝病患者必須使用肝損害藥物肝病合并結(jié)核病必須抗結(jié)核治療肝病合并系統(tǒng)性真菌感染肝病合并其他慢性病必須長期服有肝毒性藥腫瘤化療過程中不可避免的肝損害器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性關(guān)于加強(qiáng)對患者的教育以及與患者的溝通小結(jié)絕大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)（藥物）是在肝臟代謝的，參與藥物代謝的主要是1相酶CYP450和2相酶（結(jié)合酶）各種肝病的肝臟藥物代謝存在異常，表現(xiàn)為酶表達(dá)量下降和活性降低對患有肝病，尤其是嚴(yán)重肝病的患者應(yīng)盡量不用和少用藥物，藥物會加重肝臟的負(fù)擔(dān)某些特殊肝病尤其要注意選擇用藥，防止肝病加重謝謝！v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6MdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E