傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本要求

掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體類型、分布與效應(yīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類

了解傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)產(chǎn)生的生化過程和傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用2021/3/102功能相互平衡制約協(xié)調(diào)控制機(jī)體生理活動

第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)概述神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)運動神經(jīng)自主神經(jīng)副交感神經(jīng)交感神經(jīng)不受意識支配獨立完成生理調(diào)節(jié)功能心肌平滑肌腺體1.按解剖學(xué)分類2021/3/103節(jié)前交感神經(jīng)起源T1-L3SpinalCord節(jié)前副交感神經(jīng)起源BrainstemS2-S4SpinalCord節(jié)后交感神經(jīng)起源交感鏈腹腔內(nèi)神經(jīng)節(jié)節(jié)后副交感神經(jīng)起源腦神經(jīng)節(jié)

如睫狀神經(jīng)節(jié)Ciliary等

效應(yīng)器神經(jīng)節(jié)解剖學(xué)分類2021/3/104NAACh交感神經(jīng)節(jié)前纖維交感神經(jīng)節(jié)前纖維AChNM-R腎上腺髓質(zhì)副交感神經(jīng)節(jié)前纖維運動神經(jīng)β,a-RNNAChβ,a-R節(jié)后纖維節(jié)后纖維AdrM-RNNAChAChNNAChM-R傳出神經(jīng)分類模式圖

Ach:乙酰膽堿NA:去甲腎上腺素Adr；腎上腺素2.按遞質(zhì)分類2021/3/105膽堿能神經(jīng)：1.全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維2.運動神經(jīng)3.副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維4.少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）5.支配腎上腺的內(nèi)臟大神經(jīng)（節(jié)前）去甲腎上腺素能神經(jīng)：幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維

多巴胺能神經(jīng)(腎、腸系膜血管)嘌呤能神經(jīng)(胃腸道、泌尿生殖道等)肽能神經(jīng)(胃腸道中)其他非經(jīng)典的傳出神經(jīng)纖維2021/3/106(一)化學(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)1921年德國的Loewi利用離體并聯(lián)雙蛙心灌流實驗證明：

刺激迷走神經(jīng)釋放出抑制另一心臟的物質(zhì)。1926年證實是Ach。1946年VonEuler證實交感神經(jīng)及其效應(yīng)器內(nèi)存在的是NA。2021/3/107離體雙蛙心灌流實驗2021/3/108(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

1.突觸連接：①神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與效應(yīng)器之間的接頭均為突觸(Sinapse)②神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜接處也可稱為接點(Junction)③運動神經(jīng)與骨骼肌的連接也可稱神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscularJunction)或運動終板

2021/3/109突觸前膜突觸間隙（15-1000nm）突觸后膜2、突觸超微結(jié)構(gòu)2021/3/1010運動神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)2021/3/1011交感神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)2021/3/1012突觸（synapse）神經(jīng)遞質(zhì):ACh、NA2021/3/1013NR

MR

AChE

Na+

受體

膽堿

膽堿

AcCoA

CoA

ACh

CAT

Ca2+

Ca2+

ACh

ACh

ACh

膽堿+乙酸

PLC

AC

4,5-二酰基肌醇磷脂

DAG

+IP3

激活PKC

鈣釋放

Ca2+依賴性

蛋白激酶

ATP

cAMP

激活PKA

Na+Ca2+

突觸后膜

乙酰膽堿（ACh）的合成、貯存、釋放、代謝和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(三)傳出神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、儲存、釋放、作用的消失

2021/3/1014乙酰膽堿的合成、儲存、釋放、失活過程

Vesamicol肉毒桿菌毒素密膽堿2021/3/10151）胞裂外排。2）量子化釋放：每個囊泡釋放的ACh的量為一個量子，一次神經(jīng)沖動以胞裂外排的形式可引起200300個量子釋放，引起動作電位。3）靜息時有少量量子釋放，見終板電位、接頭電位。(四)傳出神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放特點乙酰膽堿2021/3/1016

去甲腎上腺素1）胞裂外排,大量量子釋放。2）靜息時少量量子釋放。3）某些藥物可促進(jìn)NA釋放：麻黃堿,間羥胺等。2021/3/1017

二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體

(－)膽堿受體按對藥物的敏感性分為：

1毒蕈堿型膽堿受體（muscarine,M膽堿受體）

對毒蕈堿特別敏感的膽堿受體。分型：按藥理學(xué)分型分為M1、M2、M3和M4四種亞型。按分子生物學(xué)可分為m1、m2、m3、m4和m5

部位：副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜。毒蕈堿型膽堿受體煙堿型膽堿受體2021/3/1018

抑制循環(huán)：心率減慢，心肌收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓降低收縮平滑?。褐夤堋⑽改c道、泌尿道、子宮等平滑肌縮小瞳孔：瞳孔括約肌收縮腺體分泌：汗腺、支氣管腺、消化腺等分泌增加M受體效應(yīng)外周主要有三種：M1，M2和M3

M受體分布：心臟；腺體；平滑??；中樞神經(jīng)中樞主要有三種：M1，M3和M42021/3/1019M受體屬于G蛋白偶聯(lián)家族受體，肽鏈跨膜七次，膜內(nèi)三袢，膜外三袢。2021/3/10202煙堿型膽堿受體（nicotine,N膽堿受體）

定義：對煙堿特別敏感的膽堿受體。也稱N膽堿受體（N受體）。有N1、N2兩種亞型

神經(jīng)節(jié)細(xì)胞N1受體（Nn亞型）：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞。效應(yīng)：交感神經(jīng)（腎上腺髓質(zhì)）和副交感神經(jīng)同時興奮。骨骼肌細(xì)胞N2受體（Nm亞型）：神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌細(xì)胞膜。效應(yīng)：骨骼肌收縮。2021/3/1021Nm（N2）受體結(jié)構(gòu)圖2021/3/1022依據(jù)功能及分子結(jié)構(gòu)、受體的分布等，AdrR分為:

（二）腎上腺素受體（AdrR)（能與NA、Epi或Iso結(jié)合）腎上腺素受體(AR)α受體β受體α2:主要分布于血管平滑肌、血小板、脂肪細(xì)胞，突觸前膜β1：主要分布于心臟、腎小球旁系細(xì)胞瞳孔開大肌，腺體β2:

主要分布于骨骼肌血管、冠狀動脈、支氣管平滑肌、胃腸道平滑肌、突觸前膜α1:

主要分布于皮膚粘膜血管，內(nèi)臟血管β3受體：分布在脂肪細(xì)胞，多數(shù)β受體阻斷藥不能阻斷β3受體β4受體：亦主要分布在心臟，尚無選擇性激動藥和阻斷藥。2021/3/1023

（三）多巴胺受體D1受體、D2受體；腎血管、交感神經(jīng)節(jié)后纖維→多巴胺→腎血管舒張

（四）非腎上腺非膽堿能神經(jīng)

腸神經(jīng)系統(tǒng)→共遞質(zhì)（肽類，嘌呤類）→調(diào)節(jié)NA和Ach釋放

（五）同一組織多種受體的共存

膽堿受體和腎上腺素受體

2021/3/1024突觸前膜受體

α2受體（負(fù)反饋）β2受體（正反饋）

M受體（負(fù)反饋）N受體（正反饋）

2021/3/1025

鳥核苷酸（Guanylylicacid）調(diào)節(jié)蛋白聯(lián)結(jié)受體(簡稱G蛋白偶聯(lián)受體)

根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,傳出神經(jīng)的受體分為兩類，

即:G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。G蛋白偶聯(lián)受體

-Rβ-RM-RN-R離子通道型受體（三）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能的分子機(jī)制2021/3/1026M1/M3/M5StimulatePhospholipaseCGp(DAG)2021/3/1027M2ReceptorRegulationofK+/Ca2+ChannelsenhancementofpotassiumconductancethroughGp-resultinginhyperpolarizationpreventCa2+influx2021/3/1028離子通道型受體：

N膽堿受體：屬配體門控離子通道型受體，由四種亞基：2

、β、γ、δ，在亞基有Ach的結(jié)合位點。當(dāng)ACh與亞基結(jié)合后，離子通道開放，調(diào)節(jié)Na+、Ca2+、K+離子流動。Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，肌肉收縮。2021/3/10292021/3/1030第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受雙重神經(jīng)支配，而這兩類神經(jīng)興奮時所產(chǎn)生的效應(yīng)又往往相互拮抗，當(dāng)兩類神經(jīng)同時興奮時，則占優(yōu)勢的神經(jīng)的效應(yīng)通常會顯現(xiàn)出來。

2021/3/1031傳出神經(jīng)受體、效應(yīng)表效應(yīng)器NA能N↑ACH能N↑受體效應(yīng)受體效應(yīng)心臟竇房結(jié)心房肌房室結(jié)心室肌β1心率↑β1傳導(dǎo)↑心力↑β1傳導(dǎo),自律性↑β1心力↑M心率↓M傳導(dǎo),心力↓M傳導(dǎo)↓自↓M心力↓平滑肌血管皮膚粘膜腹腔內(nèi)臟冠脈骨骼肌α1α2收縮α1β2收縮(主)α1α2β2擴(kuò)張(主)α1β2擴(kuò)張(主)M---M---

M---M擴(kuò)張支氣管胃腸膀胱括約肌子宮β2舒張αβ2舒張β2舒張α收縮αβ2舒(主)M收縮M收縮M收縮M擴(kuò)張M不定2021/3/1032傳出神經(jīng)、受體效應(yīng)表效應(yīng)器NA能N↑CH能N↑受體效應(yīng)受體效應(yīng)腺體汗腺唾液腺支氣管腺體α1分泌↑α1K+和水↑β1淀粉酶↑α1減少β2

增加M分泌↑↑MK+和水↑↑分泌↑↑代謝腎上腺α1,β2肝糖原分解和異生+++β2

肌糖原分解+α2β2脂肪分解+++---------NN分泌AD和NANN興奮肝糖代謝骨骼肌糖代謝脂肪代謝神經(jīng)節(jié)骨骼肌β2收縮NM收縮2021/3/1033去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮膽堿能神經(jīng)興奮心臟：興奮抑制血管：收縮擴(kuò)張胃腸平滑肌：舒張（2受體）收縮支氣管平滑?。菏鎻埵湛s膀胱逼尿?。菏鎻埵湛s瞳孔：散大縮小唾液：稠（

1）

稀汗腺：手心腳心分泌全身分泌骨骼?。菏湛s(2受體)收縮傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能2021/3/1034第四節(jié)、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類（一）基本作用1.直接作用于受體：激動藥：藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似。阻斷藥或拮抗藥：藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用。2021/3/1035

2.影響遞質(zhì)（1）影響遞質(zhì)合成：甲酪氨酸、密膽堿等（2）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運和貯存利舍平，去甲丙咪嗪等。（3）影響遞質(zhì)釋放①促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃堿，間羥胺等。②抑制遞質(zhì)釋放如可樂定，碳酸鋰等。2021/3/1036（4）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化：AchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等。（5）影響遞質(zhì)的再攝?。喝h(huán)類抗抑郁藥丙米嗪。（6）影響遞質(zhì)的代謝：

苯乙肼等影響MAO活性。2021/3/1037分類

擬似藥拮抗藥1、膽堿受體激動藥

1、膽堿受體阻斷藥(1)M,N受體激動藥:卡巴膽堿(1)M受體阻斷藥(2)M受體激動藥:毛果蕓香堿①非選性M受體阻斷藥:阿托品(3)N受體激動藥:煙堿②M1受體阻斷藥:哌侖西平2、抗AchE藥:新斯的明③M2受體阻斷藥:拉碘胺3、腎上腺受體激動藥

④M3受體阻斷藥:受體激動藥hexahydrosiladifenidol①

1

2受體激動藥:去甲腎上腺素2、AchE復(fù)活藥:解磷定②

1受體激動藥:去氧腎上腺素3、腎上腺受體阻斷藥

2021/3/1038③

2受體激動藥:可樂定(1)受體阻斷藥(2)

、?受體激動藥:腎上腺素①

1

2受體阻斷藥:酚妥拉明(3)?受體激動藥②

1

受體阻斷藥:哌唑嗪②

?1受體激動藥:多巴酚丁胺③

2受體阻斷藥:育亨賓①?1、?2受體激動藥:異丙腎上腺素(2)?受體阻斷藥③

?2受體激動藥:沙丁胺醇①?1、?2受體阻斷藥:普萘洛爾