關于子宮內膜異位癥的重點問題的進展保定市婦幼保健院蘇新桃1概念傳統(tǒng)：EM是子宮內膜超出子宮腔范圍的外在性生長；今年：必須有反復周期性出血，引起病理進展，并出現(xiàn)病癥。2子宮內膜異位癥——令人迷惑的疾病發(fā)病確實切機制仍不清楚引起疼痛和不育的原因難以解釋周全3疾病特點良性疾病、惡性行為浸潤，擴散，蔓延，轉移治療不是直接針對病因，因而有不徹底性病癥與體征并不完全相符EM造成不育癥與不排卵、卵子質量差、子宮內膜容受性差等有關病變廣泛、形態(tài)多樣、極具侵犯和復發(fā)性，成為難治之癥4EM—常見病及多發(fā)病慢性盆腔痛，經腹腔鏡證實71%是EM全體不育者，患EM可能性達84%生育年齡發(fā)病率為10%—15%惡變率1%5病因、發(fā)病因素機理研究

不斷深入01—05年兩次全國性內異癥會議研究不斷深入，提出在位內膜決定論6EM臨床類型腹膜型：紅、紫色病變卵巢型：淺表病灶、異位囊腫陰道直腸隔深部結節(jié)型其他部位子宮內膜異位癥7診斷病癥、體征、B超〔強調陰道B超〕、CA125、抗子宮內膜抗體檢測

腹腔鏡檢查是診斷的金標準8實驗室檢查血清CA125的測定抗子宮內膜抗體的檢測〔EMAb〕9血CA125測定CA125可以作為內膜異位癥的輔助診斷，評定療效檢測復發(fā)CA125是大分子糖蛋白抗原，是內膜異位癥的標記物80年代McBean在培養(yǎng)子宮內膜時，發(fā)現(xiàn)異位的比在位的在子宮內膜有較強的分泌CA125的功能，異位是正常的2—3倍。CA125上下與病變程度成正相關，與經期、出血、炎性反響有關正常值為21u/ml以下，內膜異位癥升高不超過200u/ml卵巢上皮性腫瘤CA125值遠比內膜異位癥高，兩者有一定范圍的重疊，應注意加以鑒別10抗子宮內膜抗體〔EMAb〕的應用

子宮內膜異位癥的標志抗體應用特異性高，EMAb滴度上下與EM的疾病期有關，和病變成正相關，可用于評價療效采用間接免疫熒光測定，以Nikon鏡判斷熒光強弱：顯示0——+++陽性+——+++陰性+以下11ER,PR的含量可用于監(jiān)測療效在位與異位子宮內膜比較異位內膜ER，PR的含量極低異位內膜無明顯的周期變化12發(fā)病機制的研究治療方面的原那么及評價子宮內膜異位癥的惡變子宮內膜異位癥與不孕13發(fā)病機制14病因除的經血逆流、組織化生、血液及淋巴轉移等病因外，食物、毒物、環(huán)境因素等也應重視。進年來，有關于二惡英引發(fā)內膜異位癥的研究報道。15月經——作為盆腔的“入侵者〞

Menstruationasthepelvicaggressor

內膜異位癥——作為“宿主〞的反響Endometriosis:thehostresponse—immunology&infertility16從免疫效應而言，子宮是個特殊部位〔PrivilegedSire〕,以生殖而論，它“寬容〞了胎兒。但子宮內膜那么不能“分享〞在絕大多數(shù)其他組織中的免疫耐受。當其脫離子宮或者進入有免疫能力的環(huán)境時，那么成為免疫進攻的對象?！猧mmunology&infertility17目前認為是多因素形成的疾病EM是個遺傳性疾??；EM是個免疫性疾??；EM是個炎癥性的疾??；EM是個出血引起的疾??；EM是個器官依賴性疾??；EM是個激素依賴性疾病。18遺傳性疾病的證據(jù)EM患者一級親屬的患病率明顯高于正常對照組〔9倍〕孿生姐妹EM發(fā)病率，單卵雙胎達75%，雙卵雙胎極低環(huán)境和基因共同致病，EM患者的11號染色體長臂13亞帶cycklin—D119免疫性疾病的證據(jù)體液免疫：C3、IgG、IgA,抗組蛋白、抗磷脂抗體細胞免疫：巨噬細胞、T細胞、NK細胞、單核細胞20細胞因子VECF、IL-6、RANTES、IGF、MMP、P450等21經學逆流學說80%—90%生育年齡婦女存在發(fā)病率僅為10%—15%22種植必須四個條件內膜碎片通過輸卵管進入盆腔內膜碎片細胞必須是活的有能力種植在盆腔內分泌解剖與脫落細胞原理一致23脫落的內膜細胞必須通過

三道防線腹水或腹腔液腹腔內吞噬細胞和自然殺傷細胞腹腔細胞外基液〔ECM〕24三個主要步驟粘附力：血清細胞間粘附因子〔ICAM〕-1和血清可溶性上皮型鈣粘蛋白水平↑侵襲力：基質金屬蛋白酶〔MMP〕表達↑和抑制物〔TINPI〕表達↓血管生成：血管內皮生長因子↑〔VEGF〕血小板反響素〔TSP-1〕↓25治療方面的原那么及評價26子宮內膜異位癥的治療目的和

方針減縮及去除病灶減輕及控制疼痛治療及促進生育預防及減少復發(fā)27五個“最好的治療〞腹腔鏡是最好的治療；卵巢抑制是最好的治療；“三階段〞治療是最好的治療；妊娠是最好的治療；助孕技術是最好的治療。28“三階段〞治療〔1998.德國〕手術〔腹腔鏡或開腹〕→藥物〔術后6個月〕→腹腔鏡手術29治療目的明確診斷，除外惡性，長期試驗治療不可取切除，破壞，減滅病灶，盡量減少卵巢的損傷，減少術后粘連別離粘連，恢復解剖，助于妊娠減輕病癥，減少復發(fā)的可能30藥物治療的必要性手術治療只能去除或縮小手術治療不能改變EM復發(fā)的病理生理根底病灶與周圍組織形成嚴重粘連或腹腔鏡無法看到的病灶，使手術治療不徹底容易復發(fā)復發(fā)性病變的屢次手術，患者承受力問題盆腔意外的、手術難以到達的31治療方法的選擇期待療法中藥及對癥治療激素類藥物治療手術+激素類藥物治療激素類藥物+手術治療32腹腔鏡手術是治療子宮內膜異位癥的最正確手術途徑33手術應是首先進行的必要方式34子宮內膜異位癥的手術治療術式手術范圍適應癥有效率復發(fā)率保守性手術（保留生育功能）剝除巧囊、切除或灼燒病灶、分離粘連、輸卵管整形、懸吊子宮年輕，渴望生育，輕、中度病例80%—90%50%半根治性手術（保留卵巢功能）切除子宮、卵巢病變，保留另一側卵巢較年輕，無生育要求，中重度病例80%20%根治性手術切除全子宮、雙附件及所有可見病灶年齡較大，無生育要求，重度病例95%0%—1%（和HRT有關）35藥物治療的歷程雄激素→“假孕〞→“假月經〞→GnRGa36避孕藥〔孕激素+雌激素〕可改善病癥，抑制排卵，使異位子宮內膜蛻膜化，萎縮，吸收適應癥對輕度病變不愿生育者適用用法月經第5天開始用藥，1~2#/d，連服3個月后改為間斷周期服用3~6月療效病癥緩解率可達90~100%，體征變化不明顯副作用與避孕藥副反響相同，停藥后1~2個月恢復排卵，短時間內受孕易造成胎兒畸形37醋酸甲羥孕酮〔depo-provera,狄波普維拉〕

17α羥基酮的衍生物〔長效避孕針〕用法月經第1天開始用藥，300mg，每3個月一次，用藥6個月副作用無雄激素作用，肝損害不明顯，突破性出血明顯，抑制排卵療效病癥緩解率可達60%~90%妊娠率可達20%~40%停藥后復發(fā)率68%38米非司酮〔Ru486〕孕激素受體拮抗劑

小劑量米非司酮用于治療子宮內膜異位癥使異位內膜萎縮、吸收，造成閉經，改善疼痛作用機制選擇性抗孕酮作用作用于下丘腦——垂體導致FSH、LH下降引起內源性前列腺素釋放經B超觀察明顯減少子宮動脈血流、子宮肌瘤縮小39用法月經第1~3天開始，10-25mg/d，連用6個月療效病癥緩解率可達90~100%副作用食欲下降，乏力、惡心體重下降，低血K停藥后病癥反彈明顯40假絕經療法

丹那唑17α-乙炔睪酮的衍生物

口服吸收快，代謝快，半衰期4~5小時，肝臟代謝腎排出作用作用于下丘腦——垂體軸、抑制FSH、LH與PR、ER促進RNA合成雄激素，與性激素結合球蛋白結合，游離睪酮↑具有明顯的激素作用41用法月經第1~3天內開始服用，400~800mg/d連服3~6個月療效病癥及體征改善率87.5~100%，停藥后6~8周內恢復月經，妊娠率可達50%，而多數(shù)發(fā)生在?~1年，停藥后3年復發(fā)率39%副作用體重增加明顯，肝功異常約20%，雄激素反響，痤瘡，多毛，溢脂，聲音改變，陰道出血常發(fā)生在用藥的前3個月。42孕三烯酮的綜合評價43孕三烯酮的生物活性抗促性腺激素活性極強抗孕激素活性中等抗雌激素、孕激素活性較弱雌激素、雄激素活性44孕三烯酮藥代動力學性質不是藥物前體，作用不依賴代謝產物口服吸收完全口服達峰值時間2.8~3.2小時血漿半衰期24小時經肝代謝，產物為16β-OH，6α-OH羥基化產物，經腎臟分泌排泄45使用方法

月經第1天開始服用，每周2次，每次2.5mg，用藥3~6個月術前

月經第1天開始服用，每周2次，每次2.5mg，用藥視病變情況而定，最短3~4個月，最好6個月術后每周2次，每次2.5mg，用藥3~6個月46臨床效果病癥緩解率可達100%體征改善率可達50~80%停藥后平均21天恢復月經治療結束妊娠率達56~64%47孕三烯酮的副反響及處理不同程度體重增加〔一般<3Kg〕局部患者出現(xiàn)一過性肝功上升副作用是輕度的和可逆的48孕三烯酮對肝功的影響一過性肝功異常發(fā)生率為27.1%〔ALT>40IU〕服用包干藥物后均能降至正常范圍49治療期間出血情況治療期間完全閉經發(fā)生率為18.8%每月均有月經出血或突破性出血完全不閉經者發(fā)生率20.8%出血不阻礙治療50孕三烯酮對骨密度的影響孕三烯酮治療子宮內膜異位癥半年后，骨密度未見明顯變化51復發(fā)率低孕三烯酮治療后時間半年1年2年3年復發(fā)率12~17%23%32%32%52孕三烯酮與內美通臨床隨機比較研究結果經北京醫(yī)科大學第一醫(yī)院、北京醫(yī)科大學第三醫(yī)院、上海醫(yī)科大學婦產醫(yī)院進行的臨床研究證明病癥緩解率均為100%卵巢異位囊腫，約50%以上病人病灶萎縮或穩(wěn)定后陷凹結節(jié)有不同程度的萎縮，觸痛明顯改善副反響，體重增加，肝功上升是輕度和可逆的雄激素所致的男性化病癥痤瘡、多毛、聲音改變等極少發(fā)生國產孕三烯酮膠囊與內美通在療效和平安性方面無差異53GnRHa的綜合評價叫徹底的暫時“去勢〞早期的“點火效應〞〔flare-up〕治療效果與應用時間成正比較重的更年期病癥〔反向添加治療〕較高費用54反向添加治療在治療的同時補充載體激素，以減輕低雌激素引起絕經期反響及骨質疏松副作用倍美力0.625mg/d+甲孕酮5mg/d或倍美力0.3mg/d+甲孕酮2mg/d紫竹愛維2.5mg/d或1.25mg/d不影響療效，可以延長其原定療程6個月以上。是否需要反向添加、選用哪種方案迄今尚無確定和常規(guī)方案，需針對不同個體55促性腺激素釋素類似物〔1〕

GnRH-analoguesGnRH沖動劑〔GnRH-analogues〕Goserelin戈舍瑞林·諾雷德Leuprorelin戈舍瑞林·抑那通Triptorelin曲普瑞林·達菲林Triptorelin曲普瑞林·達必佳Buserelin普舍瑞林Nefarelin納法瑞林56促性腺激素釋素類似物〔2〕

GnRH-analoguesGnRH沖動劑〔GnRH-Antagonists〕AbarelinCetrotide(CETserenointeSA)Non-pepide(orallyactive)TAK-013NBI-4292257GnRH-a的作用及應用〔1〕抑制〔Suppress〕性激素消耗下丘腦—垂體傳導的突觸前物質，產生降調節(jié)作用，抑制垂體促性腺激素釋放，LH↓FSH↓，抑制卵巢E2.P釋放，使體內雌激素水平處于決斷狀態(tài)?！翱赡娴乃幬锶莰曋委?激素依賴性疾?。鹤訉m內膜異位癥、子宮內膜癌、前列腺癌〔睪酮↓〕，乳癌58GnRH-a的作用及應用〔2〕阻止〔Inhibit〕中樞性性早熟〔CentralPrecociousPuberty,CPP〕CPP-下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動，青春期提前，♀<8歲，♂<10歲，年齡提前，性激素↑，GnRHtestGnRH-a—垂體脫敏，分泌抑制，性激素↓，第2性癥退化，生長減速59GnRH-a的作用及應用〔3〕控制〔control〕促性腺激素分泌的動力學抑制FSH、LH預防過早黃素化，消除LH峰促進卵泡生成、增加數(shù)量和卵的成熟ART-聯(lián)合COH，提供足夠數(shù)量的、良好質量的卵子AIH/IVF/ET60GnRH-a的作用及應用〔4〕開發(fā)〔exploit〕對外周組成細胞及細胞因子的作用某些局部組成的GnRH受體表達及存在GnRH結合位點發(fā)揮直接的抑制作用卵巢癌、乳癌、子宮肌瘤、子宮腺肌瘤、子宮內膜異位癥TIMP-1↑、TIMP/mmp↑、促進維持ECM完整性61GnRH沖動劑存在3個問題短暫的刺激性腺激素〔FSH、LH〕增高，“點火〞〔flare-up〕作用，可使有些病癥〔如出血〕加重垂體GnRH脫敏后，F(xiàn)SH、LH大幅度下降，大約是2~3周，可以認為是阻抑制的不完善被胃腸消化，必須注射62口服生效的GnRH-a應運而生TAK-013〔日本〕口服10mg/kg24小時LH↓NBI-42922〔美國〕口服5~200mg靈活，方便，平安，易于耐受和接受63EM的復發(fā)與處理總體復發(fā)率50%藥物治療的復發(fā)率>保守性手術>手術+藥物強調二個概念：①復發(fā)率：一年內復發(fā)病人/同期隨診病人；②累計復發(fā)率：數(shù)年復發(fā)的病人/同期隨診的病人64手術后復發(fā)的原因 EM存在，而病癥不明顯；EM病灶深隱未被發(fā)現(xiàn)而遺留；產生新的EM病灶65孕三烯酮治療6個月的復發(fā)情況臨床病癥緩解率95%妊娠率33%5年累計復發(fā)率40%與GnRHa無顯著性差異66手術治療后復發(fā)率3年5年妊娠率保守手術13.5%40%11.6%半根治手術19.6%根治術后（HRT）9%保守手術+GnRHa11.3%29.6%18.4%67復發(fā)性EM的處理最初手術質量是關鍵，徹底切除病灶再次手術應該更徹底，再加上藥物治療68藥物治療孕酮、孕三烯酮等治療，均可重復使用推薦使用GnRHa69保守手術二次或三次的保守手術仍可進行理由：①再次腹腔鏡手術，改開腹率同第一次②開腹手術可處理困難狀況③再次手術后妊娠率幾乎同第一次

——Mauroetal70半根治性或根治性手術應更加徹底、仔細71子宮內膜異位癥的惡變72內膜異位癥的惡變率EM的惡性行為對組織和器官的侵襲和破壞與周圍組織嚴重粘連局部或遠處轉移73EM的癌變Sampson診斷標準〔改進后〕①同一卵巢中，EM和癌并存；②EM和癌組織學關系相類似；③除外轉移性惡性腫瘤；④EM向惡性組織過度的組織形態(tài)。74卵巢不典型子宮內膜異位癥形態(tài)上以子宮內膜樣腺體的異型性為主要特征75總體評價惡變的發(fā)生以卵巢EM為主；合并EM的卵巢癌，以子宮內膜樣癌和透明細胞癌為主；惡變組年齡低；漿液性和粘液性癌少見；卵巢外癌少見；惡變和外源性雌激素無關系。76惡變的臨床警示卵巢巧囊過大，直徑>10cm卵巢巧囊明顯增大；絕經后又有復發(fā)，疼痛節(jié)律改變；影像學檢查示有卵囊內實性結構；血清CA125過高〔>200u/ml〕77不典型子宮內膜異位癥病理特點：細胞核深染；伴有中→重度異型性；核/漿比例增大；細胞密集、復層簇狀突。78不典型內膜異位癥可能是

癌前病變在EM惡變中，核異型性與癌的直接連續(xù)有DNA非整倍體細胞群；與周圍的內膜異位癥及卵巢有共同基因異常。79子宮內膜異位癥與不孕80子宮內膜異位癥是生育年齡

婦女的常見病

子宮內膜異位癥是不育的主要原因

10%——生育年齡婦女30%~40%——不育癥婦女80%——不育+CPP30%——IVF-ET81內異癥所致不育原因多種機制疊加解剖及功能的內分泌的◆生物學的免疫的◆生化學的◆局部環(huán)境的82解剖結構的改變輸卵管粘連、扭曲、傘部活動受限、梗阻、盆腔粘連◆手術是有益的假設解剖正常，其他導致不育的機制通常是推斷型的——Anatomy&Infertility83不排卵、黃體功能缺乏〔30%〕卵子質量不佳影響對卵子的捕捉〔Pickup〕影響卵或受精卵的運送子宮內膜容受性異?！舱纤卅羦β3↓〕胚胎質量↓著床失敗

——Biology&Infertility84或者EM者耐受下降〔TheToleranceBreakDown〕,引起自動免疫疾病〔AutoimmunitySyndrome〕激活特異性B細胞抗體NK↓T細胞↓抗子宮內膜抗體〔Anti-EndometrialAntibodies〕↑干擾著床內膜自身抗體，抑制精子運動——Immunology&Infertility85前列腺素水平

〔ProstaglandinLevels〕上升干擾卵子適時釋放〔卵丘釋放卵子的調節(jié)因子〕干擾輸卵管運動影響黃體功能子宮收縮，導致流產引起CPP，減少性交次數(shù)和受孕時機——Biochemistry&Infertility86腹腔液及細胞因子，抑制精子活動和功能腹腔液量↑Fe2+Fe3+OHNO合酶巨噬細胞↑ROS增加前列腺素水平TNFαIL6↑〔特別是在紅色病變期〕——Cytokines&Infertility87內異癥不育的治療對策腹腔鏡手術是最好的治療〔Laparoscopy〕助孕技術是最好的治療〔ART〕多種因素的考慮〔Multi-Factors〕方案的個體化〔Individuality〕88腹腔鏡手術最好的治療明確診斷、臨床分期〔r-ASF〕及妊娠評估別離粘連、恢復解剖、造口創(chuàng)傷小，痛苦少，恢復快妊娠率30%~80%，期別間差異不顯著〔Ⅰ期-36.4%，Ⅱ期-31.8%，Ⅲ期-33.3%，Ⅳ期-46.4%〕反復手術不可取〔卵巢損害〕89對EM不孕者期待是不明智的

積極治療是值得推崇的期待6個周期受孕率<24%治療小于3個周期受孕率可達37.4%

——7thGnTH-aSymposium200390僅僅用Lap也是不夠的

Lap+GnRH-效果好Lap+GnRH-a6個月12個月妊娠率相當于單純Lap12個月24個月

——7thGnTH-aSymposium200391藥物治療單純藥物治療不改變生育狀況復發(fā)率高，只能緩解EM病癥手術+藥物可減少復發(fā)GnRHa是重癥EM治療和助孕準備的重要選擇92輔助生育技術是積極的、重要的解決內異癥不育的措施比較COH/AIHVSIVF/ET控制性促排卵〔ControlledOvarianHyper-stimulation,COH〕丈夫精液授精〔ArtificialInseminationbyHuband,AIH〕93IVF/ET受孕率明顯高于COH/AIH一個IVF/ET周期比6個COH/AIH還高——俄羅斯比較C.C+FSH，HMG+FSH，GnTHa+HMG+FSH,GnRHa+C.C+FSH用GnRHa組效果更好，尤適于中、輕度EM