低級別膠質(zhì)瘤治療進展1第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤的病理學亞型毛細胞星型細胞瘤彌漫星型細胞瘤少突膠質(zhì)細胞瘤混合型少突星型細胞瘤占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤10%-15%2第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤分子診斷進展3第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日基因測序就相當于科學算命DNA先天因素是否健康婚姻會否受DNA的影響隱性遺傳性疾病，孩子可能就會有問題4第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日精準醫(yī)學（precisionmedicine）時代根據(jù)患者的個人特征，制定個體化治療方案5第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日精準醫(yī)療是大勢所趨傳統(tǒng)治療模式：One-size-fits-all精準醫(yī)療：Delivertherighttreatmenttotherightpatientattherighttime強調(diào)治療個體化，如何做到精準醫(yī)療？Individualcharacteristics臨床特征和分子特征6第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日腫瘤細胞中存在著大量的基因突變，僅少數(shù)突變賦予了腫瘤細胞過度增殖和侵襲轉(zhuǎn)移的能力，決定了腫瘤細胞的發(fā)生和發(fā)展過程，稱為驅(qū)動突變“drivermutation”大部分突變是無功能的，稱為伴隨突變“passengermutation”Nature2007;4467第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)的分子遺傳學變異8第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤的分子標記物IDH異檸檬酸脫氫酶1/2突變1p19q共缺失MGMTO6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化BRAF突變9第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日膠質(zhì)瘤分子病理診斷標記物10第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日MGMT啟動子甲基化烷化劑藥物主要通過造成腫瘤細胞DNA烷基化損傷（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），產(chǎn)生O6-MG進而形成DNA交聯(lián)，阻斷DNA復制，從而殺傷腫瘤細胞O6-MG是致死性損傷MGMT：O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

MGMT去甲基化11第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日MGMT啟動子甲基化導致該基因表達減少MGMT基因啟動子區(qū)CpG島的過度甲基化會導致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達減少低MGMT活性的腫瘤細胞對烷化劑更敏感12第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日MGMT啟動子甲基化有更長的生存期13第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日MGMT檢測方法MGMT基因未發(fā)生甲基化時，其編碼的MGMT蛋白容易受糖皮質(zhì)激素、電離輻射和有毒試劑的誘導而異常表達檢測結果與臨床不相關，所以采用IHC檢測MGMT蛋白的活性并不可靠，與臨床相關性差現(xiàn)多采用MGMT啟動子甲基化聚合酶鏈反應(methylation-specificPCR,MSPCR)14第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日1p19q共缺失與少突膠質(zhì)細胞瘤高度相關病理類型發(fā)生率少突膠質(zhì)細胞瘤61%~89%(Ⅱ級)

13%~20%(Ⅲ級)星形膠質(zhì)細胞瘤7.5%~25%膠質(zhì)母細胞瘤2.9%~3.7%檢測1p/19q共缺失有助于形態(tài)學表現(xiàn)不典型少突膠質(zhì)細胞瘤的診斷與鑒別診斷15第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日FISH檢測膠質(zhì)瘤1p/19q聯(lián)合缺失

A：1p無缺失；B：19q無缺失；

A與C：紅色信號為1p探針，綠色信號為1q探針。B與D：紅色信號為19q探針，綠色信號為19p探針。

ABChinJNervMentDisVol．37，No．8August201116第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日C：1p缺失；D：19q缺失。

A與C：紅色信號為1p探針，綠色信號為1q探針。B與D：紅色信號為19q探針，綠色信號為19p探針。CDChinJNervMentDisVol．37，No．8August2011FISH檢測膠質(zhì)瘤1p/19q聯(lián)合缺失

17第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日1p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細胞瘤

化療敏感性和預后相關病理類型無1p/19q聯(lián)合缺失有1p/19q聯(lián)合缺失少突膠質(zhì)劉化療敏感性（PCV）25%100%低級別膠質(zhì)瘤中位生存期5-8年12-15年間變性少突膠質(zhì)瘤中位生存期2-3年6-7年18第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日IDH1/2突變異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)關鍵酶之一,將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG）然而，與癌癥相關的IDH突變產(chǎn)生了一種酶，能夠?qū)ⅵ?KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2HG）。后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性,具有癌基因的作用突變通常先于p53基因突變和lp/19q聯(lián)合缺失19第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日IDH1/2突變是重要的預后指標IDH(+)8.4yIDH(-)3.3yIDH(+)16.3yIDH(-)4.5y20第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日BRAF基因BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中，如惡性黑色素瘤、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突變BRAF基因突變是毛細胞型星形細胞瘤的分子標記物，出現(xiàn)率60%-80%21第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日基因表型診斷BRAF(+)IDH(-)毛細胞型星形細胞瘤（WHOI級）BRAF(-)IDH(+)低級別彌漫性星形細胞瘤（WHOII級）BRAF(-)IDH(-)兒童低級別星形細胞瘤（WHOII級）BRAF基因22第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日29%5%45%7%10%5%ＩＩ級和ＩＩＩ級膠質(zhì)瘤23第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日分子分型與II級和III膠質(zhì)瘤預后密切相關24第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤放射治療進展25第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤放射治療的三個經(jīng)典疑問放療時機：早放療還是晚放療放療劑量：低劑量還是高劑量是否需要聯(lián)合化療：輔助化療做還是不做26第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日放療時機:EORTC22845開展時間：24家歐洲中心,共入組311位患者分層因素：組織學：切除范圍：活檢、部分切除、次全切除和全切除治療大小腫瘤是否過中線常規(guī)放療技術，54Gy（45Gy,boost9Gy）27第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日EORTC2284528第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日早放療VS晚放療：延長PFS5.4年3.7年29第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日早期放療延長PFS，但是沒有提高OS可以推遲放療30第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日10個國家，27個中心II級膠質(zhì)瘤，379個病人45Gy/25F/5wvs59.4Gy/33F/6.6w常規(guī)2維放療為主31第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日45Gy和59.4Gy：療效無差異OSSPFS32第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日腫瘤切除范圍跟療效顯著相關OSSPFS33第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤高劑量與低劑量療效相似TheEORTCtrial22844hasnotrevealedthepresenceofradiotherapeuticdose-responseforpatientswithLGGforthetwodoselevelsinvestigatedwiththisconventionalsetup.34第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日是否需要輔助化療：SWOG研究，23家中心活檢或部分切除術后，低級別膠質(zhì)瘤CCNU100mg/m2,在化療前兩天開始，Q6w，CR或PR患者，化療持續(xù)不超過兩年RT55Gy/32FEyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90935第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日CCNU未能夠提高近期及遠期療效EyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90936第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日ArandomizedtrialofradiotherapyversusradiotherapyplusCCNUforincompletelyresectedlow-gradegliomas:aSouthwestOncologyGroupstudyThisstudydemonstratesthatCCNUdoesnotimprovetheresultofradiationtherapyinthetreatmentofincompletelyexcisedlowgradegliomas.

在未完全切除的ＬＧＧ患者中，ＣＣＮＵ沒有提高放療療效37第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日低級別膠質(zhì)瘤治療的傳統(tǒng)觀點早放療與延遲放療相比，提高PFS，沒有提高OS術后放療４５Gy與５９.４Gy相比，高劑量未提高療效術后CCNU治療，未提高放療療效38第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日PignattiF,etal.JCO,2002;20:2076EORTC22844數(shù)據(jù)庫建立風險模型患者特征年齡、性別、合并癥、失語、顱神經(jīng)國內(nèi)異常、癥狀持續(xù)時間腫瘤特征腫瘤位置、左右側(cè)、侵犯腦葉數(shù)目、侵犯腦室、跨過中線、侵犯幕下結構、囊性變、腫瘤累計腦膜、最大徑超過６ｃｍ、切除范圍、組織學類型EORTC22845數(shù)據(jù)庫進行驗證EORTC低級別膠質(zhì)瘤高危因素研究39第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日EORTC低級別膠質(zhì)瘤5個風險因子實驗集驗證集40第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日危險因子越多預后越差實驗集驗證集41012第四十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日低危組＜３個危險因子預后顯著優(yōu)于≥３個的患者ｍＯＳ７.７年ｍＯＳ３.２年ｍＯＳ７.８年ｍＯＳ３.７年42OSOS第四十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日RTOG風險因子低危組：≤40歲，而且腫瘤全切高危組：>40歲，或腫瘤部分切除43第四十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日RTOG9802：高?；颊呤欠窕?998-2002,251名患者高危因素:年齡≥40歲或手術未能全切的患者有一條即為高危患者處理方案:單純放療放療后給予六周期”PCV”方案化療(甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿

，8周為1周期)ShawEG,etal.JCO,2012;30:306544第四十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日9802入組情況45第四十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日總生存3yOS84%,5yOS74%3yOS72%,5yOS59%P=0.02465y-OS72%5y-OS63%P=0.13第四十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日無進展生存3yPFS74%,5yPFS66%3yPFS52%,5yPFS37%2yPFS74%,5yPFS63%2yPFS75%,5yPFS46%47第四十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日治療相關毒性3級和4級治療相關毒性（骨髓毒性）RT組:3級8%、4級3%RT+PCV：3級51%、4級15%48第四十八頁，共五十四頁，2022年，