什么是模式生物？生物學(xué)家通過(guò)對(duì)選定的生物物種進(jìn)行科學(xué)研究，用于揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象。此時(shí)，這種被選定的生物物種就是模式生物。第一頁(yè)，共六十頁(yè)。為什么需要模式生物?從倫理的角度我們不能用人來(lái)做實(shí)驗(yàn)……從研究的角度相對(duì)簡(jiǎn)單的生物結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，便于進(jìn)行觀察和處理從進(jìn)化的角度生物體具有共同的祖先低等生物和高等生物中有重要功能的生命活動(dòng)和生理機(jī)能在進(jìn)化上是保守的

因而從理論上說(shuō)，從簡(jiǎn)單的系統(tǒng)得到的結(jié)果往往可以推導(dǎo)至高等生物。

第二頁(yè)，共六十頁(yè)。模式生物應(yīng)具備的特點(diǎn)1）容易獲得并易于在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)飼養(yǎng)；2）繁殖快、世代短、子代多、遺傳背景清楚；模式生物4）基因組和其它許多方面都與人類(lèi)有著極大的相似性。3）容易進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，特別是遺傳學(xué)分析，具有比較成熟的研究手段；第三頁(yè)，共六十頁(yè)。常用的模式生物人類(lèi)疾病研究大腸桿菌釀酒酵母秀麗線蟲(chóng)斑馬魚(yú)黑腹果蠅小鼠大鼠第四頁(yè)，共六十頁(yè)。大腸桿菌

E.coli–Escherichiacoli第五頁(yè)，共六十頁(yè)。大腸桿菌（Escherichiacoli）主要優(yōu)點(diǎn)：原核生物，繁殖迅速；遺傳背景清楚，技術(shù)操作簡(jiǎn)單，培養(yǎng)條件簡(jiǎn)單；基因組測(cè)序已經(jīng)完成（1997年）。應(yīng)用：最廣泛，最成功的目的基因表達(dá)體系，為高效表達(dá)的首選體系。第六頁(yè)，共六十頁(yè)?；蚬こ獭康幕驍U(kuò)增第七頁(yè)，共六十頁(yè)。釀酒酵母

Yeast–Saccharomycescerevisiae第八頁(yè)，共六十頁(yè)。釀酒酵母（Saccharomycescerevisiae）主要優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)渭?xì)胞真核生物，個(gè)體??；繁殖速度快，周期短

，容易培養(yǎng)；第一個(gè)完成基因組測(cè)序的真核生物（1996年）?；蜷g隔區(qū)較短，內(nèi)含子少；約有23%基因與人類(lèi)同源。應(yīng)用：生命周期蛋白功能第九頁(yè)，共六十頁(yè)。釀酒酵母生活史母細(xì)胞芽芽痕出芽生殖（無(wú)性）接合生殖（有性）第十頁(yè)，共六十頁(yè)。秀麗線蟲(chóng)

C.elegans–Caenorhabditiselegans第十一頁(yè)，共六十頁(yè)。秀麗線蟲(chóng)（Caenorhabditiselegans）主要優(yōu)點(diǎn)：易于養(yǎng)殖，蟲(chóng)體小，成本低廉；生長(zhǎng)速度快，生命周期短；雌雄同體(99.95%)，繁殖能力強(qiáng)；體細(xì)胞數(shù)目恒定；易于觀察，易于遺傳操作；第一個(gè)完成基因組測(cè)序的多細(xì)胞生物（2002年）。線蟲(chóng)基因組大小為100Mb；編碼大約18000個(gè)蛋白質(zhì)，1000個(gè)非編碼RNA；50%左右的基因與其他生物體同源；6對(duì)染色體：5對(duì)常染色體，1對(duì)性染色體，大小相近；其染色體沒(méi)有著絲粒。第十二頁(yè)，共六十頁(yè)。秀麗線蟲(chóng)生活史第十三頁(yè)，共六十頁(yè)。秀麗線蟲(chóng)——諾貝爾獎(jiǎng)的“寵兒”SydneyBrennerJohnSulstonH.RobertHorvitz2002年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)——線蟲(chóng)的遺傳與發(fā)育方面的成就（細(xì)胞凋亡）AndrewZ.FireCraigC.Mello2006年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)——RNAiOsamuShimomuraMartinChalfieRogerY.Tsien2008年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)——GFP（綠色熒光蛋白）Chalfie將GFP引入線蟲(chóng)體內(nèi)表達(dá)第十四頁(yè)，共六十頁(yè)。小線蟲(chóng)，大發(fā)現(xiàn)——數(shù)出來(lái)的諾貝爾獎(jiǎng)1090個(gè)細(xì)胞959個(gè)細(xì)胞131個(gè)細(xì)胞？第十五頁(yè)，共六十頁(yè)。小線蟲(chóng)，大發(fā)現(xiàn)——細(xì)胞凋亡第十六頁(yè)，共六十頁(yè)。秀麗線蟲(chóng)（Caenorhabditiselegans）應(yīng)用：睡眠細(xì)胞凋亡肌肉萎縮衰老應(yīng)激反應(yīng)藥物篩選（秀麗線蟲(chóng)作為微生物的宿主，可篩選抗菌藥物）第十七頁(yè)，共六十頁(yè)。斑馬魚(yú)

ZebraFish–Daniorerio第十八頁(yè)，共六十頁(yè)。斑馬魚(yú)（Daniorerio）主要優(yōu)點(diǎn)：成魚(yú)體型較?。慌咛ネ该髑殷w外發(fā)育，易于活體觀察；生長(zhǎng)發(fā)育快，受精后24小時(shí)主要器官原基基本形成；生命周期較短；繁殖能力強(qiáng)且易于飼養(yǎng)，可快速獲得大量胚胎；基因組測(cè)序已經(jīng)完成（2009年）。25對(duì)染色體；斑馬魚(yú)的基因與人類(lèi)的基因保守度達(dá)到85％。第十九頁(yè)，共六十頁(yè)。斑馬魚(yú)生活史第二十頁(yè)，共六十頁(yè)。斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)。斑馬魚(yú)（Daniorerio）心血管疾病眼科疾病腫瘤神經(jīng)生物學(xué)肌肉萎縮應(yīng)用：第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)。應(yīng)用斑馬魚(yú)研究脊椎動(dòng)物血管形成第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)。腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅

Fruitfly–DrosophilaMelanogaster第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅（DrosophilaMelanogaster）主要優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格低廉，個(gè)體小，易于實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)；生命周期短；繁殖力強(qiáng)，可產(chǎn)生大量遺傳同質(zhì)的后代；雌雄容易區(qū)分，雄性不發(fā)生基因重組；具有很長(zhǎng)的研究歷程，遺傳操作手段成熟；經(jīng)得起突變和雜交試驗(yàn)，已得到多種不同性狀的突變體；基因組測(cè)序已經(jīng)完成（2000年）。4對(duì)染色體：3對(duì)常染色體，1對(duì)性染色體基因組大小約為120Mb約13,600基因75%的人類(lèi)已知致病基因中在果蠅中有同源序列第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅生活史第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅染色體多線染色體（polytenechromosome）：果蠅唾液腺中一種纜狀的巨大染色體，由核內(nèi)有絲分裂產(chǎn)生的多股染色單體平行排列而成。第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅不同性狀野生型黃體黑體野生型鋸齒狀翅野生型卷翅Wt野生型w白眼B♀腎形眼B♂棒眼第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)。第三十頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅——打開(kāi)諾貝爾獎(jiǎng)大門(mén)的金鑰匙Morgan遺傳學(xué)之父1933年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)——從果蠅白眼突變到染色體的基因之謎

Muller果蠅突變大師1946年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)——X射線誘發(fā)果蠅突變LewisVolhardWieschaus1995年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)——果蠅胚胎發(fā)育第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)。胚胎發(fā)育的秘密

胚胎如何由一個(gè)細(xì)胞發(fā)育成特化器官？？受精卵特化器官畸形個(gè)體完美個(gè)體細(xì)胞分裂正常發(fā)育基因突變分裂、發(fā)育第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)。果蠅揭示的“秘密”BX：「雙胸」突變果蠅基因的功能與身體發(fā)育有關(guān)「同源異型轉(zhuǎn)變」（homeotictransformation）：將身體一部分構(gòu)造變?yōu)榱硪幌嗨茦?gòu)造的轉(zhuǎn)變。造成這類(lèi)轉(zhuǎn)變的基因就稱(chēng)為同源異型基因（homeoticgene）。第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)。果蠅揭示的“秘密”第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)。黑腹果蠅（DrosophilaMelanogaster）應(yīng)用：癌癥神經(jīng)退行性疾?。ㄋ幬锖Y選，遺傳操作）行為學(xué)免疫衰老多基因遺傳第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)?！安屎绱竽X”第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)。UAS/GAL4系統(tǒng)第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)。Polyglutaminedisease(PolyQ)CAG重復(fù)數(shù)目異常異常蛋白質(zhì)累積神經(jīng)元正常功能受損運(yùn)動(dòng)障礙Huntington舞蹈癥(HD)，延脊肌萎縮癥(SBMA)，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1,2,3,6,7,17(SCA)，齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮(DRPLA)第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)。HD果蠅模型第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)。SCA3果蠅模型Row1a野生型果蠅；bQ78強(qiáng)表達(dá)；cQ78弱表達(dá)；dQ61強(qiáng)表達(dá)Row2視網(wǎng)膜厚度第四十頁(yè)，共六十頁(yè)。HSP70改善SCA3果蠅的神經(jīng)退行表型a表達(dá)Q78b共表達(dá)Q78與HSP70cHSP70（顯性負(fù)效應(yīng)）d共表達(dá)HSP70（顯性負(fù)效應(yīng)）與HSP70第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)。小鼠

Mouse–Musmusculus第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)。小鼠（Musmusculus）使用量最大、研究最詳盡的哺乳類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要優(yōu)點(diǎn)：生長(zhǎng)最快的哺乳動(dòng)物，成熟早、繁殖力強(qiáng)體型小，容易飼養(yǎng)，易于控制擁有大量的近交系、突變系和封閉群對(duì)外來(lái)刺激極為敏感與人類(lèi)高度同源（85%基因）基因組測(cè)序已經(jīng)完成（2002年）20對(duì)染色體基因組大小約為2.6Gb約24,000基因第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)。小鼠生活史第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)。小鼠（Musmusculus）應(yīng)用：研究一個(gè)基因的功能建立人類(lèi)疾病研究模型（遺傳操作，藥物篩選）腫瘤器官移植免疫學(xué)內(nèi)分泌衰老學(xué)習(xí)記憶第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)。肥胖/糖尿病小鼠兩種：ob/ob和db/db，分別是leptin配體和受體缺陷；肥胖、高血糖、胰島素耐受。第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)。腫瘤移植小鼠第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)。轉(zhuǎn)基因小鼠第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)。FXSVsFXTAS第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)。FXTAS小鼠模型CGGKI小鼠泛素陽(yáng)性核內(nèi)包涵體A100周齡CGGKI小鼠，白箭頭示小腦浦肯野細(xì)胞，黑箭頭示小腦粒狀細(xì)胞B72周齡CGGKI小鼠，黑箭頭示室管膜細(xì)胞C91周齡CGGKI小鼠，黑箭頭示室管膜細(xì)胞

泛素陽(yáng)性核內(nèi)包涵體（杏仁體內(nèi)）A、C72周齡(CGG)100KI小鼠A低倍鏡C高倍鏡B、D

FXTAS患者[(CGG)105]B低倍鏡D高倍鏡第五十頁(yè)，共六十頁(yè)?；蚯贸∈蟮摹罢Q生”（1989年）①?gòu)墓w小鼠的胚胎中提取出胚胎干細(xì)胞；②利用基因打靶技術(shù)，對(duì)外源DNA的特定基因進(jìn)行修飾或抑制其活性，再將之引入胚胎干細(xì)胞，培養(yǎng)這種吸收了外來(lái)基因的胚胎干細(xì)胞；③經(jīng)過(guò)修飾的干細(xì)胞被注入胚泡中，再將胚泡置入代理母親的子宮，這時(shí)出生的小鼠就是一種嵌合型小鼠，即擁有正常遺傳的細(xì)胞，也擁有經(jīng)修飾的細(xì)胞；④將嵌合型小鼠與正常小鼠交配，所出生的基因打靶小鼠，每個(gè)基因都含有正?；蚝徒?jīng)修飾的基因。MarioCapecchiOliverSmithiesMartinEvans2007年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)——基因敲除小鼠第五十一頁(yè)，共六十頁(yè)。第五十二頁(yè)，共六十頁(yè)。第五十三頁(yè)，共六十頁(yè)?；蚯贸∈笤沓Ｒ?guī)基因敲除Conventionalknockout

在胚胎干細(xì)胞中敲除特定基因。操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但有些基因的常規(guī)敲除會(huì)導(dǎo)致胚胎致死，因而不能研究基因在成體中的功能。條件基因敲除Conditionalknockout

在特定的時(shí)間或組織中敲除特定基因。操作較為復(fù)雜，理論上可以研究基因在特定時(shí)間或組織中的功能。第五十四頁(yè)，共六十頁(yè)。大鼠

Rat–Rattusnorvegicus第五十五頁(yè)，共六十頁(yè)。大鼠（Rattusnorvegicus）科學(xué)研究所使用的模式生物有95%為大鼠和小鼠主要優(yōu)點(diǎn)：第一種用于科學(xué)研究的哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)迅速，性成熟期短；容易飼養(yǎng)；基因組測(cè)序已經(jīng)完成（2004年）。21對(duì)染色體基因組大小約為3.75Gb約25,000基因，數(shù)量跟人、小鼠相近90%的基因與小鼠以及人類(lèi)的基因相匹配第五十六頁(yè)，共六十頁(yè)。大鼠（Rattusnorvegicus）應(yīng)用：建立人類(lèi)疾病研究模型（心血管疾病、肺循環(huán)疾病、高血壓、腫瘤、器官移植、免疫學(xué)、糖尿病等）神經(jīng)藥理學(xué)SD大鼠第五十七頁(yè)，共六十頁(yè)。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)

SHRRat141/203mmHgHR390NormalRat121/84mmHgHR380應(yīng)用SHR大鼠可心臟、腦、腎臟等結(jié)構(gòu)進(jìn)行損傷研究。第五