1型糖尿病的發(fā)病機制與治療的新進展劉魯豫;劉愛霞期刊名稱】《《醫(yī)學綜述》》年(卷),期】2019(025)022【總頁數(shù)】5頁(P4504-4508)【關鍵詞】1型糖尿病;肥胖;胰島素抵抗;PD-1/PD-Ls通路;減肥手術;干細胞療法【作者】劉魯豫;劉愛霞【作者單位】陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內分泌科陜西咸陽712000【正文語種】中文【中圖分類】R587.11型糖尿病(type1diabetesmellitus，T1DM)是由免疫介導的胰腺細胞破壞引起的自身免疫性疾?。?］，這種破壞受機體免疫系統(tǒng)的調節(jié)，導致胰島素的產(chǎn)生和分泌受到限制或完全停止。T1DM通常遵循急性起病的臨床過程，患者表現(xiàn)出多尿、煩渴等癥狀［2］。在西方國家，T1DM約占兒童和青少年糖尿病總數(shù)的90%，并且是全球大部分地區(qū)最常見的兒童糖尿病形式［3］。據(jù)報道，T1DM發(fā)病率差異很大，中國的年發(fā)病率為0.1/10萬，而芬蘭為57.6/10萬［3-4］。全球T1DM的發(fā)病率每年增加約3%［5］，而這種增長主要發(fā)生在年齡最小的組［6］。提示T1DM發(fā)病趨于年輕化，嚴重影響了青少年的整體健康狀態(tài)。T1DM的特征是免疫介導的破壞與產(chǎn)生胰島素的胰腺細胞的慢性炎癥導致的胰島素分泌的絕對缺乏，以往對于T1DM發(fā)病機制的報道主要集中于自身免疫T細胞的一系列作用。T1DM的發(fā)病機制除傳統(tǒng)認為的胰島素的作用外，肥胖和程序性細胞死亡受體-1/程序性細胞死亡受體1-配體(programmedcelldeath-1/programmedcelldeath-1ligands，PD-1/PD-Ls)途徑也被認為在T1DM的發(fā)病過程中起重要作用。肥胖一直被認為是2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的發(fā)病特征，近年來肥胖與T1DM的關系也引起了人們的關注。隨著人們對于肥胖與T1DM相關性研究的深入了解，減肥手術也被提出可作為T1DM的一種治療手段。目前，PD-1/PD-Ls途徑更多地被認為與腫瘤的發(fā)展和免疫治療相關，但其也可能與糖尿病的發(fā)病存在相關性。近年來胚胎和成體干細胞因其典型特性而成為研究的熱點，目前也有學者探討了干細胞療法在T1DM中的作用?，F(xiàn)就TIDM的發(fā)病機制以及治療進展進行綜述。1T1DM發(fā)病機制的新理論目前T1DM的發(fā)病機制并未完全闡明。最為人熟知的機制是自身免疫的破壞，即胰島細胞受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊而減少或損傷，從而導致一系列不可逆的破壞。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，T1DM與T2DM患者的發(fā)病特點越發(fā)相似，甚至部分T1DM患者表現(xiàn)為“雙重糖尿病”。考慮到T1DM的廣泛性和其后果的嚴重性，所以研究其病理機制以及找到改善患者病情的治療策略至關重要。1.1胰島素抵抗T1DM是由于P細胞群原發(fā)性丟失所致，這種丟失是由連續(xù)胰島素缺乏的復雜自身免疫過程引起的。T2DM起因于胰島素作用受損的發(fā)病機制稱為胰島素抵抗。因此胰島素抵抗長期以來被認為是T2DM的發(fā)病標志，而T1DM發(fā)病機制中胰島素抵抗的存在受到了質疑。盡管如此，臨床和實驗證據(jù)均表明T1DM患者確實存在胰島素抵抗［7］。胰島素抵抗可能是一種發(fā)生在青春期、脫水、感染、服用某些藥物以及吸煙短暫適應期的生理或病理現(xiàn)象［8-10］。肥胖、生活方式以及患者的遺傳背景可引起胰島素抵抗，而T1DM由環(huán)境和遺傳的多因素引起，這說明胰島素抵抗和T1DM的發(fā)病或許存在相關性。2001年提出的“雙重糖尿病”假說認為，一些患者同時有T2DM（具有胰島素抵抗）和T1DM（胰島P細胞被破壞）的病因［11］，代謝失調和自身免疫異常的患者多代表著胰島素敏感性較低的T1DM患者，且患有雙重糖尿病的個體遺傳學特征與T1DM患者極為相似［12-15］。在分子水平上與肥胖相關的細胞因子的表達是雙重糖尿病的主要特征,同時細胞因子的表達也導致更具侵襲性的P細胞凋亡［15］，而T1DM就是P細胞群原發(fā)性丟失所致。因雙重糖尿病患者含有兩種類型糖尿病的病因，而其部分發(fā)病機制和遺傳因素與T1DM更加密切，于是越來越多的人推斷，曾經(jīng)只作為T2DM病因的胰島素抵抗與T1DM的發(fā)病也存在關系。而且，“加速器”假說還認為肥胖驅動胰島素抵抗的發(fā)展是T1DM和T2DM的核心特征［16-17］。非肥胖糖尿病小鼠（non-obesediabeticmice,NOD）是具有免疫缺陷的小鼠，患有自身免疫性糖尿病，常作為T1DM的模型小鼠［18］。NOD表現(xiàn)出肝胰島素抵抗、蛋白激酶C膜轉位增加、胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化受損。對T1DM患者胰島素抵抗的研究表明，不僅肝臟，全身如肌肉、脂肪等組織也表現(xiàn)出胰島素抵抗［7］。因此，胰島素抵抗在T1DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。1.2肥胖以往人們普遍認為T1DM患者的身材較瘦，但實際上超重和肥胖在青少年和成人T1DM中也普遍存在。近年來研究發(fā)現(xiàn)，T1DM患者中超重和肥胖現(xiàn)象有所增加［19］。美國一項針對507例T1DM青少年（8~16歲）的研究發(fā)現(xiàn)，10年間有33%的人超重或肥胖，且隨著時間的推移有繼續(xù)增加的趨勢［20］，盡管在患者中實施了胰島素治療，但體質指數(shù)的評分并未隨著時間的推移而增加［20］。在一組診斷為T1DM的62例成年人中，肥胖率為37%［21］。對642例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，超過78%的人患有超重或肥胖［22］。對以色列85例T1DM患者的研究也表明,18-25歲年齡組中男性超重的患病率為8.6%，女性為26.3%，肥胖患病率為6.9%（男性）和3.5%（女性）［23］。此外，與體重正常的母親的后代相比，超重或肥胖女性的后代在兒童時期發(fā)生T1DM的風險增加［24］。以上研究提示肥胖與T1DM發(fā)病的相關性。超重和肥胖會影響大部分T1DM患者的壽命。肥胖會增加T1DM的發(fā)生風險，并可能影響T1DM的早期診斷結果，此外T1DM患者的胰島素抵抗也可能是由超重和肥胖引起［24］。T2DM的肥胖個體中與肥胖相關的并發(fā)癥越來越多的發(fā)現(xiàn)也存在于T1DM患者中，且減肥手術已經(jīng)證實對患有T1DM的肥胖成人的血糖水平以及合并癥管理有益［24］。肥胖在T1DM中發(fā)揮著重要作用，是T1DM的研究中不可忽視的一部分因素。1.3PD-1/PD-Ls途徑PD-1屬于I型跨膜糖蛋白，與細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4、CD28和誘導型共刺激分子等共享部分胞外結構域。PD-1在活化的T細胞上表達，目前已經(jīng)鑒定出其存在兩種配體，分別是PD-L1和PD-L2，統(tǒng)稱為PD-Ls。已知NOD是T1DM的模型，具有與人類疾病相當?shù)倪z傳和病理生理學來源。PD-1可作為T1DM的保護因子，所以在轉基因小鼠中過表達PD-1,可使自身免疫性糖尿病的發(fā)病率顯著降低［25］。PD-1敲除小鼠在C57BL/6（小鼠類型）背景上產(chǎn)生狼瘡樣疾病，在BALB/c（小鼠類型）背景上產(chǎn)生擴張型心肌病，而在NOD背景上產(chǎn)生T1DM［25］，表明PD-1缺陷在不改變其特異性的情況下揭示了NOD的自身免疫易感性。關于PD-1調節(jié)T1DM的機制，F(xiàn)ife等［26］提出，PD-1/PD-L1通路對T細胞抗原受體驅動的停止信號和T細胞運動有影響。由于T細胞抗原受體驅動的終止信號的抑制取決于PD-1和PD-L1持續(xù)的相互作用，PD-1或PD-L1阻斷導致了較低的T細胞運動性，增強了T-CD接觸，并引起自身免疫性糖尿病。同時，Kadri等［27］提出，CD4+口型自然殺傷T細胞通過調節(jié)胰腺淋巴結中致糖尿病CD4+T細胞的活化，從而針對T1DM提供長期保護，而T細胞的活化需要PD-1/PD-L1和誘導型共刺激分子/誘導型共刺激分子配體通路的參與。T1DM是由T細胞引起的自身免疫性疾病，其破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的細胞，導致高血糖。PD-1在活化的T細胞上表達，與PD-Ls結合后抑制T細胞的活化，因此認為PD-L1可以限制自身免疫性糖尿病。PD-L1缺乏可直接作用于致病性T細胞，增加對T1DM的易感性，而調節(jié)性T細胞和B細胞通過獨立于PD-1/PD-Ls途徑預防T1DM［28］。2T1DM的治療目前，T1DM的治療多采用胰島/胰腺移植或胰島素注射等方法，但由于自身免疫排斥的存在，導致這些治療方法不能從根本上解決問題，只能延緩病情，此外花費也較高。因此急需探索治療T1DM的新方法。2.1減肥手術目前減肥手術已被普遍認為是選定的肥胖T2DM患者的有效治療策略。T1DM也與肥胖有關，T1DM患者肥胖和代謝綜合征的患病率增加［29］。因此，減重手術也開始慢慢應用于T1DM的治療，但目前關于減重手術對T1DM影響的報道比較有限，但隨著T1DM肥胖患者數(shù)量的增加，關于此方面的研究也會逐漸增加。多種手術方式可用于T2MD患者的減重，其中最常用的方法是腹腔鏡可調節(jié)胃束帶手術、袖狀胃切除手術和Roux-en-Y胃旁路手術［29］。以上方法均可持續(xù)性降低體重，改善血糖控制［30］，誘導T2DM部分或完全緩解，特別是在疾病過程中早期完成時［31］。Roux-en-Y胃旁路手術可以改變胰高血糖素樣肽-1、饑餓激素等的反應，所以在進行Roux-en-Y胃旁路手術后，胰高血糖素樣肽-1分泌反應顯著增加，有助于血糖控制［32］，從而對T1DM的治療起到一定的緩解作用。比較減重手術對T2DM和T1DM患者的影響發(fā)現(xiàn)，減重手術可以使T1DM患者在減重和改善血糖控制方面受益，且術后1年，T1DM患者糖化血紅蛋白水平下降的幅度略高于T2DM患者［33］。大部分T1DM患者患有代謝綜合征和高血壓，而減重手術可通過減輕體重、減輕負擔以及改善全身代謝，達到降低胰島素抵抗和代謝綜合征的效果。以上研究表明，減重手術對于T1DM的治療起有益作用。2.2干細胞療法(stemcelltherapy，SCT)對于SCT的探究表明，人類胚胎干細胞或誘導性多功能干細胞(inducedpluripotentstemcell，iPSC)向胰腺組細胞分化的方案已經(jīng)完善，通過四個階段即可重現(xiàn)特定的發(fā)育階段［34-35］。如果移植到免疫功能低下的小鼠中，人類多功能干細胞(humanpluripotentstemcell，hPSC)衍生的胰腺組細胞可產(chǎn)生胰島樣結構以及腺泡和導管細胞［36］。移植后16-18周，體內產(chǎn)生的hPSC衍生出的P細胞能夠使糖尿病動物模型的血糖恢復正常［37］。2014年，有學者通過在分化方案中增加三個額外步驟，成功在體外研發(fā)出可表達胰島素的成熟P樣細胞［38-39］。對來自T1DM患者的iPSC進行研究發(fā)現(xiàn)，無法明顯區(qū)分T1DM患者iPSC產(chǎn)生的p細胞與健康人iPSC產(chǎn)生的p細胞，說明應用iPSC也可達到治療目的［40］?？赏ㄟ^細胞療法替代受損的P細胞從而治療T1DM。目前T1DM可用的治療策略有胰島素替代和胰島/胰腺移植，但胰島/胰腺移植也存在不足，其中包括繁瑣的技術手段、免疫排斥以及有限的可供使用的供體。所以，在細胞重編程和P細胞再生的輔助下進行干細胞治療可以開辟新的治療方式。SCT作為胰島/胰腺移植的一種基于細胞的替代方法，可以下調免疫系統(tǒng)并消除或停止這些細胞的自身免疫破壞過程；同時，SCT可產(chǎn)生干細胞并將它們分化為功能性P細胞或P樣細胞，從而達到治療T1DM的目的。干細胞在T1DM的治療上存在巨大潛力，但從目前的研究現(xiàn)狀來看，仍需要進行更深入的研究，以更好地了解被選擇用作糖尿病常規(guī)治療的干細胞。3小結T1DM也被稱為胰島素依賴型糖尿病，是胰腺的慢性多因素疾病，可發(fā)生在各個年齡段，尤其是兒童和青少年時期，其是環(huán)境與遺傳等共同作用的結果，而其具體的發(fā)病機制和治療手段還有待深入探討。以往認為胰島素抵抗與T2MD有關，現(xiàn)在研究認為胰島素抵抗也與T2MD有關，此外肥胖也參與了T1DM的發(fā)生發(fā)展，T1DM患者中肥胖比例不容小覷。目前T1DM的現(xiàn)狀十分嚴峻，探尋其有效的治療手段是人類共同面臨的醫(yī)學問題之一，其傳統(tǒng)的治療手段包括胰腺/胰島移植治療等，隨著技術的革新和對T1DM研究的深入發(fā)現(xiàn)，減重手術和SCT也為T1DM的治療提供了新的研究方向和思路。參考文獻【相關文獻】CentersforDiseaseControlandPrevention.Nationaldiabetesstatisticsreport:EstimatesofdiabetesanditsburdenintheUnitedStates.2014[EB/OL]./diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf,2014.XinGLL,KheeYP,YingTY,etal.Currentstatusonimmunologicaltherapiesfortype1diabetesmellitus[J].CurrDiabRep,2019,19(5):22.HarjutsaloV,SjobergL,TuomilehtoJ.Timetrendsintheincideneeoftype1diabetesinFinnishchildren:Acohortstudy[J].Lancet,2008,371(9626):1777-1782.CraigME,HattersleyA,DonaghueKC.Definition,epidemiologyandclassifycationofdiabetesinchildrenandadolescents[J].PediatrDiabetes,2009,10Suppl12:3-12.InternationalDiabetesFederation(2013).IDFDiabetesAtlas[M].6ed.Brussels:Internationaldiabetesfederation.WatanabeS,KidoJ,OgataM,etal.Hyperglycemichyperosmolarstateinanadolescentwithtype1diabetesmellitus[J].EndocrinolDiabetesMetabCaseRep,2019,2019.KaulK,ApostolopoulouM,RodenM.Insulinresistanceintype1diabetesmellitus[J].Metabolism,2015,64(12):1629-1639.PinskerJE,ShankT,DassauE,etal.CommentonAmericanSiabetesAssociation.Approachestoglycemictreatment.Sec.7.Instandardsofmedicalcareindiabetes2015[J].DiabetesCare,2015,38(Suppl1):S41-48.OdegaardI,ChawlaA.Pleiotropicactionsofinsulinresistanceandinflammationinmetabolichomeostasis[J].Science,2013,339(6116):172-177.SongW,QiaoY,XueJ,etal.Theassociationofinsulin-likegrowthfactor-1standarddeviationscoreandheightinChinesechildrenwithtype1diabetesmellitus[J].GrowthFactors,2018,36(5/6):274-282.TuomiT,SantoroN,CaprioS,etal.Themanyfacesofdiabetes:Adiseasewithincreasingheterogeneity[J].Lancet,2014,383(9922):1084-1094.SzendroediJ,PhielixE,RodenM.Theroleofmitochondriaininsulinresistanceandtype2diabetesmellitus[J].NatRevEndocrinol,2011,8(2):92-103.ChoJ,D'AntuonoM,GlicksmanM,etal.Areviewofclinicaltrials:Mesenchymalstemcelltransplanttherapyintype1andtype2diabetesmellitus[J].AmJStemCells,2018,7(4):82-93.NokoffJ,RewersM,CreeGreenM.Theinterplayofautoimmunityandinsulinresistanceintype1diabetes[J].DiscovMed,2012,13(69):115-122.LauriaA,BarkerA,SchlootN,etal.BMIisanimportantdriverofbeta-celllossintype1diabetesupondiagnosisin10to18-year-oldchildren[J].EurJEndocrinol,2015,172(2):107-113.BaroneB,RodackiM,ZajdenvergL,etal.Familyhistoryoftype2diabetesisincreasedinpatientswithtype1diabetes[J].DiabetesResClinPract,2008,82(1):e1-4.WilkinTJ.Theacceleratorhypothesis:AreviewoftheevidenceforinsulinresistanceasthebasisfortypeIaswellastypeIIdiabetes[J].IntJObes(Lond),2009,33(7):716-726.JelenikT,SequarisG,KaulK,etal.Tissue-specificdifferencesinthedevelopmentofinsulinresistanceinamousemodelfortype1diabetes[J].Diabetes,2014,63(11):3856-3867.ApperleyLJ,NgSM.Increasedinsulinrequirementmaycontributetoriskofobesityinchildrenandyoungpeoplewithtype1diabetesmellitus[J].DiabetesMetabSyndr,2019,13(1):492-495.BaskaranC,VolkeningLK,DiazM,etal.Adecadeoftemporaltrendsinoverweight/obesityinyouthwithtype1diabetesafterthediabetescontrolandcomplicationstrial[J].PediatrDiabetes,2015,16(4):263-270.Frohlich-ReitererEE,RosenbauerJ,Bechtold-DallaPozzaS,etal.PredictorsofincreasingBMIduringthecourseofdiabetesinchildrenandadolescentswithtype1diabetes:DatafromtheGerman/AustrianDPVmulticentresurvey[J].ArchDisChild,2014,99(8):738-743.FourlanosS,ElkassabyS,VarneyMD,etal.Higherbodymassindexinadultsatdiagnosisoftheslowlyprogressiveformoftype1diabetesmellitusisassociatedwithlowerriskHLAgenes[J].DiabetesResClinPract,2014,104(3):e69-71.HoltSK,LopushnyanN,HotalingJ,etal.Prevalenceoflowtestosteroneandpredisposingriskfactorsinmenwithtype1diabetesmellitus:FindingsfromtheDCCT/EDIC[J].JClinEndocrinolMetab,2014,99(9):E1655-1660.PolskyS,EllisSL.Obesity,insulinresistance,andtype1diabetesmellitus[J].CurrOpinEndocrinolDiabetesObes,2015,22(4):277-282.AnsariMJ,SalamaAD,ChitnisT,etal.Theprogrammeddeath-1(PD-1)pathwayregulatesautoimmunediabetesinnonobesediabetic(NOD)mice[J].JExpMed,2003,198(1):63-69.FifeBT,PaukenKE,EagarTN,etal.InteractionsbetweenPD-1andPD-L1promotetolerancebyblockingtheTCR-inducedstopsignal[J].NatImmunol,2009,10(11):1185-1192.KadriN,KorposE,GuptaS,etal.CD4+typeIINKTcellsmediateICOSandprogrammeddeath-1-dependentregulationoftype1diabetes[J].JImmunol,2012,188(7):3138-3149.DaiS,JiaR,ZhangX,etal.ThePD-1/PD-Lspathwayandautoimmunediseases[J].CellImmunol,2014,290(1):72-79.AkcayMN,KaradenizE,AhiskaliogluA.Bariatric/metabolicsurgeryintype1andtype2diabetesmellitus[J].EurasianJMed,2019,51(1):85-89.GrubnikVV,spanovOB,NamaevaKA,etal.Randomizedcontrolledtrialcomparinglaparoscopicgreatercurvatureplicationversuslaparoscopicsleevegastrectomy[J].SurgEndosc,2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