兒童原發(fā)性腎病綜合征診療方案【概述】腎病綜合征是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增加，大量血漿蛋白自尿中丟失而導致一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿，低白蛋白血癥，高脂血癥和水腫為其主要臨床特點。按其病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性三種類型。原發(fā)性者較為多見；繼發(fā)性者占10%左右，多見于過敏性紫瘢、系統性紅斑狼瘡和乙型肝炎病毒相關性腎炎等疾病。先天性腎病是指生后3個月內出現的腎病或大量蛋白尿，主要見于因遺傳因素導致者基。本章涉及原發(fā)性腎病綜合征。原發(fā)性腎病綜合征根據有無血尿，高血壓，氮質血癥和補體下降在臨床上又分為單純型腎病和腎炎性兩型（具體見診斷標準）?！九R床表現】本病可發(fā)生于各年齡組，一般以學齡前為發(fā)病高峰，單純型較腎炎型發(fā)病偏早。男：女為2?4：1。水腫常為主訴，輕者僅為晨起眼瞼水腫，重者出現全身可凹性水腫，陰囊水腫，并伴有體腔積液即胸水、腹水、心包積液。由于長期蛋白丟失，患兒可有蛋白質營養(yǎng)不良，出現疲憊、厭食、蒼白和精神萎靡等癥狀。長期應用激素者還有生長落后。腎炎型患者可有肉眼血尿、高血壓。雖然腎病綜合征本身表現主要為程度不同浮腫，但其常出現以下合并癥，需了解合并癥各種表現，利于臨床早期識別和處理。（一）感染：是本征最常見的合并癥，也是本癥死亡的主要原因，而且是病情反復和/或加重的先導或誘因，并影響皮質激素的療效。常見的感染可發(fā)生在呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚以及腹膜。病原微生物有細菌（包括結核）、真菌、病毒、支原體和卡氏肺孢子蟲等。腹膜炎常見于有腹水的患兒，致病菌以莢膜菌（如肺炎鏈球菌）和大腸桿菌為多見，臨床表現為發(fā)熱、腹痛和腹脹，腹肌緊張和反跳痛可不顯著。皮質激素和免疫抑制劑的使用可能使感染的臨床表現不典型，如無明顯發(fā)熱，而且感染引起的血白細胞升高也容易與激素引起者相混淆，因此應提高對感染的警惕，定期主動排查。（二）高凝狀態(tài)、血栓形成：原因包括肝臟合成凝血因子增加；尿中丟失抗凝血酶m；高脂血癥血液粘稠、血流緩慢、血小板聚集增加；感染或血管壁損傷激活內源性凝血系統；利尿劑的應用、血容量減少、血液濃縮；激素應用促進高凝等。腎病并發(fā)的血栓常見于腎靜脈、股靜脈、肱靜脈和肺栓塞。外周靜脈血栓常造成局部引流不暢,雙側肢體水腫程度不等,栓塞側肢體活動受限等癥狀和體征,容易發(fā)現和診斷。腎靜脈血栓可以表現非常隱匿，沒有明顯的臨床癥狀，僅為急性腎靜脈主干的血栓形成者產生明顯臨床癥狀，如腰痛、血尿、b超發(fā)現一側腎臟腫大，以及其他原因不能解釋的急性腎功能衰竭。胸悶、氣短、咯血，提示肺栓塞。近年也有報道腎病并發(fā)門靜脈、腸系膜靜脈、以及心臟等少見部位的血栓，易引起漏診和誤診。（三）電解質紊亂：①低鈣血癥和骨質疏松：由于血白蛋白下降可致總鈣水平下降，游離鈣多可維持正常，但持續(xù)腎病狀態(tài)時維生素d代謝改變，游離鈣也減少。骨質疏松是由于VitD水平減低，腸鈣吸收不良、骨骼對甲狀旁腺激素調節(jié)作用的敏感性降低、甲狀旁腺功能亢進等，加上激素的應用所致。②低鉀血癥：利尿劑應用或激素利尿、納差、吐瀉而忽略補鉀所致。（四）腎上腺皮質功能不全及低血容量休克：低血容量休克是腎病綜合征伴發(fā)的急性危重癥之一。患兒出現意識淡漠，四肢末端涼，心音低鈍，尿少，腹痛，皮膚見大理石狀花紋，脈搏細弱，血壓低等，治療不及時易危及生命。出現低血容量休克的原因有：①腎上腺皮質功能不全為內在因素。長期應用大劑量外源性激素，患兒自身腎上腺皮質功能受抑制，當突然停用或在應激狀態(tài)下，易出現休克。②低蛋白血癥是發(fā)病基礎。血漿膠體滲透壓降低致使血管內液體滲至組織液中，導致血容量明顯不足；③入量不足及不適當的使用利尿劑和長期免鹽飲食可成為誘因。掌握低血容量休克的早期診斷指標，對其治療非常有意義。在休克早期臨床診斷中的重要指標除了重視血壓的檢測外，還有心率的檢測。安靜時心率>120次/分，且無其他原因可解釋時，常提示早期血容量不足，應予重視和追蹤。血色素Hb>15g/L,紅細胞壓積HCT>0.45時，提示有低血容量出現；HCT>0.50時可尋及休克體征。目前認為心率的增快和Hb，HCT的升高，可作為判斷早期血容量休克較可靠的客觀檢測指標。發(fā)生低血容量休克時必須迅速擴容，同時可靜滴氫化可的松，有條件時補充血漿或其代用品以維持有效血容量。(五)急性腎功能衰竭：原因主要有以下幾類：①血容量不足或低血容量休克時腎血灌注不足，可致腎前性氮質血癥，如其持續(xù)存在可導致急性腎功能衰竭；②嚴重的腎小球病變，如新月體性腎小球腎炎，重癥急性腎小球腎炎等；③藥物引起的腎小管，腎間質病變；④急性腎靜脈主干的血栓形成；⑤病因不明的特發(fā)性AFR是指由于腎間質顯著水腫，腎小管為蛋白管型阻塞致近端小管和腎小囊內靜水壓增高，導致腎小球有效濾過下降；或由于腎小球臟層上皮細胞足突廣泛融合，有效濾過面積減少而致者。對于腎病患者應注意觀察有效循環(huán)血容量情況，如出現血色素增高，體位性低血壓，血尿素氮升高重于血肌酊升高，常提示病人血容量不足。在應用晶體或膠體溶液糾正血容量之前不宜使用口服或靜脈利尿劑,注意避免使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻斷劑(ARB),否則會加重腎臟缺血，甚至誘發(fā)急性腎功能衰竭?！驹\斷與鑒別診斷】診斷標準為①大量蛋白尿，即尿蛋白定性3+?4+,定量三50mg/(kg?d)或三40mg/(h-m2)或隨機或晨尿尿蛋白/肌酊(mg/mg)>2.0。②低蛋白血癥，血漿白蛋白<25g/L。③高膽固醇血癥，血膽固醇>5.④水腫(可輕可重)。以上四項中以前兩項為診斷必須具備的條件。單純型腎病：只具有上述表現者。腎炎型腎?。撼邆渌拇筇卣魍猓€須具以下四項中的一項或多項，即：①2周內分別3次以上離心尿檢查RBC^IO個/HP,并證實為腎小球源性血尿者。②反復或持續(xù)高血壓(學齡兒童三130/90mmHg,學齡前兒童三120/80mmhg),并除外其他因素所致。③氮質血癥，BUN>10.7mmol/l(30mg/dl),并除外由于血容量不足所致。④血總補體或C3反復降低。原發(fā)性腎病綜合征應與繼發(fā)性腎病綜合征，急性腎炎蛋白尿突出者及表現為腎病的IgA腎病者進行鑒別?！局委煛?一)一般治療休息和飲食：高度水腫，并發(fā)感染或其它嚴重合并癥者應臥床休息，限制水，鈉鹽攝入，對已無水腫者盡量保持接近正常生活制度及飲食。每日蛋白攝入量1.5?2g/kg,以優(yōu)質蛋白為宜。注意補充鈣及維生素D。治療期間停止疫苗注射。(二)利尿治療一般水腫可口服雙氫克尿睡1?2mg/(kg?d),并加用安體舒通。嚴重水腫可用速尿1?2mg/(kg?d)靜注，對頑固性水腫，一般利尿劑無效者，可應用利尿合劑[低分子右旋糖酊5?10ml/kg,內加多巴胺2?3ug/(kg?min),酚妥拉明2ug/(kg-min)持續(xù)靜點1小時，于靜點完畢后靜推速尿1-1.5mg/kg],重度水腫可連用5?10日。對于血白蛋白＜15g/L,通常利尿措施無效，重度水腫，或伴發(fā)低血容量者可應用白蛋白0.5-1.Og/kg于2?3小時內輸注，繼之給予速尿1?2mg/kg利尿。輸注過程中應注意監(jiān)測血壓。(三)腎上腺皮質激素治療.初發(fā)腎病的治療：常用潑尼松中長程療法，療程9?12個月。誘導緩解階段：足量潑尼松60mg/(m2-d)或2mg/(kg?d)(按身高的標準體重計算)先分次口服，尿蛋白轉陰后改為每晨頓服，療程6周。鞏固維持階段：隔日晨頓服L5mg/(kg-d)或40mg/(m2-d),共6周，然后逐漸減量。根據激素治療效果原發(fā)性腎病綜合征分為以下三型：激素敏感型：以強的松足量2mg/(kg-d)或60mg/(m2?d)治療W4周尿蛋白陰轉者。激素耐藥型：以強的松足量治療〉4周尿蛋白仍陽性者，但需排除干擾激素療效的因素，如合并感染，嚴重高凝狀態(tài)，血栓形成，其他合并藥物的影響如利福平，苯妥英鈉等。激素依賴型：對激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內復發(fā)者。腎病復發(fā)和頻復發(fā)：復發(fā):連續(xù)3次,晨尿蛋白由陰性轉為3+或4+,或24h尿蛋白定量三50mg/kg或尿蛋白定量三40mg/(h?m2),或尿蛋白/肌酊(mg/mg)三2.0。頻復發(fā)：指腎病病程中半年內復發(fā)三2次，或一年內反復三3次。難治性腎病，包括頻復發(fā)，激素依賴性腎病及激素耐藥性腎病。.非頻復發(fā)腎病的治療：(1)積極尋找復發(fā)誘因，如感染、高凝、未規(guī)律服藥等，部分患兒在去除誘因后可自發(fā)緩解。(2)若尿蛋白持續(xù)不改善，將潑尼松恢復到復發(fā)前的劑量或將復發(fā)時隔日口服激素治療改為同劑量每日口服，服用2-4周，如轉陰移行減量，如不轉陰則重新誘導緩解。移行減量法：維持兩天量的2/3量隔日晨起頓服，另將兩天量的1/3量，于次日晨頓服并逐漸于2-4周周內減完。隔日最大量一般不大于80mgo重新誘導緩解：潑尼松60mg/(m2?d)或2mg/(kg?d)(按身高的標準體重計算，最大劑量80mg/d)分次或晨頓服，直至尿蛋白連續(xù)轉陰3天后改為40mg/(02?€0或1.5!^/施?€1)隔日晨頓服4周，然后用4周以上的時間逐漸減量。(四)免疫抑制劑的治療適用于難治性腎病以及出現激素副作用的患者。常用免疫抑制劑的使用方法：.環(huán)磷酰胺(CTX)：大劑量CTX沖擊療法有兩種方法①CTX8?12mg/(kg?d),加入NS100ml內靜滴1?2小時，連續(xù)2d,1次/2周。②CTX500-750mg/m2.次，加入NS100ml內靜滴1?2小時，每月1次，以上兩種療法達到累積量不超過200mg/kg停藥，用藥期間需水化治療。副作用：白細胞減少、肝功能異常、出血性膀胱炎及對性腺功能的影響。.環(huán)胞素A：誘導緩解階段：初始劑量為5mg/(kg?d),或100?150mg/(m2?d),每12小時1次，于服藥后一2周末查血藥濃度，調整劑量使血藥谷濃度維持在80?120ng/ml,建議誘導期3?6個月。連續(xù)使用環(huán)胞素A3個月蛋白尿減少不足50%,即認為環(huán)胞素A耐藥,應停止環(huán)胞素A該用其他治療，有效則建議誘導6個月后逐漸減量維持。鞏固維持階段：環(huán)胞素A應緩慢減量，每月減少0.5mg/kg,減至lmg/(kg?d)時維持，總療程1?2年。副作用：腎小管損害、高鉀、多毛、高血壓。.驍悉(嗎替麥考酚酯膠囊MMF):20?30mg/(kg咱)或800?1200mg/m2,分兩次口服(最大劑量lgBid),建議誘導期4?6個月，而后逐漸減量維持，每3?6個月減少10mg/(kg?d),總療程1?2年。連續(xù)使用MMF4個月無效者可認為MMF耐藥。副作用：胃腸反應和感染、貧血、白細胞減少、肝功能異常。(五)難治性腎病的治療.頻繁反復及激素依賴腎病的治療：(1)拖尾療法：激素誘導緩解后，潑尼松每4周減量0.25mg/kg,給予能維持緩解的最小有效激素量(0.5?0.25mg/kg)隔日口服，連用9?18個月。(2)在感染時增加激素維持量：將復發(fā)時隔日口服激素治療改為同劑量每日口服。(3)改善腎上腺皮質功能：氫化可的松7.5-15mg/d口服或ACTH[0.4U/(kg-d),總量不超過25U]靜滴3?5天，然后激素減量，再用1次ACTH預防復發(fā)。(4)更換激素種類：去氟克特與相同劑量的強的松比較，能維持66%的SDNS患兒緩解。(5)免疫抑制劑治療：可應用上述免疫抑制藥物。(6)免疫調節(jié)劑治療：左旋咪門坐2.5mg/kg,隔日服用12?24個月，可降低FRNS及SDNS復發(fā)率。.激素抵抗腎病的治療：臨床同為激素抵抗者，但病理表現可以各不相同，對各種免疫抑制劑的治療反應也不同，在預后和自然病程上有很大差別。因此一旦明確為激素抵抗者，建議盡早進行腎活檢。可給予甲龍沖擊并聯合免疫抑制劑治療。甲龍沖擊方法：甲龍用量15?30mg/(kg?次)(總量＜lg),置于5%?10%GS100ml靜滴，1?2h內滴入，連用3d為1個療程；沖擊后48h,繼以強的松1?2mg/(kg?d)隔日頓服維持，間隔1?2周再使用第2個療程。一般應用2?3個療程，建議如果1個療程有效后不必再使用。甲龍沖擊治療