ACEI：HF-REF治療基石MCC

LOT141119146回望歷史

1995年首部心衰指南，ACEI基石地位既已確立1.Circulation.1995Nov1;92(9):2764-84.2.EurHeartJ.1997May;18(5):736-53.3.HuntSA,etal.JAmCollCardiol.2001,38(7):2101-13.4.EurHeartJ.2001,22,1527-15605.中華心血管病雜志.2002,30(1):7-23.1995年1997年2001年2002年所有LVEF下降的心衰患者必須使用ACEI，除非有禁忌證(I類)-ACC/AHAACEI推薦為LVEF下降的心衰患者的一線治療藥物-ESCACEI適用于心衰ABCD各階段患者(I類)-ACC/AHAACEI推薦為LVEF下降的心衰患者的一線治療藥物(A級(jí)證據(jù))

-ESCACEI推薦為慢性收縮性心衰標(biāo)準(zhǔn)治療藥物：全部收縮性心力衰竭患者必須應(yīng)用ACEI，需無限期、終生應(yīng)用，除非有禁忌證或不能耐受-中國ACEI在心衰指南的地位2014中國心衰新指南

仍優(yōu)先推薦ACEI，ARB僅為替代治療ARB適應(yīng)證基本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者(I類，A級(jí))也可用于經(jīng)利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意，又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有癥狀心衰患者(Ⅱb類，A級(jí))中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),等.中華心血管病雜志.2014,42(2):98-122.ACEI是被證實(shí)能降低心衰患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的基石和首選藥物所有LVEF下降的心衰患者必須且終身使用，除非有禁忌證或不能耐受(I類，A級(jí))ARB在心衰指南的地位ACEI在心衰指南的地位心衰主要機(jī)制：

RAS過度激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),等.中華心血管病雜志.2014,42(2):98-122.

WernerCM,etal.TherAdvCardiovascDis.2008,2(3):167-177.RAS激活炎癥反應(yīng)氧化應(yīng)激心肌肥厚、纖維化心肌細(xì)胞凋亡心臟結(jié)構(gòu)損傷心功能下降心肌重構(gòu)慢性心力衰竭ACEI卓越心衰防控作用源于雙重機(jī)制SantosRA,etal.ExpPhysiol.2008,93(5):519-27ARB僅干預(yù)RAS，ACEI同時(shí)干預(yù)RAS和KKS，獨(dú)具緩激肽對(duì)心臟的保護(hù)作用，為心衰患者提供雙重保護(hù)無活性肽激肽原緩激肽BKB2受體激肽釋放酶KKS血管緊張素原AngIAngIIAT1受體RAS腎素ACE無活性肽Ang-(1-7)Mas受體Ang-(1-9)ACE2ACEACEACE2NEPPEPACEI(-)(-)(+)(+)(+)有益作用(+)有益作用(-)不利作用NEPPEP心肌肥厚心肌纖維化心肌重構(gòu)抗心肌肥厚抑制心肌纖維化改善心肌重構(gòu)抗心肌肥厚抑制心肌纖維化改善心肌重構(gòu)(-)ARB緩激肽可抑制心肌肥厚，改善心肌重構(gòu)TanakaY,etal.HypertensRes.2004Nov;27(11):865-75.一項(xiàng)動(dòng)物研究，納入腎性高血壓大鼠和對(duì)照Wistar大鼠，腎性高血壓大鼠分別給予1000ng/kg/d緩激肽、1000ng/kg/d緩激肽+緩激肽B2受體拮抗劑(HOE140)或1000ng/kg/d緩激肽+NO合成酶抑制劑L-NAME治療3周RHT：腎性高血壓大鼠，BK：腎性高血壓大鼠使用緩激肽治療，BK-HO：腎性高血壓大鼠服用BK和HOE140(HOE140抑制BK的作用)，BK-LN：腎性高血壓大鼠服用BK和L-NAME(L-NAME抑制NOS的作用)舒張期左心室前壁厚度收縮期左心室前壁厚度舒張期左心室內(nèi)徑收縮期左心室內(nèi)徑舒張期左心室后壁厚度收縮期左心室后壁厚度******###*

###***?***?**?*?**?*?對(duì)照組RHT組BK組BK-HO組BK-LN組各指標(biāo)均值(mm)*與對(duì)照組相比，P<0.05；#與RHT組相比，P<0.05；?與BK相比，P<0.05研究顯示，腎性高血壓大鼠左心室前后壁厚度均高于對(duì)照組，心室內(nèi)徑均降低；給予BK治療后，顯著降低高血壓大鼠左心室前后壁厚度，及增加心室內(nèi)徑，添加HOE40或L-NAME后，BK作用效果被抑制TanakaY,etal.HypertensRes.2004Nov;27(11):865-75.緩激肽可抑制心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)一項(xiàng)動(dòng)物研究，納入腎性高血壓大鼠和對(duì)照Wistar大鼠，腎性高血壓大鼠分別給予1000ng/kg/d緩激肽、1000ng/kg/d緩激肽+緩激肽B2受體拮抗劑(HOE140)或1000ng/kg/d緩激肽+NO合成酶抑制劑L-NAME治療3周圖A：為正常小鼠圖B：為高血壓大鼠圖C：高血壓大鼠使用BK治療圖D：高血壓大鼠服用BK和HOE40(HOE40抑制BK的作用)，圖E：高血壓大鼠服用BK和L-NAME(L-NAME抑制NOS的作用)藍(lán)色區(qū)域顯示心肌纖維化圖B顯示，高血壓大鼠已出現(xiàn)心肌纖維化圖C顯示，當(dāng)使用BK治療后，其纖維化面積顯著減少圖D和圖E顯示，同時(shí)給予BK和HOE40(或L-NAME)時(shí)，其纖維化面積并未減少4大研究

奠定ACEI在心衰指南中的基石地位1.TheCONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed1987;316:1429-35.3.MarcAP,etal.NEnglJMed.1992;327:669-6772.TheSOLVDinvestigators.NEnglJMed.1991;325:293-302.4.GargR,etal.JAMA.1995,273(18):1450-1456CONSENSUS研究嚴(yán)重心衰患者(n=253)6個(gè)月病死率

40%P=0.002依那普利組vs安慰劑組SOLVD治療研究心衰患者(n=

2569)病死率

16%P=0.0036依那普利組vs安慰劑組SAVE研究心梗后心衰患者(n=

2231)全因死亡率

19%P=0.019卡托普利組vs安慰劑組AIRE

研究心梗后心衰患者(n=

2006)全因死亡率

27%P=0.002雷米普利組vs安慰劑組洛汀新?，助心衰患者享活力新生改善心衰癥狀改善心臟收縮功能降低左室舒張末內(nèi)徑改善NYHA心功能延長運(yùn)動(dòng)時(shí)間LivelongerFeelbetterStayoutofhospital降低總死亡風(fēng)險(xiǎn)降低因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入32項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、研究周期至少8周，評(píng)估意向治療總病死率研究的ACEI匯總分析，包括ACEI組3870例和安慰劑組3235例其中25項(xiàng)研究使用地高辛和/或利尿劑常規(guī)治療；4項(xiàng)研究?jī)H使用利尿劑常規(guī)治療；1項(xiàng)研究?jī)H使用地高辛常規(guī)治療，2項(xiàng)研究不使用常規(guī)治療ACEI降低心衰患者總死亡風(fēng)險(xiǎn)23%23％

GargR,etal.JAMA.1995,273(18):1450-1456.P<0.001vs安慰劑組

研究ACEI組安慰劑組OR(95%CI)依那普利509/1690593/16910.78(0.67-0.91)雷米普利22/71422/5130.67(0.36-1.24)喹那普利5/5485/3270.79(0.22-2.85)卡托普利63/35275/3450.79(0.54-1.14)賴諾普利10/3518/1950.62(0.23-1.67)貝那普利2/1434/900.36(0.07-1.90)培哚普利0/611/640.14(0-7.16)西拉普利0/111/100.12(0-6.20)總計(jì)611/3870709/32350.77(0.67-0.88)總死亡風(fēng)險(xiǎn)35％P<0.001vs安慰劑組

研究ACEI組安慰劑組OR(95%CI)依那普利716/1690852/16910.68(0.59-0.79)雷米普利35/71447/5130.52(0.33-0.83)喹那普利5/5485/3270.79(0.22-2.85)賴諾普利10/35110/1950.50(0.19-1.27)卡托普利79/292108/2880.61(0.43-0.87)貝那普利7/14310/900.54(0.19-1.52)培哚普利0/612/640.14(0.01-2.26)西拉普利2/112/100.89(0.11-7.51)總計(jì)854/38101036/31780.65(0.57-0.74)ACEI降低心衰患者因心衰住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)35%GargR,etal.JAMA.1995,273(18):1450-1456.因心衰住院或死亡一項(xiàng)納入32項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、研究周期至少8周，評(píng)估意向治療總病死率研究的ACEI匯總分析，包括ACEI組3870例和安慰劑組3235例其中25項(xiàng)研究使用地高辛和/或利尿劑常規(guī)治療；4項(xiàng)研究?jī)H使用利尿劑常規(guī)治療；1項(xiàng)研究?jī)H使用地高辛常規(guī)治療，2項(xiàng)研究不使用常規(guī)治療貝那普利改善心衰癥狀馬懷英.中國臨床康復(fù).2005,9(47):22-24納入100例收縮性心力衰竭患者，隨機(jī)分為3組：常規(guī)治療對(duì)照組20例，纈沙坦組40例(常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纈沙坦80mg/d)，鹽酸貝那普利組40例(常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸貝那普利10mg/d)，連續(xù)治療16周，評(píng)估對(duì)心衰臨床癥狀評(píng)分的改善作用*P＜0.05vs基線；#P＜0.05vs常規(guī)治療組心力衰竭臨床癥狀評(píng)分(分)基線貝那普利治療16周后基線常規(guī)治療16周后*#心力衰竭臨床癥狀評(píng)分(總分0-13分)：休息狀態(tài)下呼吸困難4分端坐呼吸4分夜間陣發(fā)性呼吸困難，不能平臥2分平地走路困難2分活動(dòng)后呼吸困難1分*#基線纈沙坦治療16周后-20020權(quán)重均數(shù)差

(95%CI)

貝那普利組*空白對(duì)照組*權(quán)重李媛等(2005)孫立宏(2010)李香等(2007)張艷麗(2005)鄭津昱等(2009)Overall0.90（-3.81，5.61）4.50（2.69，6.31）12.00（3.99，20.01）1.00（-2.30，4.30）15.00（12.02，17.98）6.46（0.93，12.00）#39，4.4（10.1）50，8（4.5）65，16（16.1）30，2（6）30，21（7.43）21438，3.5（10.9）50，3.5（4.75）62，4（28.1）30，1（7）30，6（3.79）21019.6222.3215.4721.1521.44100.00空白對(duì)照組貝那普利組LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)黃峻.哈爾濱:第13屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)第13次全國心血管病年會(huì),2011年6月26日,09:00-09:20*數(shù)據(jù)分別表示：患者例數(shù)，LVEF變化值(標(biāo)準(zhǔn)差)EVIDENCECHINA-CHF研究：中國慢性心衰患者應(yīng)用貝那普利的療效與安全性薈萃分析，納入16項(xiàng)試驗(yàn)共1403例中國慢性心衰患者，其中5項(xiàng)試驗(yàn)涉及貝那普利(常規(guī)治療+貝那普利)與空白對(duì)照(常規(guī)治療)對(duì)比，貝那普利組患者214例，劑量范圍5-20mg/d，平均治療3.6個(gè)月貝那普利改善心衰患者左室收縮功能#P=0.022亓亞楠.中國實(shí)用醫(yī)藥.2011,6(3):11-12納入268例慢性充血性心力衰竭患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組130例(給予去除病因、休息、吸氧、限鹽、適當(dāng)強(qiáng)心利尿、血管擴(kuò)張劑等常規(guī)治療)，貝那普利組138例(采取常規(guī)治療聯(lián)合貝那普利治療)，連續(xù)治療4個(gè)月后，比較兩組治療前后左室舒張末內(nèi)徑(LVDD)的變化*P＜0.05vs常規(guī)治療組左室舒張末內(nèi)徑(mm)基線貝那普利治療后基線常規(guī)治療后*貝那普利降低心衰患者左室舒張末內(nèi)徑17.7mm貝那普利改善心衰患者心功能NYHA評(píng)估結(jié)果與基線相比，12周時(shí)貝那普利較安慰劑顯著改善NYHA分級(jí)ColferHT,etal.AmJCardiol.1992Aug1;70(3):354-8貝那普利心衰研究：一項(xiàng)多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照研究，納入172例NYHAII-IV級(jí)，LVEF≤35%的慢性充血性心衰患者，以2:1比例隨機(jī)分為貝那普利組114例和安慰劑組58例治療12周NYHA分級(jí)變化貝那普利組(%)安慰劑組(%)-31(1)0(0)-27(7)1(2)-122(23)6(13)065(66)35(78)+13(3)3(7)P=0.012，貝那普利組vs安慰劑組患者比例(%)NYHA分級(jí)改善3級(jí)NYHA分級(jí)改善2級(jí)NY