藥物設計學王遠強1先導化合物（Leadcompound）新發(fā)現的對某種靶標和模型呈明確藥理活性的化合物分子的多樣性分子的互補性分子的相似性天然生物活性物質組合化學組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產生先導物虛擬篩選分子的多樣性（diversity）是先導物發(fā)現的物質基礎分子的多樣性、互補性和相似性構成了設計方法的策略基礎先導化合物（Leadcompound）新發(fā)現的對某種靶標和模型呈明確藥理活性的化合物分子的多樣性分子的互補性分子的相似性基于生物大分子結構和作用機理的藥物分子設計反義寡核苷酸分子的互補性（complementarity）是分子識別和受體-配體結合的基礎和推動力分子的多樣性、互補性和相似性構成了設計方法的策略基礎先導化合物（Leadcompound）新發(fā)現的對某種靶標和模型呈明確藥理活性的化合物分子的多樣性分子的互補性分子的相似性基于內源性配體分子的藥物設計過渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉化分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義分子的多樣性、互補性和相似性構成了設計方法的策略基礎分子生物學細胞生物學基因組學蛋白組學生物信息學結構生物學計算機輔助藥物設計藥物化學高通量技術生物芯片天然產物化學合成組合化學化合物庫篩選模型結構優(yōu)化藥物候選化合物篩選第一節(jié)篩選途徑

篩選平臺虛擬篩選篩選流程簡圖初級篩選高通量篩選二級篩選細胞、組織、器官吸收、代謝初步評價毒性初步評價三級篩選整體動物一、隨機篩選和定向篩選（Randomanddedicatedscreening)

隨機篩選：在完全未知化合物群中尋找某一生物活性的小分子定向篩選：以特異生物活性為指標的篩選，對先導物的衍生物進行的篩選二、篩選模型的分類

體內篩選（invivo）：不同動物的整體動物試驗體外篩選（invitro）：分子、亞細胞、細胞、離體器官（酶、受體、DNA等）包甲素（BGT-A）：治青光眼包甲素類似物→COPD藥物（M3受體拮抗劑）三、基于機理的篩選模型膜壓鉗技術：記錄單細胞跨膜電流和電壓的電生理技術，研究藥物對離子通道的影響四、生物利用度的簡化篩選模型吸收、分布、代謝、排泄腸道吸收模型過血腦屏障的細胞培養(yǎng)模型五、基因工程制備篩選模型-重組受體（克隆受體）非選擇性M受體激動藥卡巴膽堿對M受體的藥理學研究：①放射配基結合試驗：3H-NMS為放射性配基，在轉人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細胞上，測試卡巴膽堿對M亞型受體的半數抑制濃度IC50

和平衡解離常數Ki，研究親和力。②動物離體組織功能實驗：激動豚鼠支氣管（M3）。③信號轉導機制研究：測定M受體激動藥卡巴膽堿對轉人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細胞內第二信使的作用、量效關系。

六、群集篩選傳統(tǒng)的藥物篩選方法是采用藥理學的實驗方法高通量篩選（High-throughputscreening，HTS）對藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進行分子水平和細胞水平的實驗方法(或稱篩選模型)是實現高通量藥物篩選的技術基礎真正實現一藥多篩：同一化合物不同模型篩選的活性數據以及由同一模型不同化合物的活性數據歸納出的結構活性關系可為藥物的發(fā)現提供極有價值的信息。高通量篩選快速—每天篩選數萬藥次微量—篩選樣品需要量為微克級靈敏—準確判斷篩選樣品的活性和選擇性經濟—篩選費用低計算機處理技術：自動化操作系統(tǒng)（藥物篩選機器人）由計算機控制的全自動實驗室操作。明確藥物作用的靶分子結構，借助計算機，通過有機化學、量子化學及立體化學計算，找出最佳的與靶分子結合的藥物分子結構。每100000個新化合物可能有5個進入臨床研究，最終只有1個成為新藥。高通量藥物篩選的數據處理特點原始數據調用：以一個微孔板為一個數據單位，不同微孔板數據的分布格式和數量不同，最常見的是96孔板。計算過程的實現計算程序的調整高通量藥物篩選活性計算方法的選擇化合物和篩選模型數據的調用

樣品數據庫篩選模型數據庫生物活性數據庫七、虛擬篩選（Virtualscreening，insilico篩選）insilico-invitro-invivo模式，通過數據庫搜尋和計算化學實現的。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，“濃縮”出能夠滿足預定標準的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動力學性質，毒性，知識產權問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等。類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標準，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經被動擴散機理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^強，否則會存在許多種構象；化合物不得含有重金屬和反應活性基團。藥代動力學性質臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學不合理造成的；決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉運的性質是分子的化學結構，表現在分子量，離解常數，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數目等；藥物的代謝轉化主要在肝臟中發(fā)生。將細胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結構作為藥效團，可用于預測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結構與半衰期的相關性，可以來預測未知物的代謝模式毒性的預測基于已有化合物的毒性和結構特征，經線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預測未知物的毒性。基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經毒等。另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結果。知識產權的預測化合物具備自主的知識產權和專利保護的前景，是開發(fā)決策的重要指標，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y構的新穎性?；诮Y構的設計在受體結構信息已知的情況下，可根據結合部位的三維結構信息，用分子對接方法，對互補性好、評分高的化合物，可預計有較強的親和力。若不知受體的三維結構，可根據藥效團特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團無相似性的分子。八、應用結構概念，預測治療藥物的致癌性1、誘變性、致癌性與分子的結構有關誘變性致癌性分子結構理化性質2、計算機自動化結構評估系統(tǒng)在化學物質合成之前預測分子的誘變性和致癌性和其他毒性基于已有化合物的毒性和結構特征，經線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預測未知物的毒性。基于知識的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性和神經毒性等。通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程等，程序可給出結果。中科院有機所計算化學：有機化合物疏水常數預測系統(tǒng)(PredictionSystemofLogP)用于預測化合物疏水常數的軟件。對用戶提供的化合物進行疏水常數預測，在設計新醫(yī)藥、新農藥和新材料過程中，提供化合物疏水常數的信息。它是對LogP數據庫的一個有效補充。中科院有機所計算化學：化合物致突變毒性預測系統(tǒng)(PredictionSystemofMutagenicToxicity)用于預測化合物致突變毒性的軟件?；衔镏峦蛔兌拘灶A測系統(tǒng)可以對用戶提供的化合物進行致突變毒性預測，為您在設計新醫(yī)藥、新農藥和新材料過程中，提供化合物的致突變毒性的信息。化合物致癌毒性預測系統(tǒng)(PredictionSystemofCarcinogenicToxicity)用于預測化合物致癌毒性的軟件。化合物致癌毒性預測系統(tǒng)可以對用戶提供的化合物進行致癌毒性預測，為您在設計新醫(yī)藥、新農藥和新材料過程中，提供化合物的致癌毒性的信息。第二節(jié)化合物庫天然產物庫化合物組合庫基因重組庫化合物庫利用基因重組技術，合成結構復雜的天然化合物及利用微生物產生結構新型活性物質化合物和篩選模型數據的調用

樣品數據庫篩選模型數據庫生物活性數據庫主要來源于動植物、細菌發(fā)酵產物提取、分離、結構鑒定組合合成一、天然產物庫青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata抗瘧藥二、組合化學和化合物組合庫1、組合化學（Combinatorialchemistry）組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機器人結合為一體的技術。①根據組合原理在短時間內將不同構建模塊以共價鍵系統(tǒng)、反復地進行連接，從而產生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-Library)；②運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標性能的化合物結構。組合化學是在固相合成多肽基礎上發(fā)展起來的一項快速合成新技術。80年代中期：用九十六孔板在高分子筆上首次合成多肽成功，標志著組合合成的開始。組合化學局限于用固相方法合成多肽和多糖。到了90年代初：組合化學合成多肽衍生物，并逐漸應用到小分子合成上。以合成小分子為主的平行單分子合成有了很大的發(fā)展，并成為組合合成的主要技術。隨著分子生物學研究技術的突破——高通量篩選，新藥開發(fā)所需要的新分子實體的數目越來越多，科學家把注意力從尋找天然產物轉入合成大數目的化合物群———化學庫?；瘜W庫是由諸多具有不同屬性的有機化合物組成，組合化學就是一種合成化學庫的技術。組合化學的策略:化學組塊的組合，存在多種組合排列。組合合成（Combinatorialsynthesis）：用一個構建模塊的n個單元與另一個構建模塊的n個單元同時進行一步反應，得到n×n個化合物；若進行m步反應，則得到(n×n)m

個化合物。用20種天然氨基酸合成的五肽，組合起來有以下幾種：二聚體202=400三聚體203=8000四聚體204=160,000五聚體205=3200,000化學家不再去尋找把化合物A和B轉化為C的條件，而是發(fā)現一系列As和Bs轉化成大量Cs的最佳條件。同時制備含眾多分子的化合物庫，以代數級數增加組塊的數目，庫容量則以幾何級數增加。傳統(tǒng)合成方法：每次只合成一個化合物；組合化學的特點:大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，通過借助組合合成儀，可以連續(xù)、自動完成反應、分離、純化等過程，成為20世紀末化學研究的一個熱點。一個化學家用組合化學方法在2～6周的工作量，十個化學家用傳統(tǒng)合成方法要花費一年的時間。組合化學與高通量篩選技術結合，可極大地加快先導物發(fā)現和優(yōu)化的速度2、化合物組合庫巨大數量的不同結構的化合物的存?。ㄙA存和檢索），它源自巨大數量不同分子的“模塊”（buildingblock）以不同形式進行組合。分子信息數據分析方法針對已有分子數據庫中大量分子信息進行提取、整理和統(tǒng)計分析,來獲得兩個方面的信息：①從已知分子中得到分子的各種物理化學參數，進行數據統(tǒng)計分析,預測藥物所應具有的理化指標；譬如：對化合物ADME/T性質(吸收、分布、代謝、排泄和毒性)的預測；②利用各種結構描述符或拓撲結構信息來尋找藥物的共同結構特征,并依據這些結構特征對已有化合物進行活性預測、結構改造以及全新設計.如:化合物“drug-like”特征識別方法的研究、藥物的相似性分析、生物電子等排體的研究、子結構拆分和分析、針對不同生物活性的虛擬組合庫設計以及基于結構的全新藥物分子設計。目前,這些分析方法的分子數據主要來源于：MDL藥物數據報道數據庫(MDLDrugDataReport,MDDR；綜合藥物化學數據庫(ComprehensiveMedicinalChemistry,CMC)；現有化學品目錄數據庫(AvailableChemicalDirectory,ACD）；其他商業(yè)或免費分子數據庫。這些分子信息數據庫中提供了研究所需要的分子結構、分子量以及其它理化數據。3、組合化學技術

化學合成、電腦設計、機器人篩選相結合，特點：高效、微量、高度自動化

組合化學合成包括化合物庫的制備、庫成分的檢測及目標化合物的篩選三個步驟?；衔飵斓闹苽浒ü滔嗪铣珊鸵合嗪铣蓛煞N技術固相技術液相技術優(yōu)點純化簡單，過濾即達純化目的，反應物可過量，反應完全；合成方法可實現多設計；操作過程易實現自動化反應條件成熟，不需調整；無多余步驟；適用范圍寬缺點發(fā)展不完善；反應中，連接和切鏈是多余步驟；載體與鏈接的范圍有限反應物不能過量；反應可能不完全；純化困難；不易實現自動化

固相合成:在芯片或合成珠等固相載體材料表面，通過連接功能基，進行原位合成、篩選。固相合成中較多使用的樹脂是小的球狀樹脂珠（80-200um）樹脂珠的種類：1、交聯聚苯乙烯2、聚酰胺樹脂3、多孔玻璃活化交聯聚苯乙烯酰胺平行合成法（平行單分子合成）：同時合成一系列的單個分子這種方法接近于經典有機合成，很容易為有機化學家接受，已經成為最常用的組合化學合成方法。藥物化學家已將此方法廣泛地用于合成小的某種特殊用途的化學庫，尤其是先導化合物的優(yōu)化過程。固相法平行法混合物法（1）多中心（multipin）合成法（多針同步合成）反應珠：聚乙烯小棒β連接功能基是固相合成的基本方法。將96只帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對應，然后在96個孔中分別加入不同的反應物及試劑，即可同步合成96個樣品。

改進后，在玻璃管的上端加一個硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管外有一個列管式夾層，可對反應物加熱或冷卻。（2）茶袋法（茶葉包法tea-bag）74mm網眼的聚乙烯網袋（15mm×20mm），里面裝滿樹脂珠，密封好。最初樹脂珠上都連有一個保護的氨基酸，然后它被浸在反應液中，把袋子集中進行脫保護、洗滌、中和及再偶聯等步驟，每個小袋一種肽。（3）混分法（混合均分法，Mix-Split）樹脂各部分又重新合并，混勻，再被分成幾部分，進一步反應混分法依賴于在樹脂珠上合成化合物載體被等分，各部分獨自與不同的起始單體原料反應一珠一物法(onebead,onecompound)Lam等以19種天然氨基酸為起始物，用該法合成五肽庫。①對抗β-內啡肽的單克隆抗體進行親和性研究，找到天然抗原位點肽的六個有效類似物；②結合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結合作用的肽段。混合裂分法的優(yōu)點：省時省力，可以在很短的時間里合成和篩選大量的化合物。除了反應的選擇和設計，混合裂分法的核心是反應產物的跟蹤解析?；旌狭逊址ǖ娜秉c：反應產物的產量難以準確地確定，篩選得到的數據可靠性差。因此，不能完全靠此方法進行最終的定論，要得到準確的數據，必須做重復合成和篩選實驗。芴甲氧羰基（4）非肽組合庫叔丁氧羰基7種氨基酸樹脂40個反應中心異氰酸酯知識產權的預測化合物具備自主的知識產權和專利保護的前景，是開發(fā)決策的重要指標，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y構的新穎性。組合化學的應用實例新藥物的合成與篩選

迄今為止，組合化學最多的應用是新藥物的設計、合成和篩選方面。組合化學方法創(chuàng)制的新藥將沖擊21世紀的藥物市場。美國及歐洲已涌現一批組合化學公司。杜邦制藥公司將組合化學（隨機設計，合理篩選）與合理藥物設計（合理設計，隨機篩選）方法聯用設計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉移和關節(jié)炎的膠原酶（Coll-agenases）,這些工作有利于獲得更加有效的抑制癌細胞轉移和治療關節(jié)炎的新藥。以組合化學法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到TentaGelS樹脂上，并與非手性烯酮和芳香醛或α，β-不飽和醛發(fā)生環(huán)加成反應合成了一些3-氨基-2-氮雜環(huán)丁酮--制備α-酰胺基-β-內酰胺，包括許多重要的抗生素的前體。發(fā)現該反應有很高的cis選擇性，二種非對映體cisβ-內酰胺比率為1:1到3:1。芴甲氧羰基應用多針同步合成系統(tǒng)二次共合成192種結構不同的1，4-苯并二氮雜卓衍生物，并測定這些化合物對縮膽囊肽（CCK）A受體的結合作用。

1999年報道：組合化學法固態(tài)合成951個化合物，用顯色生物試驗在10μM測試對MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，2對鼠的MC1R分型EC50為42.5μM，為進一步研究非肽雜環(huán)興奮劑提供新的方向。芴甲氧羰基新農藥的合成和篩選

1962年，美國女作家蕾切爾·卡遜撰寫《寂靜的春天》一書，提出農藥殺害野生動物、危害兒童健康、污染表土的問題，引起各國的關注。隨后，一批高毒、高殘留農藥被禁用，并促使農藥的研究和生產向提高原藥固有的活性及其使用效率和效果，降低農藥用量，提高農藥對人、畜和作物的安全性，改善與環(huán)境的相容性，減少對非靶標生物和生態(tài)環(huán)境的負面影響的方向發(fā)展。

近十年來，組合化學法結合高通量篩選，大大加快農藥研究開發(fā)的速度。艾格福公司每年可合成5萬個新化合物；諾華公司目前的篩選能力是每年10萬個新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的篩選能力從每年1萬個提高到10萬個，1998年為12萬個，2000年為20萬個。利用分子反應活性的互補性/分子識別技術（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環(huán)酰胺化合物（3有除草活性）。對A部分的雜環(huán)改造：改變環(huán)上的原子和取代基，得到56個化合物，但活性不如3大；對B部分進行改造：以不同的取代基取代苯環(huán)的不同部位，得到68個化合物，4的生物活性是3的4倍。34組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質聚酮合酶催化合成紅霉素組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉化多種人工的天然化合物巖白菜內酯的生物催化組合庫組合化學進展與發(fā)展方向①載體材料和連接功能基的開發(fā)：纖維素（載體，降費用）；目前的功能基：氯甲基苯等，酰胺鍵、酯鍵、醚鍵。②液相合成：實質：藥物化學家?guī)资陙硌赜玫慕浀溆袡C合成；液相合成的關鍵是反應產物的分離提純：液相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應，副產物多，分離復雜，很難用于混合物的合成。③組合庫的結構類型和擴容④多元分析⑤計算機輔助設計及虛擬庫合成第三節(jié)生命科學基礎基于結構的藥物設計：根據小分子、大分子的結構基于機理的藥物設計（mechanism-baseddrugdesign，MBDD）：根據疾病機理（發(fā)病原因、信號傳導途徑）、體內的轉運、代謝等設計藥物。作用靶點藥物設計信號傳導途徑機體作用過程細胞質膜有著許多重要的生物學功能，這些功能大多數是由膜蛋白來執(zhí)行膜蛋白的某些功能轉運特殊的分子和離子進出細胞催化與酶相關的代謝反應起連接作用起信號接收和轉導作用乙酰膽堿（ACh）細胞間信號傳導神經內分泌神經遞質激素膜受體胞漿受體特定組織細胞核內，激活DNA誘導產生蛋白酶發(fā)揮作用傳遞和放大信號等皮質激素、性激素等血液循環(huán)內源性活性物質細胞間信號傳導的第一信使生物活性多肽、內源性調節(jié)因子、神經遞質、…乙酰膽堿（ACh）細胞間信號傳導神經內分泌神經遞質激素膜受體胞漿受體特定組織細胞核內，激活DNA誘導產生蛋白酶發(fā)揮作用傳遞和放大信號等皮質激素、性激素等血液循環(huán)內源性活性物質細胞間信號傳導的第一信使生物活性多肽、內源性調節(jié)因子、神經遞質、…第二信使信號調空機制M受體第二信使信號調空機制M受體乙酰膽堿（ACh）M膽堿能受體M1受體激動劑治療老年癡呆水平降低認知功能障礙膽堿酯酶抑制劑N膽堿受體激動劑、腺苷受體拮抗劑、…ACh水平上升第二信使信號調空機制藥物作用靶點膽堿酯酶膽堿酯酶抑制劑M受體核酸、離子通道信號傳導：外部信號傳到內部，引起細胞內一系列反應的過程。作用靶點藥物設計信號傳導途徑針對胞內第二信使的藥物調控磷酸二酯酶抑制劑等cGMP磷酸二酯酶催化分解cAMPM受體激動劑、拮抗劑鈣通道拮抗劑藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）Commonbuilding-blocksofnucleicacids胸腺嘧啶鳥嘌呤胞嘧啶A腺嘌呤尿嘧啶GCTU能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結合，分別阻斷核酸的轉錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關的核酸或蛋白質的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。mRNA反義核酸抑制mRNA剪接藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）堿基配對是反義核酸作用的基礎基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。影響核酸代謝——抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）mRNA反義核酸抑制mRNA剪接藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）堿基配對是反義核酸作用的基礎反義寡核苷酸的分子大小是設計的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳，超過25難以通過細胞膜藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）mRNA反義核酸抑制mRNA剪接堿基配對是反義核酸作用的基礎mRNA反義核酸抑制mRNA剪接堿基配對是反義核酸作用的基礎藥物作用的靶點-核酸反義藥物的間接作用方式反義核苷酸（Antisenseoligonucleotides）反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便、經濟具有一定的穩(wěn)定性具有較強的細胞通透性能在靶細胞內保持一定的濃度能與靶細胞內特定位點作用不與其他生物大分子反應反義核苷酸的類似物：局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）福米韋生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage反義核苷酸的類似物：局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）PeptideNucleicAcids(PNA)反義核苷酸的類似物：骨架類似物（肽核酸等）肽核酸

第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）天然生物活性物質的特點新穎的結構類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數結構復雜，作用強度不同結構簡化青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復發(fā)率高第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹Camptothecaacuminata拓撲替康Topotecan水溶性較差，毒性大第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaine第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物第四節(jié)先導物的優(yōu)化一、天然生物活性物質作為先導物來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）二、不同生物性質的分離H1和H2拮抗作用的分離化合物R1R2R3XPA2（H1）PA2（H2）1HBrHS7.06.92HBrHCH28.76.53CH3OCH3HCH27.87.54CH3CH3HCH28.77.05CH3CH3BrCH29.55.9三、變副作用為治療藥物基于臨床副作用觀察產生的先導物作用與作用的分離作用于β2受體，使冠狀動脈、骨骼肌及肝臟的小動脈舒張作用于α受體使皮膚、粘膜及腎臟等小動脈收縮腎上腺素，強心劑作用于心臟β1受體，使心縮力加強、心率加快、心輸出量增加Promethazine異丙嗪（抗過敏，如哮喘、蕁麻疹等）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴張）異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用抑制碳酸酐酶，增加排泄磺胺，抗菌藥氯噻嗪，強利尿藥乙酰唑胺碳酸酐酶抑制劑四、老藥新用對原有藥物追加