藥物不良反應(yīng)概論內(nèi)容§1定義、分類和發(fā)生機制§2藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理§3藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測藥物是人類與疾病作斗爭的武器之一。藥物作用的兩重性治療作用—防病治??；不良反應(yīng)—有害的反應(yīng)，藥源性疾病.◆藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）

WHO的定義（1972）藥物在正常用法和用量時由藥物引起的有害的和不期望發(fā)生的反應(yīng)

《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》（1999）“主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)?！卑l(fā)達(dá)國家ADR發(fā)生情況住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，致死的不良反應(yīng)占0.32％（JAMA，1998;279:1200）專業(yè)兒科醫(yī)院中，17%發(fā)生ADR（AmJEpid，1979;110:196）美國藥物相關(guān)發(fā)病和死亡造成的費用于2000年超過1770億美元，而住院占總費用的70%左右（《美國藥劑師協(xié)會雜志》，2001年）歐洲，15％的患者因藥物相關(guān)的不良事件入院（WHO，2002）與藥物不良反應(yīng)有關(guān)的住院發(fā)生率為6.5%，對國家衛(wèi)生服務(wù)的預(yù)計年度費用為4.66億英鎊（《英國醫(yī)學(xué)雜志》，2004）WHO對藥品不良反應(yīng)危害性的估計（根據(jù)發(fā)展中國家的調(diào)查資料）住院患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率10%~20%；ADR為入院病因的住院患者占5%；全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身而系不合理用藥

27我國ADR發(fā)生情況的估計●1996年住院患者人數(shù)5023萬，因ADR住院人數(shù)250萬，住院病人中發(fā)生ADR者，500萬。（根據(jù)WHO對發(fā)展中國家ADR發(fā)生率的估算）●根據(jù)145份ADR病例報告，ADR平均延長住院6.6天，按每日住院醫(yī)藥費45.3元，500萬病人因

ADR和DID，所耗醫(yī)藥費>15億元?！衤犃埣舱?670萬，其中60%-80%系氨基苷類抗生素中毒所致。導(dǎo)致住院的ADR>60%是可預(yù)防的7藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率

國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率>10%：十分常見(verycommon)≧1%,<10%：常見(common,frequent)≧0.1%,<1%：偶見(uncommon,infrequent)

≧0.01%,<0.1%：罕見(rare)<0.01%：十分罕見(veryrare)2023/2/181．引起死亡2．致癌、致畸、致出生缺陷3．對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘4．對器官功能產(chǎn)生永久損傷5．導(dǎo)致住院或住院時間延長2023/2/19藥品不良反應(yīng)可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)SeriousADR

藥物引起的不良反應(yīng)持續(xù)時間較長，或程度較重，造成某種疾病狀態(tài)，或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征還包括藥物的用量和用法錯誤所造成的損害2023/2/110藥源性疾病DrugInducedDiseases藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病的關(guān)系特性ADRDID反應(yīng)程度可輕可重均較重持續(xù)時間可長可短均較長發(fā)生條件正常劑量/用法正常/超量/誤服/錯服反應(yīng)關(guān)系是DID的起因是ADR的結(jié)果藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系不良事件在時間上與藥物有關(guān)聯(lián)，尚未確定因果關(guān)系，為降低用藥風(fēng)險，可疑即報，以便檢測2023/2/112藥物不良事件Adversedrugevent,ADE藥物引起的不良反應(yīng)在性質(zhì)和嚴(yán)重程度上與說明書或上市批文不一致；或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料類似不良反應(yīng)這種不良反應(yīng)在臨床試驗中未被認(rèn)識，在上市以后造成損害2023/2/113非預(yù)期不良反應(yīng)UnanticipatedAdverseReaction不良反應(yīng)的分類發(fā)生時間（Onset）程度(Severity)類型(Type)藥理學(xué)，發(fā)生機制根據(jù)ADR與劑量有無關(guān)系分類根據(jù)ADR的性質(zhì)分類2023/2/114一、ADR發(fā)生時間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間急性：0~60分鐘；占4.3%亞急性：1~24小時；占86.5%潛伏性:大于2天；占3.5%2023/2/115二、根據(jù)ADR程度分類輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?，需要減量/撤藥或做特殊處理重度(Severe)：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理2023/2/116三、根據(jù)ADR的藥理學(xué)分型

2023/2/117與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng)、量變型異常)反應(yīng)的出現(xiàn)與否或嚴(yán)重程度與藥物劑量成正比，是藥物藥理作用的延伸，具有可預(yù)見性可根據(jù)患者主要臟器的機能狀態(tài)調(diào)整藥物劑量與藥物劑量無關(guān)(B型反應(yīng)、質(zhì)變型異常)反應(yīng)的出現(xiàn)與否或嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān)，是個體對藥物敏感性增高所致，表現(xiàn)與正常藥物作用無關(guān)，較難預(yù)測患者可能具有遺傳藥理學(xué)變異或為藥物引起的變態(tài)反應(yīng)藥物的過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌、致畸、致突反應(yīng)均屬B型反應(yīng)2023/2/118A、B型不良反應(yīng)的特點類型A型B型符號含義augmentedbizarre劑量相關(guān)性dose-relatednondose-related可預(yù)見性有無發(fā)生頻率高低死亡率低高肝腎功能障礙毒性增加無影響預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥2023/2/119與A型不良反應(yīng)有關(guān)的因素藥物動力學(xué)因素藥效學(xué)因素患者的個體差異藥物因素2023/2/120與A型不良反應(yīng)有關(guān)的因素吸收非脂溶性藥物口服后吸收不完全，個體差異大胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應(yīng)2023/2/121藥物動力學(xué)因素分布器官血流量—心衰時利多卡因的消除速率下降血漿蛋白結(jié)合率—低蛋白血癥時苯妥英鈉的游離濃度增加與組織的特殊親和力—四環(huán)素與鈣新生骨的螯合、氯喹與黑色素的結(jié)合2023/2/122代謝藥物的代謝速率主要取決與遺傳，具較大個體差異如苯妥英鈉和異煙肼的代謝肝臟功能的影響停用肝藥酶誘導(dǎo)劑或加用抑制劑導(dǎo)致不良反應(yīng)排泄心腎功能下降，導(dǎo)致藥物t1/2延長，血藥濃度增高2023/2/123藥物作用靶器官的敏感性增高(低鉀與強心苷)老年人組織器官功能減退(腎功能下降）個體間受體的敏感性受到疾病狀態(tài)和聯(lián)合用藥的影響支氣管哮喘患者的氣道高反應(yīng)性使普萘洛爾引起嚴(yán)重的哮喘發(fā)作重癥肌無力患者使用鏈霉素或卡那霉素后可出現(xiàn)呼吸抑制諾乙雄龍增強華法令對受體的親和力，使其抗凝作用增強2023/2/124藥效學(xué)因素種族差異性別因素年齡因素妊娠狀態(tài)肝臟疾患腎臟疾患2023/2/125患者的個體差異立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異L-維拉帕米是產(chǎn)生負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用的主要對映體，首過消除明顯；在靜脈給藥時作用增強藥物相互作用競爭結(jié)合血漿蛋白、藥物對S-華法令代謝和作用的影響2023/2/126藥物因素與B型不良反應(yīng)有關(guān)的因素藥物有效成分的分解藥物化學(xué)合成中出生的雜質(zhì)藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦型劑2023/2/127藥物異常性先天性異常阿托品引起的眼內(nèi)壓增高多種藥物對G-6-PD缺乏者引起溶血變態(tài)反應(yīng)與各種類型的變態(tài)反應(yīng)機制有關(guān)特異質(zhì)反應(yīng)口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸2023/2/128患者異常性2023/2/129根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用 sideeffect毒性作用 toxiceffect后遺效應(yīng) residualeffect依賴性 dependence特異質(zhì)反應(yīng) idiosyncraticreaction變態(tài)反應(yīng) allergicreaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis分類根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類

（1）副作用(sideeffect)藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。如阿托品

（2）毒性作用（toxiceffect）由于個體差異，病理狀態(tài)或并用藥品可以導(dǎo)致病人對藥品的敏感性增加，而在治療量時引起毒性反應(yīng)。分類（3）后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。如長效的鎮(zhèn)靜催眠藥。（4）依賴性（dependence）反復(fù)使用某種具精神活性的藥物后，藥物與機體相互作用形成一種特殊的精神狀態(tài)或身體狀態(tài)，迫使病人強烈要求繼續(xù)用藥。如阿片類藥物嗎啡。分類（5）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)是有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個體，用藥后發(fā)生的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)。如G6PD缺損者服用伯氨喹后出現(xiàn)溶血反應(yīng)。（6）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）也稱過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）是機體因事先致敏而對某藥物或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。如青霉素。分類（7）致癌作用（carcinogenesis）藥物引起的癌癥或誘發(fā)的癌癥稱藥物的致癌作用。（8）致畸作用（teratogenesis）藥物引起胎兒畸形為致畸作用。（9）致突變作用（mutagenesis）藥物可能引起細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（DNA、染色體）異常，從而引起遺傳結(jié)構(gòu)永久性改變藥物致癌作用原理具有致癌作用的藥物抗腫瘤藥物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、美法侖、絲裂霉素、丙卡巴肼、鏈佐星、尿嘧啶氮芥其它類藥物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉

測試致癌作用的實驗方法長期體內(nèi)試驗臨床觀察藥物流行病學(xué)研究短期體外試驗受試藥物代謝產(chǎn)物和DNA共價結(jié)合能力受試藥物對染色體損傷能力突變試驗哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)觀察腫瘤生成Thalidomide（反應(yīng)停）“反應(yīng)?！笔录寄?957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應(yīng)停”風(fēng)靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請；負(fù)責(zé)審批該項申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔?，但動物催眠效果不明顯；凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應(yīng)停”在世界各國陸續(xù)被強制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡颈黄鹊归]；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。弗蘭西斯·凱爾西證實對人類胚胎有致畸作用或其他不良影響的藥物

藥物致畸作用氨蝶呤，甲氨蝶呤中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肢體畸形卡馬西平（抗癲癇藥）神經(jīng)管缺陷環(huán)磷酰胺ＣＮＳ發(fā)育不良，繼發(fā)性腫瘤達(dá)那唑和其他雄激素藥女性胎兒男性化已烯雌酚陰道腫瘤（女嬰）和其他生殖泌尿系統(tǒng)畸形苯妥英生長遲緩，ＣＮＳ缺陷維甲酸類全身用藥（異維A酸和阿維A酯）、維生素A過量ＣＮＳ、顱面、心血管和其他缺陷四環(huán)素牙齒和骨異常沙利度胺短肢畸形、內(nèi)臟畸形丙戊酸神經(jīng)管缺陷華法林骨骼和ＣＮＳ缺陷，后顱凹腦積水綜合征世界衛(wèi)生組織關(guān)于不良反應(yīng)的分類1991年9月(1)副反應(yīng)(sideeffect)藥物常用劑量引起的與藥理學(xué)特性有關(guān)的但非用藥目的的作用(2)不良事件(adverseevent／adverseexperience)在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關(guān)系(3)不良反應(yīng)(adversereaction)發(fā)生在作為預(yù)防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應(yīng)2023/2/141(4)意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)為藥物的一種不良反應(yīng)(adversereaction)，其性質(zhì)和嚴(yán)重程度與標(biāo)記的或批準(zhǔn)上市的藥物的不良反應(yīng)不符，或者是未能預(yù)料的不良反應(yīng)(5)信號(signal)被報告一種不良事件(adverseevent)與藥物可能有因果關(guān)系的信息，這種關(guān)系在以前是未知的，或者是在文獻(xiàn)中未能完全證實的2023/2/142藥物方面的原因1）藥理作用：長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，同時出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥2）藥物的雜質(zhì)：藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青霉素過敏反應(yīng)是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)引起的2023/2/143藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因3）藥物的污染：4）藥物的劑量：5）劑型的影響：不同劑型的同一藥物，由于制造工藝和用藥方法的不同，生物利用度有所不同6）藥物的質(zhì)量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)則是發(fā)生藥疹的原因等2023/2/144機體方面的原因1）種族和民族：日本人、愛斯基摩人中慢乙?；吆苌?；歐美白種人，慢乙?；?gt;50%，我國人群中慢乙?；哒?6.5%

吡嗪酰胺引起肝臟損害的發(fā)生率在非洲黑人中約為3.6%，在香港人群中達(dá)27.3%2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育；保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，女性比男性高3倍2023/2/1453）年齡：老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率一般較高；成年人青霉素的半衰期為0.55小時，老年人為1小時嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，對藥物作用的敏感性高，藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物容易通過血腦屏障，所以不良反應(yīng)的發(fā)生率較高2023/2/1464）個體差異：約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g水楊酸鈉治療時發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量僅為3.25g時，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng)；個別病人在總量達(dá)30.0g時才出現(xiàn)反應(yīng)巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數(shù)人可產(chǎn)生催眠作用，但對個別人引起焦躁不安、不能入睡嗎啡對個別人不表現(xiàn)抑制作用，而是興奮作用2023/2/1475）病理狀態(tài)：腹瀉時，口服藥的吸收差，作用??；肝腎功能減退時，顯著延長或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒患便秘者，口服藥物在消化道內(nèi)停留的時間長，吸收量多，容易引起不良反應(yīng)2023/2/148

肝臟疾病對藥物不良反應(yīng)的影響

藥物代謝合成減少，可使藥物的清除速率降低，使藥物的血漿半衰期延長蛋白合成作用減弱，血中血漿蛋白含量減少，與藥物的結(jié)合力降低，游離藥物濃度升高肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小時延長至105.6小時；哌替啶由3.8小時延長至7小時肝病患者地高辛7天內(nèi)經(jīng)膽汁排泄由30%降至8%2023/2/149

腎臟疾病對藥物不良反應(yīng)的影響

水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5－羥色胺、苯乙胺、胰島素等在腎小管內(nèi)進行代謝

蛋白質(zhì)可因蛋白尿而丟失，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合減少在腎臟疾病時，伴有機體脂肪丟失，使藥物在脂肪庫中的貯存減少2023/2/150血中酸性代謝產(chǎn)物增加，使酸性藥物(巴比妥類、磺胺類、苯妥英、保泰松、水楊酸、呋塞米、華法林及氨芐西林等)與血漿蛋白的結(jié)合率降低肌注卡那霉素7mg/kg時，半衰期約為1.5小時，腎功能衰竭者可達(dá)25小時以原形經(jīng)腎排泄的藥物排出速度下降，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積2023/2/1515）病理狀態(tài)：患腦膜炎或腦血管疾病時，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖苷類抗生素即可引起的聽神經(jīng)損害患慢性氣喘病的患者中，對阿司匹林的過敏反應(yīng)發(fā)生率達(dá)28%2023/2/1526)血型：女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多見7）營養(yǎng)狀態(tài)：維生素B6缺乏狀態(tài)時，異煙肼引起的神經(jīng)損傷較正常情況更嚴(yán)重7）其它： 給藥途徑 用藥持續(xù)時間 藥物相互作用 減藥或停藥2023/2/153藥物相互作用

合用藥物數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率<5種4.2％6～10種7.4％11～15種24.2％16～20種40.0％>20種45.0％乙醇是許多藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑少量的飲酒可以使消化道血管擴張長期飲酒可引起肝功能損害雷尼替丁減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害甲硝唑抑制乙醛脫氫酶的作用，加重乙醇的中毒反應(yīng)

2023/2/155飲酒和食物對藥物不良反應(yīng)的影響富含脂肪的食物能增加機體對脂溶性藥物的吸收，在較短時間里達(dá)到較高的血濃度長時間的低蛋白飲食或營養(yǎng)不良，可使肝細(xì)胞微粒體酶活性下降維生素B6缺乏時，可加重異煙肼引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌魚、雞肝等能促進去甲腎上腺素的釋放，引起血壓升高2023/2/156§2藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病

的診斷和處理

藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷診斷主要依據(jù)不良反應(yīng)的可能度藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則

不良反應(yīng)的識別藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上有合理的先后關(guān)系(潛伏期)符合藥物的藥理學(xué)特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性原有的基礎(chǔ)疾病、其他療法、藥物－藥物或藥物－食物的相互作用2023/2/158與藥物因素相關(guān)性較強的疾病疾病總年度事件（/105）藥物相關(guān)因素（%）中毒性表皮壞死0.04~0.01280再障0.220粒細(xì)胞缺乏癥0.3570多形性紅斑0.12~0.650過敏反應(yīng)145尿毒癥（慢性）1010胃腸道出血50303.有該藥物相關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道去激發(fā)試驗(Dechallenge)觀察停藥后藥物不良事件是否消失。當(dāng)撤藥后，藥物不良事件的嚴(yán)重程度有明顯減輕，即為去激發(fā)陽性再暴露(再激發(fā)，Rechallenge)當(dāng)有可能進行且為倫理道德所接受時，應(yīng)盡可能進行激發(fā)試驗，尤其在認(rèn)為藥物為病人所必需時如可能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，就不能進行該項試驗2023/2/160不良反應(yīng)的可能度（degreeofprobability）

肯定很可能可能 條件 可疑 合理的時間順序

Y Y Y Y Y 藥物已知反應(yīng)特點Y Y Y N N 去除原因可改善

Y Y Y或N Y或N Y或N 再次給藥重復(fù)出現(xiàn)

Y ？ ？ ？ ？ 反應(yīng)可有其它解釋

N N Y N Y ？表示醫(yī)德限制，不許重復(fù)給藥；藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則出現(xiàn)可疑病癥停用可疑藥物或全部藥物停用非必需的藥物考慮藥物減少到合適的劑量考慮藥物間的相互作用2.對可疑病癥減少藥物吸收加速藥物排泄使用解救藥物搶救過敏反應(yīng)2023/2/162常見不良反應(yīng)及其治療不良反應(yīng)治療可能存在問題過敏反應(yīng)腎上腺素β受體阻斷劑可降低其療效；心律失常華法令引起的出血魚精蛋白高凝血癥；華法令治療無效驚厥苯妥英肝藥酶誘導(dǎo)作用藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的預(yù)防原則患者知情和依從性了解病史、用藥史和過敏史嚴(yán)格掌握藥物的用法、用量、適應(yīng)癥和禁忌癥聯(lián)合用藥的合理性用藥過程的觀察與監(jiān)護2023/2/164第3節(jié)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的必要性藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法列隊研究病例對照研究自愿呈報系統(tǒng)動物與人對藥物反應(yīng)的差異,是藥理學(xué)

評價中不容忽視的重要事實。

藥效學(xué)差異；藥代動力學(xué)差異；實驗?zāi)Ｐ团c人體自然疾病的差異；實驗動物難以監(jiān)測主覺反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)。

藥效學(xué)的種屬差異實驗動物獲有效作用，而對人類疾病無治療效應(yīng)：——氨基兒茶素衍生物DimeplasinDimeplasin經(jīng)雞瘧模型證實具高效抗瘧作用，而對人類瘧疾無效?！杼m治療棉鼠絲蟲感染，可有效殺滅成蟲而對人體,絲蟲感染無任何治療價值。實驗動物中無治療效應(yīng)，而人體治療可獲良好效果；——鹽酸氯胍、奎寧在雞瘧模型中對病原體作用甚弱，而在人體有高效抗瘧作用?！﹩岱仍趧游镌囼炛袩o鎮(zhèn)痛作用，而對人體有一定鎮(zhèn)痛作用

藥代動力學(xué)的種屬差異藥物的代謝速率：一般小動物對藥物代謝速率＞人體。環(huán)磷酰胺酶水解速率：小鼠＞大鼠＞犬＞猴＞人環(huán)己巴比妥酶水解活性：小鼠＞兔＞大鼠＞犬＞人環(huán)己巴比妥生物半衰期（min））小鼠19，兔，60，大鼠，140，犬，260，人，360藥物代謝酶體系：犬無乙?；?；豬無葡萄糖醛酸結(jié)合酶；貓無硫酸鹽結(jié)合酶。

實驗?zāi)Ｐ团c人體自然疾病的差異人工誘發(fā)的動物病理模型與人類疾病存在差異：發(fā)病機制和轉(zhuǎn)歸過程不同有些人類疾病目前尚無法制備相應(yīng)病理模型

主覺反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)主覺反應(yīng)：藥物所致頭暈、頭痛、乏力、耳鳴、瘙癢等一般不良反應(yīng)，無法從動物實驗中觀察到。特異質(zhì)反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)、血液系統(tǒng)惡病質(zhì)（再生障礙性貧血）溶血性貧血等藥物不良反應(yīng)難以從動物實驗中發(fā)現(xiàn)。藥品臨床前毒理學(xué)研究的局限性實驗動物缺乏人所具有的對藥物毒性作用的主覺反應(yīng)毒理試驗動物數(shù)量有限所用動物均系實驗室培養(yǎng)品系，且多為健康動物，對藥物的反應(yīng)性多較單一人體的疾病因素，可能影響人體對藥物的反應(yīng)性人與實驗動物在藥代動力學(xué)方面存在差異臨床用藥的不良反應(yīng)和藥品動物毒性研究的相關(guān)率不及25%。

60年代以來，不少藥品臨床應(yīng)用過程中的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)無法經(jīng)臨床前毒理研究發(fā)現(xiàn)：普萘洛爾引起的眼粘模皮膚綜合征；口服避孕藥引起的血栓性栓塞癥；擬交感藥噴霧劑引起的哮喘病人的猝死；已烯雌酚引起的子代少女陰道癌；氯霉素和保泰松引起再生障礙性貧血；氟烷引起黃疸；麥角酰胺引發(fā)腹膜后纖維變性等。

近期從美國市場上撤出的處方藥

藥名類別上市年代撤出時間芬氟拉明（fenfluramine）減肥藥19731997.6.17右芬氟拉明（dexfenfluramine）減肥藥96.4.291997.9.15特非那定（terfenadine）抗組胺藥19851998.2.27米貝拉地爾（mibefradil）鈣拮抗藥97.6.201998.6.8阿司咪唑（astemizole）抗組胺藥88.12.191999.6.18

近期從美國市場上撤出的處方藥藥名類別上市年代撤出時間曲格列酮（troglitazone）胰島素增敏藥1997.1.292000.3.2西沙必利（cisapride）胃動力藥19932000.7.4阿洛司瓊（alosetron）5-HT拮抗藥2000.2.92000.11.28格帕沙星（grepafloxcin）抗菌藥1997.11.61999.11.1溴芬酸鈉（bromfenacsodium）鎮(zhèn)痛藥1997.7.151998.6.22西立伐他?。╟erivastatin）降脂藥1999.12.122001.8.8藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的學(xué)術(shù)意義

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測（adversedrugreactionmonitoring，ADRM）

藥物流行病學(xué)的研究方法之一；是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法

ADRM：早期獲取有關(guān)藥物安全問題信號的唯一途徑。

ADRM信息的科學(xué)分析結(jié)論是國家科學(xué)實施藥品監(jiān)督管理，實行藥物再評價，推動臨床合理用藥工作的依據(jù)。自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)

不良反應(yīng)

藥物 發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊研究歷史上最早(第一個)進行系統(tǒng)評價的藥物1955年美國醫(yī)學(xué)會(AMA)血液惡液質(zhì)病分會采取定量流行病學(xué)方法,對氯霉素與再生障礙性貧血的相關(guān)性進行了系統(tǒng)研究,于1960發(fā)表研究結(jié)果,證實發(fā)病率為1/24,000~1/4,1000; 這一做法開創(chuàng)了由專業(yè)學(xué)會組織進行藥物不良反應(yīng)系統(tǒng)評價的先例,以后又有沙利度胺,氟烷、萬絡(luò)、非典型抗精神病藥、EPO以及氯吡格雷等系統(tǒng)評價發(fā)表;采取流行病學(xué)定群方法評價藥物不良反應(yīng)一直沿用至今,為實施藥物警戒奠定了基礎(chǔ)。

ClinPharmacolTher2006;80:1~6

78藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的方法列隊研究病例對照研究自愿呈報系統(tǒng)處方事件監(jiān)測系統(tǒng)（PEM）案例1：比較離子型與非離子型造影劑應(yīng)用于放射診斷時發(fā)生不良反應(yīng)情況步驟：該研究從58所醫(yī)院及148所附屬醫(yī)院中選擇352187個病例（除去其中不合要求的15170例），并按年齡、劑量及反應(yīng)程度分層結(jié)果：離子型造影劑的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.66%，而非離子型造影劑不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%，比值比為0.22，可信限0.22-0.23，P<0.01，結(jié)論：非離子型造影劑價格雖高，因不良反應(yīng)小，還是使用這類造影劑較好。

列隊研究的優(yōu)缺點優(yōu)點明確暴露與疾病的先后關(guān)系，可計算暴露與某危險因素的發(fā)病率能對某一暴露因素進行全面系統(tǒng)的分析可研究同一暴露因素引起的幾種疾病的結(jié)局前瞻性研究，觀察對象暴露資料的收集在結(jié)局發(fā)生前，可正確制定測量暴露的方法和標(biāo)準(zhǔn)，因此偏倚較少，結(jié)果較正確缺點對少見病的研究，需要大樣本量的人群，增加工作難度隨訪時間長，失訪率高影響資料的正確性僅按暴露與非暴露分組，較難控制其他特征在兩組間的可比性，影響結(jié)果的正確程度只能研究一個危險因素案例2：母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)性

步驟：1966-1967年間美國的VincentMemorialHospital7例少女陰道