第三節(jié)制藥用水制備

2023/2/1

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容第一節(jié)概述第二節(jié)純化水的制備第三節(jié)注射用水的制備一、制藥用水的分類飲用水純化水注射用水滅菌注射用水制

藥

用

水

的

種

類飲用水電滲析離子交換反滲透蒸餾法純化水蒸餾注射用水滅菌滅菌注射用水制

藥

用

水

的

制

備

工

藝

流

程(一)飲用水的用途：1、制備純化水的水源；2、中藥材、中藥飲片的清洗3、口服、外用的普通制劑所用藥材的潤(rùn)濕、提取4、制藥用具的粗洗。二、制藥用水的用途(二)純化水的用途：1、制備注射用水的水源；2、非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌；3、注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗。(三)注射用水的用途：1、無(wú)菌產(chǎn)品、原料藥直接直接藥品的材料最后一次洗滌。2、注射劑、無(wú)菌沖洗劑的配料。3、無(wú)菌原料的精制。(四)無(wú)菌注射用水的用途：注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)。(一)飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：三、制藥用水的質(zhì)量要求純化水為無(wú)色的澄清液體、無(wú)臭、無(wú)味應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2005年版標(biāo)準(zhǔn)。(二)純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)色澄清、無(wú)臭、無(wú)味pH:5-7氨：含量應(yīng)低于0.00002％細(xì)菌內(nèi)毒素:含量不得超過(guò)0.25EU/ml微生物限度：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不得過(guò)10個(gè)/100ml應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2005年版標(biāo)準(zhǔn)(三)注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2005年版標(biāo)準(zhǔn)(四)無(wú)菌注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：二、熱原熱原(Pyrogen)：是由微生物代謝產(chǎn)生的微量即能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，霉菌、酵母菌、真菌，甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。在產(chǎn)生熱原的微生物中，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌的產(chǎn)物，其次是革蘭氏陽(yáng)性桿菌類，革蘭陽(yáng)性球菌則較弱。（一）熱原的概念和組成熱原反應(yīng)：含有熱原的注射劑注入人體可引起發(fā)熱反應(yīng)，使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者甚至昏迷、虛脫，如不及時(shí)搶救，可危及生命。熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素（內(nèi)毒素：革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的組成成分，細(xì)菌在生活時(shí)不能釋放出來(lái)，當(dāng)細(xì)胞死亡而溶解或用人工方法破壞菌體時(shí)才釋放出來(lái)）。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而可以近似的認(rèn)為：熱原=內(nèi)毒素=脂多糖1.水溶性由于磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，所以熱原能溶于水，在水或水溶液中呈分子狀態(tài)。2.不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但必須注意在蒸餾時(shí)，防止隨水蒸氣霧滴帶入注射用水中，因此在蒸餾水室的蒸發(fā)器上部設(shè)隔沫裝置，以分離蒸汽和霧滴。（二）熱原的性質(zhì)一般在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃會(huì)有少量不耐熱的熱原被破壞，只有在180℃、2小時(shí)，250℃、30分鐘或650℃、1分鐘可使熱原徹底破壞。必須引起注意：在通常注射劑的滅菌條件下，往往不足以使熱原破壞。3.耐熱性熱原能被活性炭吸附，也能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑破壞，超聲波亦能破壞熱原。5.其他性質(zhì)4.可濾過(guò)性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器、微孔濾膜均不能截留，一些超濾設(shè)備可以濾除部分熱原。（三）、污染熱原的途徑是熱原污染的主要途徑，主要指配制注射液用的注射用水，盡管水本身并非使微生物良好的培養(yǎng)基，但易被空氣或含塵空氣中的微生物污染。雖經(jīng)蒸餾可將熱原除去，但若操作不當(dāng)或蒸餾設(shè)備結(jié)構(gòu)不合理，水蒸氣中帶有細(xì)小的水滴則可將熱原帶入。另外，注射用水儲(chǔ)存不當(dāng)或儲(chǔ)存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)被微生物污染也可產(chǎn)生熱原。故注射用水應(yīng)新鮮使用，蒸餾器質(zhì)量要好，環(huán)境應(yīng)潔凈。1.從溶劑中帶入一些原輔料因包裝損壞、受潮而污染微生物可產(chǎn)生熱原。另外，用生物方法制備的藥品如水解蛋白及中藥提取物易帶入致熱物質(zhì)。2.從原輔料中帶入3.從容器、用具、管道和裝置中帶入如未按GMP要求認(rèn)真清洗處理，常易導(dǎo)致熱原污染。如室內(nèi)空氣、環(huán)境、人員衛(wèi)生條件達(dá)不到要求，操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、產(chǎn)品滅菌不及時(shí)或滅菌不合格等均會(huì)增加微生物的污染而產(chǎn)生熱原。4.制備過(guò)程中的污染臨床使用的器具如輸液器、注射針筒針頭、配藥器具等的污染會(huì)帶入熱原，中心配藥室或臨床科室配藥過(guò)程，由于環(huán)境、操作、用品、混入的其他藥品等因素的污染也可能帶入熱原。5.使用過(guò)程中的污染（四）除去熱原的方法耐高溫的注射器、針頭或器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。1.高溫法2.酸堿法玻璃、搪瓷等耐酸容器及用具，可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉液處理破壞熱原?；钚蕴繉?duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾、脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.05%~0.5%，但應(yīng)注意吸附可能造成主藥的損失。此外，還可用0.2%活性炭與0.2%硅藻土合用除去熱原。3.活性炭吸附法熱源分子上帶有負(fù)電荷，可以陰離子交換樹(shù)脂吸附。4.離子交換法5.凝膠過(guò)濾法當(dāng)藥物分子量明顯大于熱原分子量時(shí)，采用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)可去除部分熱原。一般用3.0~15nm孔徑的超濾膜除去部分熱原。7.超濾法通過(guò)三醋酸纖維素膜除去熱原。6.反滲透法（五）檢查熱原的方法中國(guó)藥典現(xiàn)行版本規(guī)定熱原檢查采用：（一）家兔法（二）鱟試驗(yàn)法（一）家兔法《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版規(guī)定熱原檢查法系將一定量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。家兔法作為熱原檢查法，仍是目前各國(guó)藥典法定的方法。因家兔對(duì)熱原的反應(yīng)與人基本相似，試驗(yàn)成本相對(duì)比較低。對(duì)供試家兔的要求、試驗(yàn)前的準(zhǔn)備、檢查法、結(jié)果判斷藥典均有具體規(guī)定。檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性取決于試驗(yàn)動(dòng)物的狀況、實(shí)驗(yàn)室條件和操作的規(guī)范性。供試驗(yàn)用家兔應(yīng)按藥典要求進(jìn)行選擇，以免影響結(jié)果。家兔法監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素的靈敏度約為0.001mg/mL，試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況。但該法操作繁瑣費(fèi)時(shí)，不能用于注射劑生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制，且不適用于放射性藥物、腫瘤抑制劑等細(xì)胞毒性藥物制劑。（二）鱟試驗(yàn)法鱟是一種海生動(dòng)物，又稱鱟珠。鱟的血細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間產(chǎn)生凝聚反應(yīng)。鱟試劑即鱟的血細(xì)胞溶解物。系利用鱟試劑來(lái)檢測(cè)或量化革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。細(xì)菌內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。

鱟試驗(yàn)法原理：鱟細(xì)胞中含有凝固酶原和凝固蛋白原。

內(nèi)毒素凝固酶原凝固酶

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凝固蛋白原凝固蛋白