注射劑與滴眼劑山東萬(wàn)杰醫(yī)學(xué)院藥學(xué)教研室教學(xué)目的與要求掌握注射劑及輸液的概念及類(lèi)別熟悉注射劑、輸液劑的制備工藝及質(zhì)量檢查掌握除去熱原的方法及檢查熱原的方法1234了解滴眼劑的質(zhì)量要求、附加劑及制備

5掌握注射劑的溶劑與附加劑I第一節(jié)概述一、注射劑的概念、分類(lèi)和特點(diǎn)（一）注射劑的概念與分類(lèi)

1、概念：將藥物制成供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。2、分類(lèi)

按分散系統(tǒng)分：溶液型：水針、油性注射劑混懸型：只供肌注，不得iv、it乳劑型：靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑固體粉末型又稱(chēng)粉針劑優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：適用于不宜口服的病人產(chǎn)生局部定位作用缺點(diǎn)：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高II3、特點(diǎn)IIIII質(zhì)量要求無(wú)菌無(wú)熱原澄明度pH值滲透壓安全性穩(wěn)定性：降壓物質(zhì)第二節(jié)熱原熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，系能引起恒溫動(dòng)物和人體溫異常升高的致熱性物質(zhì)。

大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原，真菌和病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原的組成和性質(zhì)（一）組成是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的致熱活性。故而，可認(rèn)為熱原=內(nèi)毒素=脂多糖1234

性質(zhì)5耐熱性100度也不會(huì)發(fā)生熱解

濾過(guò)性體積小水溶性熱原能溶于水

不揮發(fā)性本身不揮發(fā)熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑破壞熱原的污染途徑從溶劑中帶入從原料中帶入從容器、用具、管道和裝置等帶入操作過(guò)程中污染從輸液器帶入除去熱原的方法高溫法250度加熱30min以上，可破壞熱原酸堿法玻璃容器、用具可用重鉻酸鉀硫酸清潔或稀氫氧化鈉處理，可除取熱原吸附法常用的吸附劑為活性炭。此外還可將活性炭與白陶土合用，除去熱原離子交換法樹(shù)脂有較大的表面積和表面電荷，具吸附和交換作用。凝膠濾過(guò)法熱原是大分子化合物，可用分子篩過(guò)濾。其他方法用反滲透法通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原。此外，超濾法也能除去熱原。檢查熱原的方法

IIIIII檢查熱原的方法12細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法家兔法鱟試劑法第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑注射劑的溶劑注射用水注射用油其他溶劑注射用水《中國(guó)藥典》規(guī)定：無(wú)色的澄明液體，無(wú)臭無(wú)味；PH值為5.0-7.0；氨、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬等均符合規(guī)定。純化水注射用水蒸餾質(zhì)量制備收集與貯存新鮮注射用水，貯存時(shí)間12h注射用油指標(biāo)酸值碘值皂化值質(zhì)量要求注射用油麻油其他注射用溶劑乙醇：能與水、甘油、揮發(fā)油等混溶，作注射溶劑濃度可達(dá)50％，但10％時(shí)可能會(huì)有溶血作用或疼痛感。丙二醇：能與水、乙醇、甘油混溶，能溶解多種揮發(fā)油。常用量10％-60％，皮下或肌注時(shí)有局部刺激性，可供靜注或肌注。聚乙二醇：能與水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶劑。甘油(glycerin)：能與水、乙醇混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性較大，不能單獨(dú)做注射溶劑用。滲透壓調(diào)節(jié)劑注射劑附加劑PH值調(diào)節(jié)劑增溶劑助溶劑抗氧劑及金屬螯合劑抑菌劑滲透壓調(diào)節(jié)劑1.等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。2.等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。椎管腔注射液必須為等張溶液。常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖等。等張溶液在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。調(diào)節(jié)等滲

滲透壓摩爾濃度法冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當(dāng)量等張濃度的測(cè)定冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52℃，即與血漿等滲。

W=(0.52-a)/b例配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=0.12×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48g思考：硫酸鋅滴眼劑中含硫酸鋅0.2%；硼酸1%；若配制500ml，試計(jì)算需補(bǔ)加氯化鈉多少克方可調(diào)成等滲溶液？1.氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量。一般用E表示。2.公式X=0.009V-EW3.舉例：配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉的量？氯化鈉等滲當(dāng)量思考：下列處方調(diào)成等滲需加NaCl多少克？

硝酸毛果蕓香堿1.0g

無(wú)水磷酸二氫鈉0.47g

無(wú)水磷酸氫二鈉0.40g

NaCl

適量

注射用水100ml（注：硝酸毛果蕓香堿的NaCl等滲當(dāng)量0.23，無(wú)水磷酸二氫鈉的NaCl等滲當(dāng)量為0.43，無(wú)水磷酸氫二鈉的NaCl等滲當(dāng)量為0.51）。1.目的：藥物穩(wěn)定和保證用藥安全2.藥物發(fā)生化學(xué)變化，多與溶液的PH值有關(guān)，調(diào)整最穩(wěn)定PH值是保持注射劑穩(wěn)定性的首選措施。3.正常人體血液的pH值在7.4左右。大劑量的靜脈注射液和椎管腔注射液應(yīng)接近7.4。4.常用的PH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、緩沖液、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉等。如：Vc注射液PH值調(diào)節(jié)劑1.目的：增加藥物的溶解度，提高澄明度。2.增溶劑：吐溫80、磷脂、PluronicF-68與聚氧乙烯蓖麻油等

助溶劑：安鈉咖、利尿素增溶劑與助溶劑苯甲酸鈉水楊酸鈉抗氧劑、金屬螯合劑與惰性氣體金屬螯合劑抗氧劑惰性氣體依地酸鈣鈉依地酸二納N2、CO2亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉焦亞硫酸鈉硫代硫酸鈉焦性沒(méi)食子酸酯常用抑菌劑：苯甲醇、羥苯酯類(lèi)、苯酚、三氯叔丁醇等注：靜脈注射或椎管腔注射的注射劑，均不得添加抑菌劑.抑菌劑1.局部止痛劑2.助懸劑3.乳化劑4.延效劑其他附加劑注射劑一般生產(chǎn)過(guò)程包括：原輔料和容器的前處理、稱(chēng)量、配制、過(guò)濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。第四節(jié)注射劑的制備注射劑的容器——安瓿及處理1、要求：相當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度，能耐受熱壓滅菌；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐酸堿，本身為中性，不改變藥液的PH；膨脹系數(shù)小，受熱不炸裂；較低的熔點(diǎn)；無(wú)色透明，不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。2、種類(lèi)：中性硬質(zhì)玻璃、含鋇玻璃、含鋯玻璃。

III洗滌干燥滅菌

割圓安瓿的處理配液原料藥必須用注射用規(guī)格，輔料應(yīng)符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)中改換原輔料的生產(chǎn)廠(chǎng)家時(shí)，同一廠(chǎng)的不同批號(hào)的產(chǎn)品，在生產(chǎn)前應(yīng)作小樣試制。生產(chǎn)時(shí)多數(shù)采用稀配法。產(chǎn)生澄明度問(wèn)題的原料應(yīng)用濃配法。注射用油應(yīng)用前經(jīng)150-160℃1-2小時(shí)滅菌后冷卻待用濾過(guò)

普通漏斗(玻璃和布氏)垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒)砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒)板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)微孔濾膜過(guò)濾器其他，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過(guò)濾器等。

II板框式壓濾機(jī)預(yù)濾微孔濾膜精濾砂濾棒初濾藥物過(guò)濾過(guò)程濾過(guò)裝置采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法。如：砂濾棒、垂熔玻璃器、微孔濾膜。有高位靜壓、減壓濾過(guò)、加壓濾過(guò)。減壓裝置若有停頓易影響澄明度，加壓裝置整個(gè)系統(tǒng)為正壓，外界空氣不易進(jìn)入造成污染III灌封包括灌液、封口，是注射劑生產(chǎn)中最關(guān)鍵的操作。灌封室為潔凈區(qū)，要求為100級(jí)。要求：（1）劑量準(zhǔn)確。灌裝的藥液應(yīng)比標(biāo)示量稍多；（2）藥液不沾瓶，以免產(chǎn)生焦頭；（3）通惰性氣體。問(wèn)題：劑量不準(zhǔn)、焦頭、鼓泡、封口不嚴(yán)。（充CO2時(shí)易產(chǎn)生癟頭、爆頭）。封口方法：頂封、拉封。滅菌和檢漏應(yīng)在灌封后12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行滅菌。滅菌要求：既保證殺滅微生物，又保證藥物穩(wěn)定。滅菌條件：流通蒸汽滅菌法。1~5ml采用100℃/30min，10~20ml采用100℃/45min，對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可采用100℃/15min。以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌法。質(zhì)量檢查注射劑的舉例鹽酸普魯卡因注射液：處方：鹽酸普魯卡因0.5g

氯化鈉8.0g

鹽酸適量注射用水1000ml注意問(wèn)題：本類(lèi)物質(zhì)容易發(fā)生水解反應(yīng)，制備過(guò)程中調(diào)節(jié)PH值是關(guān)鍵步驟。

維生素C注射液：處方：維生素C104g

碳酸氫鈉49g

依地酸二鈉0.05g

焦亞硫酸鈉3g注射用水1000ml注意問(wèn)題：本類(lèi)物質(zhì)容易發(fā)生氧化反應(yīng)，制備過(guò)程中避免與空氣接觸，控制滅菌溫度、時(shí)間及PH值要在最穩(wěn)定狀態(tài)。第四節(jié)

輸液一、概述輸液是指靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。（一）種類(lèi)電解質(zhì)類(lèi)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。營(yíng)養(yǎng)輸液：例如葡萄糖膠體輸液：例如淀粉2.0（二）質(zhì)量要求生產(chǎn)工藝流程：輸液的配制與過(guò)濾配制：濃配法，常加入0.01～0.5％針用活性炭過(guò)濾：加壓三級(jí)過(guò)濾法（砂棒→G3濾球→微孔濾膜）輸液的灌封與滅菌灌封：聯(lián)動(dòng)化機(jī)械化生產(chǎn)（藥液灌注→加膜→塞橡膠塞→軋鋁蓋）滅菌：從配制到滅菌不超過(guò)4h為宜質(zhì)量檢查

1、澄明度與微粒檢查；

2、熱原與無(wú)菌檢查；

3、含量測(cè)定；

4、pH檢查；

5、滲透壓檢查。存在問(wèn)題

（一）澄明度問(wèn)題常出現(xiàn)的微粒有碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、細(xì)菌、真菌、芽胞和結(jié)晶等。（二）熱原反應(yīng)使用過(guò)程中的污染約占84%左右。（三）染菌原因：生產(chǎn)過(guò)程污染嚴(yán)重，滅菌不徹底，瓶塞松動(dòng)不嚴(yán)。措施：生產(chǎn)過(guò)程中防止污染，嚴(yán)格滅菌條件，嚴(yán)密包裝粉針一、概述粉針是指用無(wú)菌操作法將經(jīng)過(guò)無(wú)菌精制的藥物粉末，分（灌）裝于無(wú)菌容器中，臨有前再用無(wú)菌注射用水溶解或混懸后使用的制劑。凡遇水或遇熱不穩(wěn)定的藥物，如青霉素鈉、頭孢菌素類(lèi)、苯妥英鈉、硫賁妥鈉及酶制劑等。III粉針劑分類(lèi)注射用凍干制品注射用無(wú)菌粉末滴眼劑一、概述滴眼劑是指直接用于眼部的無(wú)菌外用液體制劑。以水溶液為主，也有少量水性混懸液或油溶液。滴眼劑的質(zhì)量要求與注射類(lèi)似，對(duì)PH值、滲透壓、無(wú)菌、澄明度等都有相應(yīng)的要求。

滴眼劑的質(zhì)量要求

1、無(wú)菌無(wú)菌是眼的正常生理要求，正常人的淚液含有溶菌酶，有殺菌作用。一般滴眼劑（用于無(wú)眼外傷）要求無(wú)致病菌即可，常為多劑量包裝，必須加入抑菌劑；但用于眼外傷或眼部手術(shù)用的滴眼劑要絕對(duì)無(wú)菌，不得加抑菌劑，為單劑量包裝。2、PH值要求為55.0-9.0。3、滲透壓要求與淚液等滲。4、澄明度二、滴眼劑的附加劑

1、PH值調(diào)節(jié)劑通常選用緩沖液，常用有磷酸鹽緩沖液：PH值在6－8之間，適用于抗生素、阿托品、麻黃堿、毛果蕓香堿、后馬托品等。硼酸鹽緩沖液：PH值在6.77-9.11之間，適用于磺胺類(lèi)藥物的鈉鹽。硼酸緩沖液：PH值為52、滲透壓調(diào)節(jié)劑常用氯化鈉、硼酸、硼砂。3、抑菌劑

注射劑是最常用劑型之一，其中很多內(nèi)容都需要掌握，如注射劑概念、種類(lèi)、質(zhì)量要求，制備工藝，熱原的組成，除去熱原的方法及熱原的性質(zhì)等等。熟悉輸液劑的種類(lèi)、制備工藝及質(zhì)量檢查方法，了解滴眼劑的概念及制備方法。總結(jié)選擇題：1、熱原的主要成分是A.蛋白質(zhì)B.膽固醇C.脂多糖D.磷脂

2、對(duì)熱原性質(zhì)的敘述正確的是A．溶于水，不耐熱B．溶于水，有揮發(fā)性C．耐熱、不揮發(fā)D．不溶于水，但可揮發(fā)3、不屬于注射劑附加劑的是A．增溶劑B．乳化劑C．助懸劑D